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Voriconazolo  e  aumento  del  rischio  di  carcinoma  cutaneo  a  cellule  squamose    

A  cura  di  Domenico  Motola  e  Nicola  Montanaro  

Il  carcinoma  cutaneo  è  molto  comune  dopo  trapianto  d’organo,  in  relazione  al  trattamento  con  farmaci  antirigetto.  Il  rischio  di  carcinoma  cutaneo  a  cellule  squamose  (squamous  cell  carcinoma,  SCC)  può  aumentare  fino  a  65  volte  rispetto  alla  popolazione  generale.  In  questa  categoria  di  pazienti,  tale  complicanza  è  aggressiva  e  può  comportare  un  aumento  del  rischio  di  decesso.  I  soggetti  che  hanno  ricevuto  un  trapianto  di  polmone  sono  più  a  rischio  per  l’età  avanzata,  nonché  per  la  più  intensa  immunosoppressione  farmacologica,  ma  casi  di  SCC  sono  stati  descritti  anche  per  pazienti  giovani,  trattati  per  leucemia1.  Inoltre,  questi  pazienti  presentano  alti  tassi  di  infezioni  gravi  da  funghi  e  quindi  è  pratica  comune  avviare  la  profilassi  antimicotica  dopo  il  trapianto,  o  in  corso  di  trattamento  antileucemico.  Il  voriconazolo  è  un  antimicotico  azolico  in  uso  dai  primi  anni  2000  ed  è  tra  i  più  prescritti  in  questa  categoria  di  pazienti.    

Evidenze  provenienti  da  studi  di  coorte  e  caso-­‐controllo  suggeriscono  che  l’esposizione  al  voriconazolo  può  comportare  un  significativo  aumento  del  rischio  di  SCC  e,  sebbene  il  meccanismo  non  sia  completamente  chiarito,  sembra  che  ciò  sia  da  attribuire  anche  a  un  meccanismo  di  fototossicità.    

Per  meglio  caratterizzare  questo  rischio,  unitamente  ad  altri  obiettivi,  è  stato  condotto  uno  studio  di  coorte  retrospettivo  presso  l’Università  della  California,  con  il  coinvolgimento  di  tutti  i  pazienti  sottoposti  a  trapianto  di  polmone  dal  1991  al  20122.  Tutti  i  pazienti  sottoposti  a  trapianto  di  polmone  ricevono  una  profilassi  antimicotica  postoperatoria  di  3  mesi,  che  può  essere  prolungata  a  seconda  della  situazione  clinica.    

Sono  stati  coinvolti  455  pazienti  di  età  media  pari  a  55  anni.  Tra  quelli  per  cui  erano  disponibili  dati  completi  sull’uso  di  farmaci,  327  sono  stati  esposti  a  voriconazolo,  mentre  60  pazienti  mai  esposti  fino  alla  fine  dello  studio  sono  stati  utilizzati  come  controlli.  La  durata  media  dell’esposizione  a  voriconazolo  è  stata  di  9,8  mesi.  L’esposizione  a  voriconazolo  ha  determinato  un  aumento  significativo  del  rischio  di  SCC  con  un  hazard  ratio  aggiustato  pari  a  1,73  (CI  95%  1,04-­‐2,88),  che  è  cresciuto  all’aumentare  della  dose  di  voriconazolo.  Tra  le  covariate  associate  a  un  maggior  rischio  vi  sono:  l’età  superiore  a  50  anni,  il  sesso  maschile  e  l’origine  etnica  bianca,  tutti  fattori  statisticamente  significativi.  L’analisi  estesa  all’uso  di  una  triplice  terapia  con  posaconazolo  e  amfotericina  B  inalatoria  ha  evidenziato  un  aumento  del  rischio  solo  per  il  voriconazolo.  In  generale,  l’esposizione  a  voriconazolo  ha  comportato  un  aumento  del  rischio  assoluto  di  SCC  del  15%  a  5  anni  e  del  7%  a  10  anni.  

L’uso  di  voriconazolo  ha  comportato  un  incremento  del  73%  del  rischio  di  sviluppare  SCC  e  tale  associazione  è  dose  dipendente,  dato  che  ciascun  ciclo  terapeutico  aggiuntivo  di  30  giorni  a  dose  standard  (200  mg/giorno)  aumenta  il  rischio  di  un  ulteriore  3%.  La  mancata  dimostrazione  di  questo  rischio  per  il  posaconazolo  e  l’amfotericina  B,  associata  alle  recenti  evidenze  a  sostegno  dell’efficacia  di  questi  farmaci  nella  profilassi  antimicotica  nei  pazienti  trapiantati  e  al  loro  rapporto  costo-­‐efficacia,  ne  rafforza  il  ruolo  come  potenziali  alternative  più  sicure  in  soggetti  a  maggior  rischio  di  SCC.    

I  risultati  di  questo  studio  hanno  importanti  implicazioni  cliniche:  l’SCC  nei  pazienti  trapiantati  può  diventare  rapidamente  aggressivo  e  comportare  un  peggioramento  della  qualità  di  vita,  la  formazione  di  metastasi  e  un  aumento  della  mortalità.  Si  raccomanda  ai  professionisti  sanitari  di  informare  i  pazienti  sul  rischio  di  SCC  e  di  consigliare  una  adeguata  fotoprotezione  nonché  visite  dermatologiche  routinarie.  Nei  pazienti  sottoposti  a  trapianto  polmonare  e  portatori  di  fattori  di  rischio  per  l’SCC  (bianchi  in  età  avanzata  e  di  sesso  maschile)  o  per  i  quali  si  possa  prevedere  una  terapia  prolungata,  il  

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rapporto  beneficio/rischio  del  voriconazolo  deve  essere  valutato  molto  attentamente  e,  nel  caso,  si  rende  necessario  utilizzare  terapie  farmacologiche  alternative.    

 

Riferimenti  bibliografici  

1) Brin  L.,  Zubair  A.S.,  Brewer  J.D.  Optimal  management  of  skin  cancer  in  immunosuppressed  patients.  Am  J  Clin  Dermatol.  2014  Aug;15(4):339-­‐56.

2) Mansh  M.  et  al.  Voriconazole  Exposure  and  Risk  of  Cutaneous  Squamous  Cell  Carcinoma,  Aspergillus  Colonization,  Invasive  Aspergillosis  and  Death  in  Lung  Transplant  Recipients.  Am  J  Transplant  2015  Sep  3.  doi:  10.1111/ajt.13431.      

Collegamenti  con  i  testi  Zanichelli  

-­‐ Clark  et  al.,  Le  basi  della  farmacologia  (2°  ed):  Capitolo  35,  pagina  457  -­‐ Hitner  et  al.,  Principi  di  farmacologia  (1°  ed):  Capitolo  42,  pagine  618-­‐624  -­‐ Goodman  &  Gilman,  Le  basi  farmacologiche  della  terapia  -­  Il  manuale  (2°  ed):  Sezione  VII,  

Capitolo  57,  pagine  995-­‐996;  -­‐ Goodman  &  Gilman,  Le  basi  farmacologiche  della  terapia  (12°  ed):  Sezione  VII,  Capitolo  57,  

pagine  VII.181-­‐VII.182  -­‐ Govoni  et  al.,  Farmacologia  (1°  ed):  Sezione  L,  Capitolo  41,  pagine  519-­‐527  -­‐ Garattini  e  Nobili,  Interazioni  tra  farmaci  (2009):  scheda  voriconazolo.