房颤的抗凝：策略更新与问题

武汉大学人民医院心内科

杨 波

房颤的患病率5.5%5.4%

≥ 50 yrs, USA (CHS), single ECG

≥ 65 yrs, UK, single ECG

≥ 60 yrs, Netherlands, single ECG & medical record

≥ 50 yrs, UK, single ECG

≥ 55 yrs, Netherlands, single ECG

≥ 35 yrs, USA, medical record

≥ 50 yrs, UK, single ECG Review results

≥ 60 yrs, Australia, triennial survey

≥ 40 yrs, Japan, single ECG

≥ 60 yrs, Hong Kong, single ECG

≥ 35 yrs, main land, China, single ECG

≥ 35 yrs, Denmark, single ECG

25 - 64 yrs, west German, single ECG

≥ 15 yrs, India, single ECG0.1%

5.1%3.7%

3.0%2.8%

2.4%1.5%

1.3%1.3%

0.77%

0.60%

0.28%

8 百万 中国房颤患者2004 年 14 省市 29079 名 30-85 岁成年人流行病学调查

房颤的危害

1. 栓塞性事件

2. 心力衰竭

3. 心肌缺血

4. 心动过速性心肌病

房颤与脑卒中

0

10

20

30

50–59 60–69 70–79 80–89

AF 发生率 房颤患者脑卒中发生率

年龄 ( 岁 )

Framingham Framingham 研究研究

脑卒中后果N=1268

42.3%

49.6%

8.0%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

恢复 致残 致死

房颤显著增加脑卒中和病死率

非瓣膜性房颤血栓的危险因子

危险因子 RR既往有脑卒中或 TIA糖尿病高血压心力衰竭高龄（每 10 年）

2.51.71.61.41.4

脑卒中危险因素的变化房颤指南 2006 房颤指南 2010

主要危险因素 卒中， TIA ，体栓塞，二尖瓣狭窄，人工瓣膜

卒中， TIA ，体栓塞，年龄≥ 75岁，

临床相关的非主要危险因素

年龄≥ 75 岁，高血压，糖尿病，心衰或 LVEF≤35%

高血压，糖尿病，女性，年龄 65-74岁，心衰或 LVEF≤40% ，血管疾病

未确定或较弱的危险因素

女性，年龄 65-74岁，冠心病，甲状腺毒症

房颤危险分层法的变化

房颤抗凝治疗策略对比

积分 2006 年指南 2010 年指南 0分

1分

≥2分

Aspirin

Aspirin或Warfarin

Warfarin

Aspirin或不治疗

Warfarin(优先 )或 Aspirin

Warfarin或新型抗凝药物

2010 年 ESC 房颤指南——房颤的自然进程和管理

华法林与阿司匹林比较华法林与阿司匹林比较Relative risk reductionRelative risk reduction

(95% CI)(95% CI)

AFASAK I

AFASAK II

EAFT

PATAF

SPAF II

All trials (n=5)

AFASAK I

AFASAK II

EAFT

PATAF

SPAF II

All trials (n=5)

Warfarin Warfarin betterbetter

Warfarin Warfarin worseworse

100100 5050 00 -50-50 -100-100%%

非瓣膜病心房颤动预防卒中治疗研究

0

2

4

6

8

AFASAK

58%7– 81

SPAF

67%27– 85

BAATAF

86%51– 96

CAFA

42%- 68– 80

SPINAF

79%52– 90

TOTAL

68%50–79

Str

oke

Inci

denc

e (%

)

p < 0.03

p < 0.01

p < 0.02

p > 0.2

p < 0.002p < 0.001

Controls

Warfarin

华法林抗凝作用 ： Meta-analysis

确定合适的抗凝强度 ---INR 治疗范围

• 各临床试验中 INR 各不相同

AFASAK 2.8-4.2

SPAF 2.0-4.5

CAFA 2.0-3.0

BAATAF 1.5-2.7

SPINAF 1.4-2.8

• 日本 Yasaka 荟萃分析大多为 1.8-1.99

华法林的 INR 合适范围

• 合适范围： 1.6-2.6

• INR≤1.59 ，缺血事件明显增加

• INR≥2.60 ，严重出血事件明显增加

• 年龄≥ 75 岁，高血压，既往 TIA 和脑卒中史，糖尿病，充

血性心力衰竭和冠心病的房颤患者目前推荐 INR 为 2.0-3.0

ESC2010 指南• 明显扩大了房颤患者服用华法林指征• 阿司匹林地位明显削弱• 问题

– 45 岁女性孤立性房颤， CHA2DS2VSC 积分 1 ，推荐服用华法林，长期服用获益 / 风险比？

– CHA2DS2VSC 积分基于欧洲人资料，是否能应用于国人？

– 专家建议国人房颤卒中危险分层仍用 CHADS2

房颤患者出血风险评估表( HAS-BLED 评分法 )

临床特点 得分高血压肾功能或肝功能异常 (每项 1 分 )卒中出血不稳定的 INR值高龄 (如年龄> 65 岁 ) 吸毒或饮酒史 (每项 1分 )

11或 2

1111

1或 2

≥3 分：高危出血患者，个体化治疗

• 基于欧洲心脏调查房颤研究 3978 例患者资料• 积分≧ 3 ，一年内严重出血发生率 3.74%

积分 =5 ，出血率高达 12.5%• SPORTIF III 和 SPORTIF IV 共 7329 例房颤

HAS-BLED 评分≧ 3 较 HAS-BLED=0 者

出血风险比值比为 8.56 （ 3.86-18.98 ）

HAS-BLED 评分法

• HAS-BLED 评分：出血和血栓具有很多相同的危险因素如：高血压、老年、卒中等，抗凝治疗同时要平衡其出血风险，出血高危者服用抗凝药物需加强监测

• 我国缺乏相应评分体系， HAS-BLED 评分法有一定借鉴意义。 HAS-BLED 评分≧ 3出血风险增加，抗栓治疗同时应监测出血风险

HAS-BLED 评分法

老年房颤抗凝• 2010ESC ： INR 2.0-3.0 ，包括老年人，不建议 INR<2.0• 2006ACC/AHA/ESC ： ≧ 75 岁， INR1.6-2.5 （ IIb ， C)• 研究显示 INR 1.5-2.0 卒中风险增加 2 倍• BAFTA 华法林 INR2.0-3.0 与阿司匹林 75mg/d 老年房颤

卒中、出血或症状明显动脉栓塞风险降低 52%, 严重出血无显著差异

• 鉴于老年房颤患者华法林获益， ESC 不建议 INR 调整为 <2.0 ，亦不建议阿司匹林替代华法林

• 中国人卒中类型与欧美差别：出血性卒中比例较高

• 研究显示亚裔人群服用华法林颅内出血风险高于白种人

• 日本房颤指南： INR 2.0-3.0 （ I ， A ）但年龄≧ 70 ， INR1.6-2.6 (IIa ， C ）

• 国人老年（ ≧ 70 ）房颤患者 INR 1.6-2.5

老年房颤抗凝

抗血小板药物治疗• ESC2010: 拒服或有华法林禁忌且出血风险低者，

双联抗血小板治疗替代华法林（ IIa ， B)• ACCF2011: 不适合服用口服抗凝药（患者意愿或

医生认为患者无法长期安全服用），联合应用阿司匹林和氯吡格雷降低卒中等主要血管事件（ IIb,

B ）• 中国专家共识：不推荐双联抗血小板治疗替代华

法林，华法林禁忌者阿司匹林单药治疗

• ACTIVE-W ：降低卒中风险方面华法林优于双联抗血小板治疗（降低 40% ），出血事件无显著差异

• ACTIVE-A ：双联抗血小板治疗较阿司匹林降低卒中风险 28% ，但严重出血事件显著增加，静获益有限

• ACCF ：严重出血两组相似，但双联抗血小板治疗总的出血并发症高于华法林

抗血小板药物治疗

房颤患者 PCI术后抗栓治疗

• ESC2010 ： PCI术后房颤患者，短期内华法林、阿司匹林 75-100mg 、氯吡格雷 75mg 联合，此后华法林与氯吡格雷 75mg 或阿司匹林 75-100mg 联合应用不超过 1 年（需服抑酸药物），长期稳定者仅用华法林。三药联用时间：金属裸支架至少 1月，西罗莫司支架至少 3月，紫杉醇支架至少 6月。尽量避免应用 DES ，除非考虑到临床或血管病变原因（ IIa ， C)

• 双联抗血小板治疗有助于预防支架内晚期血栓形成• 房颤患者仅进行双联抗血小板治疗治疗增加死亡率

和主要血管事件• 三联抗栓治疗 30天，严重出血发生率为 2.6-4.6% ，

12个月增至 7.4-10.3%

• 短期内三联药物联合应用其安全性可接受• 专家共识建议三联抗栓期间增加 INR 监测频度，

且将 INR控制在 1.6-2.5

房颤患者 PCI术后抗栓治疗

• 复律治疗时的抗凝房颤转复的抗凝策略

无

达比加群• ACCF2011: 具卒中或系统性栓塞危险因素的房颤患者，

未植入人工心脏瓣膜或无影响血流动力学的瓣膜病，无严重肝肾功能不全，达比加群可替代华法林（ I ，B)

• ESC2010: 如果两种剂型获批上市，需考虑患者卒中和出血危险分层：患者出血危险低，达比加群 150mg每日两次；如果出血风险高，对于只有一项临床相关非主要卒中危险因素，达比加群 110mg每日两次

达比加群：抗凝治疗的新星

• 2010 年 10月 FDA批准 150mg每日两次上市， 110mg每日两次未获批

• 2010 年 ESC 推荐其为脑卒中高危患者（积分≥ 2 分 )的抗凝治疗

• 优点：起效快，作用强，低出血率，无需监测 INR

• 缺点：引起转氨酶升高，药效短

达比加群抗凝机制

RE-LY试验：达比加群与华法林（栓塞事件）

RE-LY试验：达比加群与华法林（出血性脑卒中）

达比加群• 每日两次给药，非出血不良反应较高， AC

CF提出服用华法林 INR控制良好者换用达比加群获益有限

• 至少有一项卒中危险因素的房颤患者拟用达比加群时，需考虑依从性、监测 INR可能性、患者意愿、花费等

• 不适合或不接受华法林治疗的房颤卒中高危患者的一项选择

新型抗凝药物 -利伐沙班

• ROCKET AF 试验

ROCKET AF 试验• 利伐沙班相比华法林，卒中和非 CNS 系统性栓塞相对风

险的发生率降低了 21%

• 两组在大出血事件方面的结果相似• 利伐沙班组患者临床医生关注的出血事件的发生率明显降

低，包括重要器官的出血和致死性出血。尤其是，利伐沙班组患者比华法林组患者颅内出血的发生率明显降低

• 利伐沙班对治疗患者具有很好的心血管效果，包括卒中、非 CNS 系统性栓塞、 MI 和血管性死亡在内的预设定次要终点的相对风险明显降低了 15%

• MI 、血管性死亡和全因性死亡的发生率利伐沙班明显低于华法林

2% 华法林

60% 无抗凝

阿司匹林阿司匹林 38%

中国心房颤动抗凝治疗现状

胡大一等。中华内科杂志， 2004；孙艺红等。中华内科杂志， 2004； 43 ： 258-260

9.64% 华法林

90.36%

非抗凝

人群流调 住院病人人群流调 住院病人

中国房颤抗凝治疗的问题中国房颤抗凝治疗的问题

• 房颤患者抗凝治疗率低，且抗凝者 1/4 不监测 IN

R

• 原因：

药物本身的局限性、监测 INR麻烦

医生、患者对药物出血副作用的担心

小结

• 房颤患者卒中的高发病率、高致残和致死率，需要给与适当的抗凝

• CHA2DS2VSC 积分和房颤患者出血风险评估表（ HAS-BLED

评分法）为具体患者卒中和出血危险分层提供评估参考依据

• 华法林仍然是房颤患者预防卒中的最重要药物，使用期间应做好 INR 的监测

• 新型抗凝药物值得期待，疗效、安全还需进一步评价

谢谢