観察研究の必須事項

2013年8月24日

自主企画シンポジウム

広島大学大学院総合科学研究科  竹林 由武

失敗しない研究計画入門:    　　観察研究、尺度研究、非薬物療法の介入研究の  　　研究報告の質向上のためのガイドラインの理解

1

観察研究の報告必須事項のチェックリスト

コホート研究 (cohort study) 症例対照研究 (case control study) 横断的研究 (cross sectional study)

アウトカム暴露

アウトカム暴露

調査(開始)時点

過去 将来

2

STROBE声明の構成 該当節 共通項目 デザイン  

特有項目

タイトルと抄録 1項目

序論  (I) 2項目

方法  (M) 8項目 1項目

結果  (R) 2項目 3項目

考察  (D) 4項目

その他 1項目

計 18項目 4項目

22項目

序論•方法部分を中心に紹介

本日の話題

3

研究計画段階での必須事項

I.      研究を実施する合理性を明確にする。

I.      対象，暴露，アウトカムを明確にした目的を設定。

M.  デザイン，セッティング，参加者，測定変数を

　　明確に定義する。

M.  バイアス•交絡要因を考慮した計画設計をする。

M.  根拠ある例数設計をする。

4

(3min)

(2min)

(10min)

(6min)

(6min)

研究計画段階での必須事項

I.      研究を実施する合理性を明確にする。

I.      対象，暴露，アウトカムを明確にした目的を設定。

M.  デザイン，セッティング，参加者，測定変数を

　　明確に定義する。

M.  バイアス•交絡要因を考慮した計画設計をする。

M.  根拠ある例数設計をする。

5

(3min)

(2min)

(10min)

(6min)

(6min)

研究を実施する合理性を明確にする

研究の科学的な背景と論拠を説明する。

✓ なぜこの研究を行ったのか？

✓ 研究がどういった段階にあるか？

✓ 何に焦点を置いているのか？

✓ 研究で示すことと既知の知見との差異は何か？

最新の関連する研究  システマティック•レビュー

既存の知見を概観した上で，本研究を実施する必要があるのか十分に検討しなければならない

を言及すべき

6

研究の科学的な背景と論拠を説明する。

事  例：  

7

社交不安障害に対する集団認知行動療法後の，患者のQOLの変化とその予測因子を前方視的に検討する。

研究の科学的な背景と論拠を説明する。

事  例：  

システマティックレビューについて言及

　社交不安障害の症状に対する効果量　　　　SSRI: Cohen’s d　1.3-1.9    (プラセボと比較)　　　CBT: Cohen’s d    0.8　　      (未治療待機群と比較)　

　　

ü 研究がどういった段階にあるか？  

関連する研究の知見について言及  (ＲＣＴ：ＱＯＬの改善)  

　　抗うつ薬の治療後にQOLが改善  (3件)

　  認知行動的介入後にQOLが改善  (5件)

8

������& #(���������'*��'! �'�%$'���)����&��#("�

研究の科学的な背景と論拠を説明する。

事  例：  

　CBTによるQOLの改善が治療後に持続するか未検討　　検討意義：  SADは慢性化するのが典型なので，

　　　　　　    長期的に効果が持続するかが臨床上重要　

　QOLの下位次元ごとへの影響が未検討　　検討意義：  QOLは，理論•統計データから多次元的

   　　　　　　  SADとQOLの関連は次元ごとに異なる。　　　　　　  　⇒各次元への影響を検討する意義がある。　

　QOLの予後の良さの予測因子が未検討　    検討意義：  予後向上のための臨床的示唆が得られる

ü 何に焦点を置いているのか？ ü 本研究と既存の研究の差異

9

������& #(���������'*��'! �'�%$'���)����&��#("�

研究計画段階での必須事項

I.      研究を実施する合理性を明確にする。

I.      対象，暴露，アウトカムを明確にした目的を設定。

M.  デザイン，セッティング，参加者，測定変数を

　　明確に定義する。

M.  バイアス•交絡要因を考慮した計画設計をする。

M.  根拠ある例数設計をする。

10

(3min)

(2min)

(10min)

(6min)

(6min)

目的は対象，暴露，アウトカムを明確に

事前の仮説を含む形で具体的に明記する

具体的  =  「扱う変数」，「変数間の関係性」が明確 ü  対象

ü   曝露  (独立変数)

ü   アウトカム  (従属変数)

ü   評価したパラメーター    (i.  e.,  相関係数，オッズ比，リスク比)

11

事前の仮説を含む形で研究の具体的な目的を明記する

目　的：  　 1)  集団認知行動療法後に、QOLのどの次元が　　  長期的フォローアップで変化するか検討する

　2)  社交不安症状の重症度の変化は      　  長期的フォロアップ期のQOLと関連するか検討する

　3)  どのようなベースライン要因が集団認知行動療法後の      　  長期的なQOLを予測するか検討する  

事例： ✓曝露　✓アウトカム  

12

������& #(���������'*��'! �'�%$'���)����&��#("�

事前の仮説を含む形で研究の具体的な目的を明記する

仮　説  (目的と対応)：  　集団認知行動療法後のQOLの長期的改善は，

　　1)  心理的領域・社会的領域双方で示される

　　2)  短期・長期的に社交不安症状の改善と関連する

　　3)  ベースラインにおける社交不安症状の重症度の低さ，　  　　非全般化型，良質な家族からのサポートと関連する

事例： ü 仮説を具体的に示す  

13

������& #(���������'*��'! �'�%$'���)����&��#("�

研究計画段階での必須事項

I.      研究を実施する合理性を明確にする。

I.      対象，暴露，アウトカムを明確にした目的を設定。

M.  デザイン，セッティング，参加者，測定変数を

　　明確に定義する。

M.  バイアス•交絡要因を考慮した計画設計をする。

M.  根拠ある例数設計をする。

14

(3min)

(2min)

(10min)

(6min)

(6min)

研究デザインを明確に

研究デザインの重要な要素を論文の早い段階で示す。

ü  コホート研究：　 集団の特徴，暴露状況

           追跡期間

ü  症例対照研究： 症例•対照群の特徴

ü  横断研究: 集団の特徴

 研究の実施時点

アウトカム暴露

アウトカム暴露

調査(開始)時点

過去 将来

15

研究デザインの重要な要素を論文の早い段階で示す。

事例：症例対照研究

 

大うつ病性障害と心拍変動性を検討

16

ü 症例•対照群の特徴

研究デザインの重要な要素を論文の早い段階で示す。

事例：  

17

研究デザイン：　        症例対照研究  

症例：      大うつ病性障害の診断基準のみを満たす成人

対照群：　１)  健常群：　　  症例と年齢・性別をマッチングした成人

             　　　　　　  　2)  MDD+GAD群：全般性不安障害とＭＤＤの診断有　　3)  MDD+PDorPTSD群：パニック障害orPTSDと                                                                              ＭＤＤの診断有    

セッティングを明確に

セッティング、実施場所、基準となる日付を明記する。  

ü  　募集を行った場所やソース

ü  　調査が行われた地方、街、病院、開業場所

ü  　基準となる日付に含む情報

ü       登録，暴露，追跡，データ収集の期間

18

　　2005年2月から2007年5月まで

   

　日本の名古屋市立大学病院，精神・認知・行動医学

　分野で実施される外来患者を対象とした集団認知行動

　療法プログラムに社交不安障害患者がリクルートされた。

ü  データの収集期間

セッティング、実施場所、基準となる日付を明記する。  

事例：  コホート研究

ü  調査が行われた地方、街、病院

19

　精神疾患の専門家からのリファーよるものが数名で，　

　その他は自ら外来を受診した。

ü  募集を行った場所やソース

ü 適格基準ü 対象者のソースと選定方法

ü 追跡方法  (コホート)ü ケースとコントロールの選択根拠  (症例対照研究)

ü マッチングの基準  (コホート•症例対照研究)

参加者を明確に

参加者の性質を詳細に説明する。標本

20

　広告や臨床家からの任意照会による一般コミュニティから募集。　　the Brain Resource International Databaseから参加者情報を取得。

     全対象者：　薬物依存，脳損傷，意識喪失，脳卒中，神経疾患，　その他の重篤な疾患  (心疾患や糖尿病)の既往歴がない　抗うつ薬治療経験がない　　　疾患群：M.I.N.Iを使用し，各群の診断基準を満たすもの　健常群：気分・不安障害の既往歴がないもの  　  

ü  適格基準

事例：症例対照研究  

ü  対象者のソース

参加者の性質を詳細に説明する。

21

　大うつ病と心拍変動の関係が先行研究で一貫しないのは，　以下の要因が統制されていないことによる可能性  (1,  2)。

(1) 心疾患や糖尿病(2) 服薬状況(3) 不安障害の合併

1) Rottenberg J (2007) Cardiac vagal control in depression: a critical analysis. Biol Psychol 74: 200–211. doi:10.1016/j.biopsycho.2005.08.010. 2) Kemp A (2011) Depression, antidepressant treatment and the cardiovascular system. Acta Neuropsychiatrica 23: 82–83. doi:DOI 10.1111/j.1601-5215.2011.00535.x.

事例：症例対照研究  

ü  対照群の選択根拠

参加者の性質を詳細に説明する。

22

ü アウトカムü 曝露•予測因子  (独立変数)

ü 潜在的な交絡因子ü 修飾因子  (調整変数)

ü 診断方法

測定変数を明確に

測定したすべての変数を定義する。

23

診断は，トレーニングおよびスーパーバイズを受けた施設の研究者がM.I.N.Iによる構造化面接を実施した．

うつの重症度は構造化面接および自己報告式尺度を実施した．　　　　　　　　　　　　　　　　　　　  　(HAM-D・DASS) 不安・ストレスの重症度は自己報告式尺度を実施した    (DASS)

事例：  

測定したすべての変数を定義する。

ü  潜在的な交絡因子

ü  診断方法  アウトカム

24

安静時2分間のECG測定を実施 ECGの記録から心拍変動の指標を算出： 　  SDNN(RR間隔の標準偏差) 　  RMSSD (連続した心拍間隔の差の二乗平均平方根) 測定機器：Compumedics Neuroscan NuAmps amplifier and SCAN software (ver4.3) 　　心疾患や死亡率を予測する3)4)  3.  Dekker  JM,  Crow  RS,  Folsom  AR,  Hannan  PJ,  Liao  D,  et  al.  (2000)  Low  heart  rate  variability  in  a  2-­‐minute  rhythm  strip  predicts  risk  of  coronary  heart  disease  and  mortality  from  several  causes:  the  ARIC  Study.  Atherosclerosis  Risk  In  CommuniPes.  CirculaPon  102:  1239–1244.  4.  Carnethon  MR,  Liao  D,  Evans  GW,  Cascio  WE,  Chambless  LE,  et  al.  (2002)  Does  the  cardiac  autonomic  response  to  postural  change  predict  incident  coronary  heart  disease  and  mortality?  The  Atherosclerosis  Risk  in  CommuniPes  Study.  Am  J  Epidemiol  155:  48–56.

事例：  

測定したすべての変数を定義する。

25

ü  暴露

ü  測定方法の利用根拠

データソースも明確に

測定指標の信頼性•妥当性の詳細  　 >  どのような集団でvalidateされているか

　  >  信頼性•妥当性の指標を数値で示す(α，ICC，r  など)

   

 2  つ以上の群がある場合          >  測定方法の比較可能性を明記する。  

　      二つの群で，データ収集の方法に差がないか

定義した変数について，

データソース，評価・測定方法の詳細を示す。

対象集団でvalidateされた指標を用いる

26

研究計画段階での必須事項

I.      研究を実施する合理性を明確にする。

I.      対象，暴露，アウトカムを明確にした目的を設定。

M.  デザイン，セッティング，参加者，測定変数を

　　明確に定義する。

M.  バイアス•交絡要因を考慮した計画設計をする。

M.  根拠ある例数設計をする。

27

(3min)

(2min)

(10min)

(6min)

(6min)

バイアス　 バイアスが生じないようにとられた方策があればすべて示す。  

標本

研究デザイン 統計解析

選択バイアス ○ × 情報バイアス ○ × 交絡 ○ ○

情報バイアス 交絡

研究計画段階で対処  しなければ，取り返しが  つかない

標本抽出   データ収集 統計解析

選択バイアス

28

選択バイアス　

自己選択バイアス  Self-selection bias

健康労働者効果  Healthy worker effect

入院バイアス  Admission bias

罹患者－有病者バイアス  Incidence-prevalence bias

脱落バイアス  Withdrawals bias

未回答者バイアス  Non-respondent bias

調査対象者の選択方法によって生じる曝露とアウトカムの関係の歪み

29

情報バイアス　 曝露やアウトカムなどのデータ収集方法によって生じるバイアス

診断バイアス  Diagnostic bias

想起バイアス  Recall bias

思案バイアス  Rumination bias

質問者バイアス  Interviewer bias

測定バイアス  Measurement bias

誤分類バイアス  Misclassification bias30

データ収集に際して  　 -  実施計画  protocol  を標準化する。　-  データの出所•方法は全ての研究群で同一にする。        -  面接者等に可能な限り曝露やアウトカムを意識させない        （盲検化)

バイアスへの対処 コホート研究  　- アウトカムによらない選択基準を定義する 　- 追跡による脱落を最小限にする．  症例対照研究      -  暴露によらない選択基準を定義する

       -  可能な時は必ず人口集団を基盤とした標本抽出をする

31

研究目的：　。  研究デザイン：症例対照研究　症例群：自殺が原因で死亡した人

これまでの自殺に関する症例対照研究の対照群：　　　現在生存している人　⇒情報バイアスの可能性

本研究の対照群（バイアスへの対処）：　　　自殺以外の原因で死亡した人                  情報源  =  最近家族や近親者の死亡を経験した人                                      ⇒  生存している人を対照とした場合よりも

                                                     自殺者に関する情報源との比較可能性が高い．

事例：

バイアスが生じないようにとられた方策があればすべて示す。  

32

中国における自殺のリスクファクターを検討する

交絡

対処①　交絡変数をマッチング  対処②      解析で対処する  

研究デザイン 統計解析

選択バイアス ○ × 情報バイアス ○ × 交絡 ○ ○

他の変数の存在によって生じる，暴露とアウトカムの関係の過大 or  過小評価．  

33

   対処①  　　独立変数と独立してアウトカムに影響を与える要因を

　    マッチングする．

対処②    　独立変数と関連のある交絡変数は測定しておいて，          解析で対処する  (層別解析，傾向スコア分析)．

🔍  独立変数と関連がある交絡変数をマッチング

マッチングで生じる問題

E D

F

E D

F

E D

F

OVER  MATCHINGによるバイアス  (真に見たい関係性も消失する)

34

研究計画段階での必須事項

I.      研究を実施する合理性を明確にする。

I.      対象，暴露，アウトカムを明確にした目的を設定。

M.  デザイン，セッティング，参加者，測定変数を

　　明確に定義する。

M.  バイアス•交絡要因を考慮した計画設計をする。

M.  根拠ある例数設計をする。

35

(3min)

(2min)

(10min)

(6min)

(6min)

サンプルサイズ　 サンプルサイズの設定根拠を示す。  

データを取る前に，例数設計の統計手法を使う　　–  検定力分析  (power analysis) 　    –  正確度分析  (precision analysis) (Accuracy In Parameter Estimation: AIPE)　        

意味のある結果を得るためには，狭い信頼区間の幅になるよう例数設計　　⇒大きな標本サイズが必要

36

検定力

研究結果

真の結果

効果なし (null=true) 効果あり (null=false)

効果なし　(効果量=0) 正しい判断　(1-­‐α) 第二種の過誤　（β）

効果あり　(効果量≠0) 第一種の過誤　(α) 正しい判断　(1-­‐β)

検定力 (1-β)

帰無仮説が偽の時に正しい帰無仮説を棄却する確率

検出力  .80が推奨

(Cohen,  1992)37

検定力分析 一つが変化すると他の指標も変化する

事前の例数設計①  効果サイズ　②  有意水準　③  検定力

���� � ��

��� ������

������

0.1 0.15 0.2 0.25 0.3 0.35 0.4 0.45 0.50

2040

6080

100120140

160180

Tota

l sam

ple

size

= 0.8

= 0.85

= 0.9

= 0.95

Power (1-β err prob)

F tests - Linear multiple regression: Fixed model. R² deviation from zeroNumber of predictors = 3. α err prob = 0.05

Effect size f²

効果量  =  R2  観測変数の数  =  3  

38

検定力分析はフリーソフトが充実

Rpsychi　 hep://cran.r-­‐project.org/web/packages/rpsychi/rpsychi.pdf

MBESS hep://cran.r-­‐project.org/web/packages/MBESS/MBESS.pdf

G*Power hep://www.psycho.uni-­‐duesseldorf.de/abteilungen/aap/gpower3

39

正確度分析 信頼区間の区間幅(の期待値)や信頼限界比に基づく

例数設計  (豊田，2003)

1) 有意だけど不正確  

2) 有意で正確  

3) 有意じゃないし不正確  

4) 有意じゃなくて正確

正確な推定値を得る  (狭い信頼区間)には，

どれくらいのサンプルが必要か 40

正確度分析

Kelly  &  Rauch.  Psychological  Methods　2006,  Vol.  11,  No.  4,  363–385

正確度は効果量の

大きさに影響を受

けない

事前の例数設計①  効果量

②  信頼区間  (99%,  95%,  90%)  

③  信頼区間幅    (  .30,  .50,    .90)

41

　ある調査では、その地域における産後うつの有病割合が19.8%であることが示された。これを参考に正常出生体重児の母親にお

けるうつの割合を20%として、また、栄養不良の子供を持つ母親

のうつのオッズ比を3  倍、検出力80%、有意差を5%として、72  組のケース・コントロールのセット（ケース1  例に対してコントロール1  

人）を必要とした．

事例：症例対照研究  

サンプルサイズの設定根拠を示す。  

🔍  先行研究の統計量⇒予測される統計量

🔍  検定力 🔍  有意水準

42

Take  Home  Message

① 研究を実施する合理性を明確にする。

② 対象，暴露，アウトカムを明確にした目的を設定。

③ デザイン，セッティング，参加者，測定変数を

明確に定義する。

④ バイアス•交絡要因を考慮した計画設計をする。

⑤ 根拠ある例数設計をする。43

ご清聴ありがとうございました

•  竹林由武:  takebayashi@hiroshima-­‐u.ac.jp                                          

44

heps://sites.google.com/site/studygroup13csrm/acPvity

heps://sites.google.com/site/yoshitake2bayashi/about-­‐me

補足資料

•  マッチングの基準と各群の数を示す (事例)  •  バイアスが生じないように取られた方策があ

れば示す (事例)  •  情報バイアス・選択バイアスの説明  •  strobe声明，量的変数の項目  •  strobe声明，統計・分析方法の項目  

45

第1  に、スタチンの使用あるいは敗血症のリスクと関連がありえる要因の広汎なリストに基づいてコホート全体の全ての患者について傾向スコアが計算された。    第2  に、各スタチン投与例がスタチン非投与例のプールと性、年齢（前後1  歳）、および、登録日（前後3  ヶ月）によりマッチされた。    　第3  に、各スタチン投与例に最も近い傾向スコア（0.2  標準偏差以内）を持つコントロールをスタチン投与例に対して1  対1  となるように選択し、残ったコントロールは用いなかった

事例：コホート研究  

🔍  マッチングの基準

マッチングの基準と各群の数を示す。

46

　ケース 1  例あたり5  人の対象群を研究対象集団から選択することを目標とした。    　対照群は、一般診療カルテ上で自閉症あるいは広汎性発達障害と診断されておらず、ケースが広汎性発達障害と診断された日に生存し診療に関わり登録されている患者の集団である。    　対照群は誕生年（前後1  歳）、性、および、一般診療状況によりそれぞれのケースにマッチされた。ケース300  例については、すべてのマッチング基準を満たす5  人のコントロールを同定可能であった。残りの994  例については、1  人以上のコントロールが除外された。

事例：症例対照研究  

🔍  マッチングの基準と数

マッチングの基準と各群の数を示す。

47

　2  型糖尿病（T2DM）の女性はそうでない女性と比べて眼科的検

査をより綿密に受けているとすると、2  型糖尿病と開放隅角緑内

障（POAG）との関連に発見徴候バイアスが影響を与えてしまう。

われわれは糖尿病の女性と糖尿病ではない女性のそれぞれの

情報から眼科的検査の平均回数を比較した。また、より精密な眼

科的検査と関連する共変量（白内障や黄斑変性の有無、眼科診

察の回数、および、身体診察の回数についての患者自己報告情

報）のさらなる調整を行った上で、開放隅角緑内障の相対リスク

の再計算も行った。

事例：症例対照研究  

バイアスが生じないようにとられた方策があればすべて示す。  

48

情報バイアス　 診断バイアス  Diagnostic bias　  不正確な診断による疾患の誤分類

質問者バイアス  Interviewer bias 　質問者（面接者）が先入観などで判断して回答を処理する。

同じ対象者の同じ質問が、別の日や別の質問者などに左右されて異なった回答となる。

測定バイアス  Measurement bias 　測定装置や測定する施設、測定者などにより同じ対象者の測

定結果に違いが生じる。

49

情報バイアス　 想起バイアス  Recall bias 　被験者に過去の曝露状況や健康状態など質問する際に、        本人の記憶が不正確なために生じる。　　⇒思い違い、勘違い、適当な回答など

思案バイアス  Rumination bias 　回答者が質問内容を思いめぐらせて都合良い回答をする傾向        症例対照研究で症例群では対照群に比べて，過去の子細な症状も関連づけて答える。

50

選択バイアス　 自己選択バイアス  Self-selection bias 　健康に自信がある人が被験者募集に集まる傾向

　　⇒標本の罹患率  <  母集団の罹患率

健康労働者効果  Healthy worker effect 　事業所を対象にした調査では，不健康な人は，　退職or休業で対象集団に残らない　　⇒一般集団での健康度  <  事業所集団での健康度

入院バイアス  Admission bias 　病院で患者を対象とする場合に，一般集団より有病者    が多く集まる。施設の特性により特定の疾患が集まる。

51

選択バイアス　 罹患者－有病者バイアス  Incidence-prevalence bias 有病者を対象とした場合，疾患による死亡•回復例は      対象として把握されない。　      ⇒死亡•回復例が非有病者として誤って推定される。

脱落バイアス  Withdrawals bias 　  調査研究途中で、死亡や転居などで追跡不可能と      なった者は結果に反映されない。            ⇒曝露や疾患発生数に不均衡

未回答者バイアス  Non-respondent bias　調査に回答しようとする者と未回答の者では      曝露要因や結果が異なってくる可能性がある。

52

量的変数　

量的変数の分析方法を説明する。    　-­‐  非線形の関係性も考慮する    　 (指数関数，２次曲線，スプライン関数)    量的変数をグループ化する時は，根拠と方法を示す．  　-­‐  恣意的なグループ化は無意味  (特に2値分割)    量的データのグループ化が適切である場合  　⇒臨床的観点，統計的に妥当なカットオフに基づく　  　⇒等分位を用いて各グループが同じ数になるグループ化  

53

統計•分析方法

全ての統計手法を示す  (交絡因子の調整法含む)  

サブグープ，交互作用の検証方法を示す  

欠損データの扱いを説明する  

脱落例の扱いを説明する(コホート)  

マッチング方法を説明する  (症例対照)  

サンプリング方法を説明する  (横断)  

 54