亚太血液学会

血液病患者真菌感染：预防和治疗新进展

Vincent CC ChengMBBS (HK), MD (HK), PDipID (HK), MCRP (UK), FRCPath (UK),

FHKCPath, FHKAM (Path)玛丽皇后医院微生物科

急性白血病和 HSCT 患者侵袭性真菌感然的死亡率：

(40-50%) (>70%)

侵袭性肺曲霉病

长期粒缺到

粒细胞恢复

晕轮征：结节病变周围有磨玻璃影

新月征：内部有坏死空洞的结节

异基因造血干细胞的机会感染阶段

Biol Blood Marrow Transplant. 2009 Oct;15(10):1143-238.

13 例肿瘤患者组织中两性霉素 B 脱氧胆磷酸的浓度

标准剂量 1 mg / kg / day (BW 50 kg)50 mg per day

肝

脾

肾

肺

Antimicrob Agents Chemother. 1989 Mar;33(3):362-8.

→

MIC 水平 10 天 20 天

抗真菌产品的发展史

氟康唑氟康唑

伊曲康唑特比奈芬

伏立康唑

泊沙康唑

卡泊酚净

米卡酚净

阿尼酚净

血液恶性肿瘤和血液细胞移植患者的侵袭性真菌感染危险因素分层

高危长期粒缺 (<0.1x109/L 3 周 和 / 或 <0.5x109/L 5 周 )

异基因或不相合 BMT

GVHD

高浓度树胶醛糖 -C

糖皮质激素 > 1/mg/kg 同时粒缺 <0.1x109/L 超过 1 周糖皮质激素 > 2/mg/kg 或 2 周

中危（高度中危）一处真菌定植，同时粒缺 0.1-0.5x109/L 3-5 周真菌定植大于一处AML全身放疗家族异基因供者 BMT

中危（低度中危）粒缺 0.1-0.5x109/L <3 周抗生素 + 淋巴细胞减少 <0.5x109/L老年中央静脉插管

低危自体移植淋巴瘤儿童白血病

Transpl Infect Dis. 2009 Dec;11(6):480-90; Br J Haematol. 2000 Aug;110(2):273-84.

粒缺程度，诊断，移植类型，皮质激素用量，

化疗类型和之前的真菌定植是分层的主要标准。

基于抗真菌方法的危险因素危险分层 预防治疗 早期？治疗 经验性治疗 靶向治疗

高危 是 是 是

中危 ( 高） 是 是 是

中危 ( 低） 是 ？ 是

低危 是 ？ 是

粒缺程度，诊断，移植类型，皮质激素用量，化疗类型和之前的真菌定植是分层的主要标准。

Br J Haematol. 2000 Aug;110(2):273-84.

研究 患者 设计 方案 结果氟康唑

Goodman etal (1992)

356 个（异基因或自体骨髓移植）

随机对照双盲

氟康唑： 400mg/天，口服；VS ：安慰剂

IFI ：氟康唑组↓死亡率：氟康唑组↓

Winston et al(1993)

257 个急性白血病化疗患者

随机对照双盲

氟康唑： 400mg/天，口服，或200mg ，一天 2 次，静脉；VS ：安慰剂

IFI ：没有显著差异（每组都有 3 例曲霉菌感染）死亡率：没有显著差异

Slavin et al(1995)

300 例异基因或自体骨髓移植

随机对照双盲

氟康唑： 400mg/天，口服；VS ：安慰剂

IFI ：氟康唑组↓死亡率：氟康唑组↓

Rotstein et al(1999)

304 （ 44% 自体移植）

随机对照双盲

氟康唑： 400mg/天，口服；VS ：安慰剂

IFI ：氟康唑组↓死亡率：氟康唑组↓

挑选出大于 100 个血液恶性肿瘤和造血干细胞移植的患者参与的进行预防性抗真菌治疗的临床研究：

研究 患者 设计 方案 结果伊曲康唑

Morgensternet al (1999)

445 例（包括自体骨髓移植和 HM 患者）

开放 伊曲康唑 2.5mg/kg 环糊精口服液， 2 次 / 天；Vs ：氟康唑混悬液， 100mg ， 1 次 / 天。

IFI ：无显著差异死亡率：伊曲康唑组↓

Huijgen et al(1999)

213 例（ 57% 自体移植， 31%HM on chemo ）

随机对照双盲

伊曲康唑 100mg 口服，2 次 / 天；Vs ：氟康唑 50mg 口服，2 次 / 天。

IFI ：无显著差别死亡率：无显著差别

Harousseau etal (2000)

557 HM 患者（ 5% 骨髓移植）

随机对照双盲

伊曲康唑 2.5mg/kg 口服液， 2 次 / 天；Vs ：两性霉素 B 500mg胶囊口服， 4 次 / 天。

IFI ：无显著差别死亡率：无显著差别

Marr et al(2004)

304 例（异基因骨髓移植）

开放 伊曲康唑 2.5mg/kg 口服液， 3 次 / 天；或伊曲康唑静脉 200mg ， 1 次 /天；Vs ：氟康唑 400mg ，口服或静脉， 1 次 / 天。

IFI ：伊曲康唑组↓死亡率：无显著差别

挑选出大于 100 个血液恶性肿瘤和造血干细胞移植的患者参与的进行预防性抗真菌治疗的临床研究：

HM patient 没查到是什么意思。

研究 患者 设计 方案 结果泊沙康唑Ullmann et al(2007)

600 例（异基因骨髓移植）

随机对照双盲

泊沙康唑 200mg 混悬液，3 次 / 天，口服；VS ：氟康唑 400mg ，1 次 / 天，口服。

IFI: 泊沙康唑组↓死亡率：泊沙康唑组↓

Cornely at al(2007)

602 例 AML 或 MDS化疗的患者

随机对照评估者盲

泊沙康唑 200mg 混悬液，3 次 / 天，口服；VS ：氟康唑 400mg 混悬液， 1 次 / 天，口服；或伊曲康唑 200mg 口服液， 2 次 / 天。

IFI: 泊沙康唑组↓死亡率：泊沙康唑组↓

米卡芬净

van Burik etal (2004)

889 例（ 46% 自体骨髓移植，54% 异基因骨髓移植）

随机对照双盲

米卡芬净 50mg 静脉，1 次 / 天；Vs ：氟康唑 400mg 静脉，1 次 / 天。

IFI: 米卡芬净组↓死亡率：无显著差别

挑选出大于 100 个血液恶性肿瘤和造血干细胞移植的患者参与的进行预防性抗真菌治疗的临床研究：

一项随机、双盲的临床研究，比较了伏立康唑（ 200mg ， 2 次 / 天） VS 氟康唑（ 400mg/ 天）在预防性抗真菌治疗方面的无菌存活率

大于 2岁的接受异基因移植的患者被认为均有 IFI 的危险因素

图中：实线表示：氟康唑（ n=295 ）虚线表示：伏立康唑（ n=305 ）

横坐标表示：移植后的月数纵坐标表示：存活率

预防治疗：

至少 100 天；如果接受了大于 1mg/kg 每天的泼尼松治疗和 / 或 CD4 细胞 <200µl ，延长至 180 天；G实验结果和进一步的临床依据；

无真菌感染生存率：

伏立康唑 78% （ 6 个月）氟康唑 75% （ 6 个月）伏立康唑 64% （ 12 个月）氟康唑 65% （ 12 个月）

作者： Wingard JR, et al. 发表在 2010 年血液学杂志； 116:5111-5118氟康唑和伏立康唑在异基因造血干细胞移植后预防性治疗侵袭性真菌感染的随机、双盲临床研究

一项前瞻性的、三期、随机、开放、多中心的临床研究入选标准：>12岁；异基因造血干细胞移植的：急性白血病、转移的 CML 、或者淋巴瘤治疗失败的图中：灰色块表示：伊曲康唑黑色块表示：伏立康唑

横坐标表示：天数（ 100 天和 180天）纵坐标表示：预防治疗成功率

预防治疗：至少 100 天抗真菌治疗；如果侵袭性真菌感染危险因素持续存在则坚持到 180 天；

主要终点：在第 180 天预防性抗真菌治疗成功；（定义：在第 180 天达到无真菌存活，并且无停药，在前 100 天内研究治疗>14 天）

作者 Marks DI, et al. 发表在 Br J Haematol 2011; 155: 318–327.伏立康唑和伊曲康唑在异基因造血干细胞移植后预防性治疗侵袭性真菌感染的比较

生存结果：在第 100 天， 180 天和 1 年（无显著性差异）

图：预防治疗成功（联合终点包括无真菌感染生存和足够的预防治疗，依据供者和受者的血缘关系调整），在 100 天，180 天，大型的、随机的比较伊曲康唑和伏立康唑在异基因造血干细胞移植患者中的预防治疗显示：伏立康唑在所有时间点都优于伊曲康唑。

血液患者真菌感染风险分层和预防治疗的诊治 指南 ECIL-3 （第三届欧洲白血病感染会议）

患者类型？

白血病患者诱导化疗

同种异基因造血干细胞移植最初的中性白细胞减少阶段

同种异基因造血干细胞移植 GVHD 阶段

治疗选择？

AI: 泊沙康唑BI:脂质体两性霉素 B+ 氟康唑CI ：静脉 / 口服 氟康唑； 口服伊曲康唑口服液； 静脉注射多烯类；没有足够数据： 静脉注射棘白菌素类

AI: 静脉 / 口服 氟康唑；AI(暂时）：口服伏立康唑；BI: 伊曲康唑（静脉然后口服液序贯）BII ：脂质体两性霉素 B+ 氟康唑CI ：静脉米卡芬净； 静脉注射多烯类；没有数据： 泊沙康唑

AI: 口服 泊沙康唑；AI(暂时）：口服伏立康唑；BI: 伊曲康唑（静脉然后口服液序贯）CI ：静脉 / 口服 氟康唑； 静脉注射多烯类；没有足够数据： 静脉注射棘白菌素类； 脂质体两性霉素 B+ 氟康唑

泊沙康唑和伊曲康唑应监测血药浓度，以保持有效的治疗浓度。

作者 Maertens J, et al. 发表在骨髓移植杂志 2011; 46: 709–718 .欧洲白血病和造血干细胞移植抗真菌治疗指南： 2009 年夏天更新： ECIL-3

经验性抗真菌治疗：发热介导的途径

经验性治疗：• 针对长期粒缺的血液病患者• 合理广谱抗生素治疗后 4-7 天仍持续或反复发热• 出现： 其他症状或体征 传统放射性检测或针对侵袭性真菌病的特异性检查结果（例如 CT检查

或真菌标记物检查）

• 基于临床试验或小样本研究和有争议的方法和设计的合理的证据

• 可能导致治疗过度、毒副反应和费用增加

Klastersky J. Antifungal therapy in patientswith fever and neutropenia—more rational and less empirical?N Engl J Med 2004; 351: 1445–7.

传统药物、脂质体两性霉素 B 、伏立康唑、卡泊酚净经验性抗真菌治疗的成功率

脂质体两性霉素 B VS 两性霉素 B脂质体两性霉素 B VS 伏立康唑卡泊酚净 VS 脂质体两性霉素 B

N Engl J Med. 2004 Sep 30;351(14):1445-7.

Walsh TJ, et al. Liposomal amphotericin B for empirical therapy in patients with persistent fever and neutropenia. N Engl J Med 1999;340:764-71.Walsh TJ, et al. Voriconazole compared with liposomal amphotericin B for empirical antifungal therapy in patients with neutropenia and persistent fever. N Engl JMed 2002; 346:225-34.Walsh TJ, et al. Caspofungin versus liposomal amphotericin B for empirical antifungal therapy in patients with persistent fever and neutropenia. N Engl J Med2004;351:1391-402.

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一月 二月 三月 四月

亚洲区欧洲区北美区1

ECIL ？长期或反复发热的粒缺患者经验性抗真菌感染的 3篇指南

Bone Marrow Transplant 2011; 46: 709–718

早期抗真菌治疗：诊断 介导的治疗

• 在真菌复制，侵袭和出现症状体征之间的时期是更早治疗时机的窗口

• 但是， 至今仍没有早期抗真菌治疗的统一定义

• 这种治疗不应只针对发热这一个指征，还应包括： （ i ） 真菌感染高危病人的明确界定 （ ii ）能够将侵袭性霉菌感染快速且更早诊断的 敏感检测方法和设备的使用

IFI非培养型的 实验室检测方法的优势与劣势检验方法 优势 劣势

半乳糖苷酶检测

非侵袭的血液测试 假阳性率高，敏感性从 100% 到33%

每两周的检测可以更早的发现侵袭性曲霉病

暴露在霉菌活性的抗真菌药品中，一定程度的降低了敏感性

临界值下降到 0.5 （从 1.5 ）使敏感性从 76% 提升至 97%

有些患者对 ß 半乳糖有过敏反应

1-3ß 葡聚糖抗原检测

非侵袭的血液测试 存在假阳性和假阴性

可检测曲霉菌、念珠菌和其他机会致病真菌

局部曲霉感染的病人敏感性降低

通常不能检测隐球菌和结核菌

PCR 检测 高特异性和敏感性 不可能对全部真菌进行检测

阴性结果可排除侵袭性曲霉病和经验性治疗所需的限制 缺乏标准方法

Eur J Haematol. 2011 Oct;87(4):289-301.

脂质体两性霉素 B

发热介导的途径：抗真菌治疗： 41/136 例

早期诊断 介导的途径：抗真菌治疗 <25%（但其中确诊的 10 例真菌感染没有出现发热或只是有类似发热的表现

没有病人接受霉菌的预防治疗（？提高了检测的敏感性，也早期诊断 介导的途径给与肯定）

Clin Infect Dis. 2005 Nov 1;41(9):1242-50.

293 恶性血液肿瘤患者（粒缺 >10 天）

17 患者发生侵袭性真菌感染4 （ 2.7% ）进入经验治疗组13 （ 9% ）进入抢先治疗组

P<0.02

总生存率：中性粒细胞恢复后 2 周

（ 95% vs 97% P=0.12 ）

粒缺 <15 天 没有显著性差异

延长的粒缺期：抢先治疗组真菌感染风险增加

Clin Infect Dis. 2009 Apr 15;48(8):1042-51.

霉菌感染的确诊治疗• 伏立康唑：

– 侵袭性霉菌感染的一线治疗：与两性霉素 B 的前瞻性随机对照试验，拟诊，临床诊断和 确诊患者

– 伏立康唑的潜在顾虑• 曾使用过 三唑类药物，管制类药物的联合使用（ 西罗莫司 ），严重药物相互作用的 风险，中到重度肝肾损伤。

Herbrecht R, et al. Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis. N Engl J Med 2002; 347: 408–15.

曲霉感染的治疗： IDSA guidelines

条件 一线方案 二线方案侵袭性肺部曲霉感染

侵袭性窦道曲霉感染

气管支气管曲霉感染

慢性坏死性肺部曲霉感染（亚急性肺部曲霉感染）

中枢性曲霉感染

伏立康唑（ 6 mg/kg ，静脉，首日 2 次 / 天，之后 4mg/kg ，静脉， 2 次 / 天；口服 200mg bid ）

脂质体两性霉素 B (3–5mg/kg/天 静脉 )

二性霉素 B脂质体复合物(5mg/kg/ 天 静脉 )

卡泊芬静 (70 mg 第一天 静脉，之后 50 mg/ 天 静脉 )

米卡芬静 ( 静脉 100–150

mg/ 天 ; dose not stablished)

泊沙康唑 (起始 200 mg QID

, 病情稳定后 400 mg BID PO

)

伊曲康唑 （剂量视剂型而定）

可能配合外科桥接治疗。

Walsh TJ, Anaissie EJ, Denning DW et al. Treatment of aspergillosis: clinical practice guidelines of the Infectious DiseasesSociety of America. Clin Infect Dis 2008; 46: 327–60.

霉菌感染的确诊治疗• 棘白菌素类药物用于侵袭性曲霉感染的一 线治疗： 2 个小样本非对照二期临床研究

抗真菌联合治疗的选择复发患者的挽救治疗

（曲霉病）

疗效 毒性

临床试验 vs 体外试验

抗真菌联合治疗的选择真菌细胞壁：

棘白菌素类和尼可霉素类靶点

细胞膜磷脂双分子层，中间酶蛋白和麦角固醇：多烯类靶点

卡泊芬静米卡芬静阿尼芬静

两性霉素 B

氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑

Trends Microbiol 2003;11:272–279.

抗真菌联合治疗的选择

急性淋巴瘤患者的难治性肺曲霉病 卡泊酚净和脂质体两性霉素的联合治疗成功

卡泊酚净联合两性霉素 B 对血液恶性肿瘤患者侵袭性肺曲霉病的初始和挽救治疗的疗效和安全性研究

Cancer. 2003 Feb 15;97(4):1025-32.

Cancer. 2003 Jul 15;98(2):292-9.

抗真菌联合治疗的选择• 患者（造血干细胞移植或血液恶性肿瘤）• 肺曲霉病（确诊或 拟诊）• 两性霉素 B 治疗失败

挽救治疗的观察研究

伏立康唑 / 卡泊芬静

* historical control

P=0.048

Clin Infect Dis. 2004 Sep 15;39(6):797-802.

其他侵袭性霉菌感染的抗真菌治疗

• 镰孢霉和足放线病菌属– 伏立康唑和脂质体两性霉素 B+/- 坏死组织外科切除术– 泊沙康唑可以作为这些感染的挽救治疗选择

• 侵袭性毛霉菌感染– 脂质两性霉素 B作为一线治疗选择

Nucci M, Anaissie E. Fusarium infections in immunocompromised patients. Clin Microbiol Rev 2007; 20: 695–704.Troke P, et al. Treatment of scedosporiosis with voriconazole: clinical experience with 107 patients. AntimicrobAgents Chemother 2008; 52: 1743–50.Spellberg B, et al. Clinical practice: recent advances in the management of mucormycosis: from bench to bedside. Clin Infect Dis 2009; 48: 1743–51

别嘌呤醇的滚动制板？