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전기적 감지법을 이용한

바이오센서기술의 연구 동향

장문규 한국전자통신연구원 IT융합·부품연구소

초 록

본 논문에서는 면역학적 방법에 의한 질병 진료를 고감도 및 간편하게 진료

할 수 있는 바이오센서의 최근 연구 동향에 대하여 살펴보았다. 특히, 여러

타입의 바이오센서중 전기적 감지법에 의한 바이오센서에 대하여 최근의

연구 동향 및 한국전자통신연구원 나노바이오전자소자팀에서 수행중인 FET

바이오센서에 관하여 소개하도록 하겠다.

I. 서론

최근 들어 과학기술의 연구 분야는 예전과는 달리 하나의 독립된 분야의

지속적 연구의 중요성뿐만 아니라, 다양한 분야가 서로 접목되는 융합기술의

중요성이 많이 대두되고 있다. 하나의 예로, 정보통신기술(IT)의 경우, 유무선

통합, 통신방송융합 등의 정보통신 고도화를 위한 디지털 융합기술이 전개되고

있다. 미래에는 이렇게 고도화한 디지털 융합기술(IT)을 바탕으로 인간의 삶의

질 향상이나 인간의 능력의 극대화를 위하여 생명공학기술(BT), 나노기술 (NT)등

첨단기술이 접목이 될 것으로 예상되고 있다. 삶의 질 향상에 대한 욕구와

고령화 사회로의 진입은 의료서비스 패러다임을 질병의 진단과 치료에서

예방과 관리로 자연스럽게 변화시키고 있으며, 언제 어디서나 누구든지 의료

서비스를 원하는 곳에서 제공받는 유비쿼터스 헬스케어에 대한 요구를 증가

시키고 있다 [1-4].

본 논문에서는 위에서 언급한 유비쿼터스 헬스케어의 구현에 있어서 가장

중요하고 기초적인 요소인 질병 감지 센서의 현황에 대하여 소개하고자 한다.

II.장에서는 극미량의 생체성분을 정확하고 빠르게 감지할 수 있는 포터블

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바이오 센서칩 기술 [5-7]의 현황에 대하여 살펴보고, III장에서는 한국전자

통신연구원 나노바이오전자소자팀에서 연구하고 있는 전계효과트랜지스터의

원리를 응용하여 고감도 실시간의 암진단을 할 수 있는 연구내용에 대하여

소개하고자 한다. 끝으로 IV. 장에서는 본 논문의 결론을 기술하고자 한다.

II. 바이오 센서칩 기술 동향

병원에서 사용하고 있는 혈액 분석기의 도움을 받지 않고 실시간으로 소량의

생체성분을 감지할 수 있는 진단키트는 주로 항체와의 특이적 결합을 이용하는

면역 크로마토그라피의 방법으로 현재 국내외에서 상용화되어 있다. 몇 가지의

암 마커 검출, 심근경색 마커, 조류독감 바이러스 등 다양한 컨텐츠를 대상으로

주로 정성적인 분석을 하며 컨텐츠의 종류에 따라 혈액이나 체액 속에 수 pg/ml의

극미량부터 μg/ml까지 감지하는 제품도 존재하고 있다. 향후에는 현재의

정성적인 정보에서 정량적인 정보에서 아직까지 시도되지 않은 극미량의

컨텐츠 감지까지 요구되고 있다.

일반적으로 전기적 방식의 감지 기술은 바이오 물질과 반응하는 접촉표면에서의

물리적 또는 화학적인 변화가 전도성 물질의 전기적 특성 변화를 유도하는

원리로 동작한다. 그런데, 주로 대상이 되는 바이오 물질 (DNA, 단백질 등)은

고분자 물질로서 나노 구조체의 크기와 비슷하여 작은 변이로도 일반 저분자

물질에 비하여 나노 구조체에 큰 영향을 줄 수 있다. 또한, 나노선의 경우

나노구조의 특성상 표면적 대비 부피의 비율이 매우 커서 표면에서의 바이오

물질과의 반응이 나노선 전체의 전도특성에 큰 영향을 미친다. 따라서 나노

구조체, 즉 나노선 [8] 및 나노점 [9]을 검출 부분에 적용할 경우, 기존의

바이오센서에서 찾아볼 수 없는 고감도의 신호 변환이 가능하다. 본 절에서는

전기적 신호변환 방식 중 현재 세계적으로도 활발하게 연구가 진행 중인

나노바이오센서기술에 대해서 기술한다.

나노선 구조의 센서 기술은 Harvard 대학의 Lieber 교수 연구팀과 [10]

Hewlett-Packard의 Williams 연구팀에서 [11] 활발하게 연구되고 있는데 이는

실리콘 나노선을 채널로 구성하고 그 표면에 바이오 물질을 고정하여 타겟

바이오 분자 결합에 의해 생성되는 전하에 의한 전계효과를 이용한 것이며

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그림 1처럼 ‘나노 FET 바이오센서’를 제작하여 극미량(~pM)의 DNA, 단백질,

바이러스 등의 검출을 수행하였으며 탄소나노튜브를 이용한 바이오센서

연구는 Nanomix Inc.(미국)의 Gruner 연구팀과 Delft 대학(유럽)의 Dekker

연구팀 등에서 활발히 진행되고 있다 [12, 13]

[그림 1] FET 소자를 이용한 나노 바이오센서 개략도

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[그림 2] 나노 갭 소자를 이용한 바이오센서 개략도 (출처 : Current Applied Physics, Vol6, e157, 2006)

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나노점을 이용한 센서 기술은 두 개의 금속전극을 서로 분리한 후 나노점등이

표적 생체분자의 존재에 의해 두 전극 사이에 안착되게 되어 두 전극 사이의

갑작스런 전류 증가를 주게 하여 표적 생체 분자를 검출하는 방법이다 (그림 2).

이러한 방법은 Northwestern 대학교의 Mirkin 교수 연구팀에 [9] 의해 선행

연구가 진행되고 있는데, 이는 두 개의 금속 전극 사이에 single-stranded

DNA를 배치하고 DNA와 금 나노입자의 결합체를 이용하여 시료중 극미량의

타겟 DNA에 (~ 0.5 fM) 의해 전기적 신호를 유도하게 하여 검출하는 방법

으로서 기존의 센서에 비교하여 단분자 레벨의 생체 분자 검출이 가능할 정도로

월등히 정밀할 뿐더러 사용 방법이 간편하여 진단이나 신약개발 등의 분야에

응용될 수 가능성을 제시하고 있다.

나노 바이오 전자 센서의 핵심 요소 기술은 나노 구조체의 제작, 구조체 표면의

바이오 활성화 및 다중화 집적 시스템 기술로 나눌 수 있다. 나노 FET 바이오

센서의 경우, 앞에서 소개한바와 같이 Harvard 대학의 Lieber 교수 연구팀과

Hewlett-Packard의 Williams 연구팀에서는 양질의 나노선을 제작한 이후

분산시키는 방법을 이용하는 bottom-up 방식을 이용하고 있으나 이러한

bottom-up방법에 의한 바이오센서의 제작은 위치 제어가 어려워 대량생산이나

센서의 집적에는 많은 한계가 예상된다. 또한, 나노 갭을 이용한 소자의

경우는 검출 감도는 매우 높은 구조이나, 관심있는 표지자의 정량적인 검출은

매우 어려운 구조이다. 이를 타개할 수 있는 방법은 top-down 방식의 실리콘

제작 공정을 사용하는 것이며 이는 기존의 CMOS공정을 그대로 활용할 수 있어

실용화에 매우 유리하다.

III. ETRI 나노바이오전자소자팀의 바이오 센서 연구 현황

현재 ETRI의 나노바이오전자소팀에서는 바이오센서 기술과 관련된 연구를

수행 중에 있으며, 전립선암의 표지자로서 알려져 있는 PSA(prostate

specific antigen)를 대상으로 항원-항체 반응을 이용한 센서 기술을 개발 중에

있으며 이에 대하여 소개하고자 한다. 아래의 그림 3은 반도체 공정을 이용하여

제작한 바이오 센서 구조체이다. 좌측은 8인치 웨이퍼를 이용하여 제작된

칩들이며, 우측의 사진은 이 웨이퍼에서 하나의 센서 구조체를 확대한 경우이다.

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[그림 3] 바이오센서 구조체

위의 우측 사진에서 하나의 칩안에는 33개의 다양한 실리콘 센서가 배치되어

있어며, 이는 다양한 감도의 신호 측정 및 센서의 위치에 따른 측정신호의

재현성등을 test하기 위함이다. 그러면, FET효과를 응용한 전기적 신호검출은

어떤 원리로 측정하는지를 간략히 살펴보도록 하겠다.

[그림 4] FET biosensor의 동작원리

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위의 그림4에서는 FET biosensor의 동작원리를 설명하기 위하여 센서 구조체를

간략히 나타낸 도식도이다. 그림에서 실리콘은 편의상 N형 기판을 가정하였으며,

실리콘 표면에 항체 (antibody)를 고정화한 상태이며, 그림에서는 Y자 형태로

나타나 있다. 이때 항원(antigen)은 pH값에 따라서 +나 -의 전하를 뛰게

되는데, 여기서는 편의상 -의 전하를 가지는 경우를 가정하도록 하겠다.

실리콘 구조체의 표면에 항원-항체 반응이 일어나지 않은 상태에서는 그림 4의

위의 그림처럼 실리콘이 가지는 전도도(conductance)의 특성을 나타내게 된다.

한편 그림 4의 아래그림과 같이 항원-항체 반응이 일어나게 되는 경우에는

실리콘 표면에 -의 전하를 가지 항원이 존재하게 되며, 이 -항원에 의하여

실리콘 내에서는 전하 공핍이 일어나게 되어 전자의 농도가 줄어들게 된다.

이에 따라서 측정되는 전기전도도는 감소하게 된다. 이때 줄어든 전기전도도는

표면에서 반응하는 항원-항체의 밀도에 따라서 상관관계를 가지게 되며,

이를 이용하면 정량적인 항원의 밀도를 측정할 수 있다. 위의 그림 4에서 기판을

N형에서 P형으로 변경하는 경우에는 전기전도도는 정 반대의 특성을 보이게

된다. 즉, 표면에 -의 전하를 띠는 항원이 항체와 결합하게 되면 P형 기판에서는

더 많은 홀이 실리콘 표면에 모이게 되며, 이에 따라서 전도도는 증가하게

된다. 또한, 항원의 전하는 buffer용액의 pH농도에 따라서도 변화하게 된다.

PSA의 경우 전하를 띠지 않게 되는 pH농도인 isoelectric point (pI)는 6.9이다.

따라서, pH농도가 이보다 높은 경우에는 -의 전하를, 이보다 낮은 경우에는

+의 전하를 띠게 된다. 따라서 그림 4의 예에서 보인 전도도의 변화는 기판의

종류, buffer용액의 pH의 값에 따라서 다양하게 나타내게 된다. 그림 4의

경우는 N형 실리콘 기판을 사용하고, buffer용액의 pH는 6.9보다 큰 경우이다.

여기서 만약 기판을 N형으로 그대로 두고, pH를 6.9보다 작은 buffer용액을

사용하는 경우에는 항원이 +의 전하를 띠게 되며, 항원항체 반응이 일어나게

되면 전도도는 증가하게 된다. 이에 대하여서는 뒤에서 실험결과를 바탕으로

좀 더 자세히 설명하도록 하겠다.

전립선암의 표지자로 널리 알려진 항원의 일종인 PSA (Prostate Specific

Antigen)을 FET biosensor를 이용하여 검출하기 위하여서는 실리콘 표면에

이와 면역학적 특이 반응을 일으키는 항체를 고정화시켜야 한다. 이를

위하여서는 아래의 그림 5와 같이 실리콘 표면에 O2 plasma 처리를 한 다음

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aminopropyltriethoxysilane (APTES) 및 glutaraldehyde를 이용하여 aldehyde기

(CHO)를 노출 시킨다. 이제 널리 알려진 Amine기와 Aldehyde기의 반응을

이용하여 최종적으로 PSA의 항체를 실리콘 표면에 고정시키게 된다.

그림 5의 SEM사진은 위의 표면고정화 작업이 성공적으로 진행이 되었는지

여부를 확인하기 위하여 약 13nm의 직경을 가지는 금입자를 DNA를 이용하여

anti-PSA에 반응시킨후의 사진이다. SEM사진에서 매우 높고, 비교적 균일한

분포를 가지는 금나노입자를 확인할 수 있다.

[그림 5] 항체의 고정화 공정 및 금나노입자를 이용한 항체 밀집도 확인

그림 6은 CMOS 공정으로 제작한 나노 FET 구조체에 anti-PSA를 고정화

시켜 센서를 제작하고, 여기에 buffer(0.05μM phosphate) 용액과 1ng/ml 농도의

PSA가 함유된 용액을 번갈아가며 센서에 노출시켰을 때 센서 양단의 전기

전도도의 변화를 측정한 데이터이다. 여기서 알 수 있듯이 PSA 1ng/ml의

농도에 대하여 signal-to-background 비율이 약 15%에 이르는 매우 명확한

검출 특성이 관측되었으며, 재현성 역시 우수함을 볼 수 있다.

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[그림 6] 실리콘으로 제작한 나노 FET 바이오센서 대한 1ng/ml 농도의 PSA 검출 특성

[그림 7] N형 실리콘 FET biosensor구조체에서 pH=7.8일 경우 PSA 검출

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그림 7은 N형 실리콘 FET biosensor에서 pH농도가 7.8일 경우에 PSA를

항원항체 반응후에 전기전도도의 변화를 측정한 결과이다. 그림 7에서 위의

그림은 시간별로 측정한 전기 전도도의 변화를 나타내며, 아래의 그림은

PSA의 몰농도에 따른 전기전도도의 변화를 정량적으로 나타내고 있다. 그림에서

보듯이 검출감도는 최고 1fg/mL인 경우까지 측정할 수 있음을 알 수 있다.

이 결과에서 알 수 있듯이 FET의 원리를 이용한 biosensor의 경우 고감도

측정이 가능함을 알 수 있다. 또한, 그림 7의 아래 그림에서 전기전도도의

변화값을 측정하면, 이를 바탕으로 정량적으로 혈액내에 존재하는 특정 마커

(예를 들어 PSA)의 양을 정량적으로 판별할 수 있다. 일반적으로 정상인의

PSA농도는 3ng/mL이하로 존재하는 것으로 알려져 있다.

[그림 8] N형 FET biosensor에서 pH값에 따른 전도도의 변화 (PSA의 농도는 1fg/mL임)

그림 8은 앞에서 설명하였던 pH의 값에 따른 전도도의 서로 다른 변화 양상을

보여주고 나타내고 있다. 그림에서 pH의 값이 7.8인 경우에는 PSA가 sensor에

유입되는 경우 N형 실리콘에 -전하를 가지는 항원이 표면에 유도됨에 따라서

전도도가 점차적으로 줄어들며, pH의 값이 6.0인 경우에는 +의 전하를 가지는

항원이 표면에 유도됨에 따라서 전도도가 증가함을 알 수 있다.

한편 나노선 표면의 바이오 활성화 분야에 있어서도 일부 소수의 바이오

콘텐츠에 대한 관련 기술을 개발 중이지만 아직 체계적이고 센서의 다중화에

요구되는 선택적 반응을 위한 기술 확보는 초보적인 수준이다. 그리고

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다중 센서 어레이의 집적기술이나 검출 신호의 처리 기술 등의 시스템 기술

역시 실용화에 시급히 요구되는 기술이다.

IV. 맺음말

이상으로 유비쿼터스 헬스케어를 위한 기술중 가장 기초가 되는 바이오센서의

기술 개발 현황 및 한국전자통신연구원(ETRI) 나노바이오전자소자팀에서

수행중인 실리콘 공정기술을 이용한 FET형 바이오센서기술에 관하여 살펴

보았다. 우리나라의 강한 IT를 바탕으로 하는 유비쿼터스 헬스케어 시장을

활성화하기 위해서는 무엇보다도 의료서비스에 관련된 법, 제도의 개선이

필요하다는 것이 일반적인 시장의 의견이다. 아직 우리나라에서는 유비쿼터스

헬스케어 서비스는 합법적인 비즈니스모델로 성장되지 않은 상태이지만

미국 등 선진국에서는 노령화 사회의 의료비 절감을 이유로 유비쿼터스

라이프케어 서비스를 장려하고 있는 상황이다. 향후, 기술적인 요소의

발전뿐만 아니라, 사회전반적인 요소가 함께 발전되어, 반도체 산업과 같이

유비쿼터스 헬스케어 산업에서도 세계적인 위치를 점할 수 있기를 기대한다.

참고문헌

[1] 정병주. “유비쿼터스사회연구시리즈 제17호 - 유비쿼터스 사회의 의료,

보건 비즈니스 트렌드”2006.

[2] 한국전산원. “유비쿼터스 사회 새로운 희망과 도전” 2005.

[3] 전황수. “ETRI 정책지원자료 - 국내외 u-Health 서비스시장 및 산업전망” 2006.

[4] MindBranch Asia Pacific Co. Ltd. "u-health 시장현황 및 전망" 2005.

[5] 김기일,손종구,박현우. “2005 미래유망 사업화 아이템 이슈분석, 바이오칩,

시장견인요인 및 전략” 2005.

[6] 구영덕,권영일,김민곤.“미래유망 사업화 아이템 이슈분석, 바이오센서, 시

장성장 및 기술개발 방향” 2005

[7] 한국보건산업진흥원. “바이오칩, 최근 기술이슈 및 시장동향” 2005.

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[8] Yi Cui, Qingqiao Wei, Hongkun Park, Charles M. Lieber, "Nanowire

Nanosensors for Highly Sensitive and Selective Detection of Biological

and Chemical Species", Science, Vol.293, 2001. pp.1289-1292.

[9] So-Jung Park, T. Andrew Taton, Chad A. Mirkin, “Array-Based Electrical

Detection of DNA with Nanoparticle Probes",Science, Vol.295, 2002. pp.1503-1506.

[10] G. Zheng, F. Fatolsky, Y. Cui, W.U. Wang, C.M. Lieber, "Multiplexed

electrical detection of cancer markers with nanowire sensor arrays",

Nature Biotechnology, Vol.23, 2005 pp1294-1301.

[11] Z. Li, Y. Chen, X. Li, T.I. Kamins, K. Nauka, R.S.Williams,

"Sequence-Specific Label-Free DNA Sensors Based on Silicon

Nanowires", Nano Letters, Vol.4, 2004. pp245-247.

[12] A. Star, J.P. Gabriel, K. Bradley, G. Gruner, “Electrical Detection of Specific

Protein Binding Using Nanotube FET Devices",Nano Letters, Vol.3, 2003.

pp459-463.

[13] K. Besteman, J. Lee, F.G.M. Wiertz, H.A. Heering, C. D. Dekker,

"Enzyme-Coated Carbon Nanotubes as Single-Molecule Biosensors",

Nano Letters, Vol.3, 2003. pp727-730.