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1M. Kresken
Pharmakokinetik II
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2M. Kresken
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ratio
n (m
g/l)
Plasma-Konzentrations-Zeitkurve
AUC = Area under the curve
(Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve)
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3M. Kresken
Plasma-Konzentrations-Zeitkurve
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Zeit (h)
Kon
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n (m
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Trapezregel
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4M. Kresken
Bioverfügbarkeit
• Biologische Verfügbarkeit • Ausmaß und Geschwindigkeit, womit ein Arzneistoff
aus der Arzneimittelform freigesetzt, resorbiert und letztlich am Wirkort verfügbar wird– Bei Prodrugs der wirksame Metabolit
• Bei intravenöser Applikation definitionsgemäß 100%• Substanzkonzentrationen am Wirkort (Rezeptoren)
können oft nicht bestimmt werden Messung der Arzneistoffkonzentration im Plasma oder Urin
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5M. Kresken
• Die biologische Verfügbarkeit eines Arzneistoffes kann von Handelspräparat zu Handelspräparat stark schwanken.– Gilt vor allem für schwer lösliche Substanzen
• Faktoren, die die Bioverfügbarkeit beeinflussen:– Geschwindigkeit und Prozentsatz der
Wirkstofffreisetzung aus der Arzneiform– Resorptionsgeschwindigkeit und Resorptionsquote
des freigesetzten Wirkstoffs– Ausmaß des First-pass-Effekts
Bioverfügbarkeit
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6M. Kresken
Bioverfügbarkeit
F =AUCx
• 100 (%)AUCi.v.
absolute Bioverfügbarkeit
AUCx Fläche unter der Kurve bei beliebiger Applikation
AUCi.v Fläche unter der Kurve bei intravenöser Applikation
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7M. Kresken
Bioverfügbarkeit
Frel =AUCx
• 100 (%)AUCStandard
relative Bioverfügbarkeit
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8M. Kresken
• Parameter für die Geschwindigkeit der Resorption sind die– Maximale Plasmakonzentration (Cmax)
– Zeit zwischen Applikation und Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (tmax)
Bioverfügbarkeit
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1
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5
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Zeit (h)
Kon
zent
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n (m
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9M. Kresken
• Arzneimittel mit identischen Wirkstoffen– Wirkungsgleich– Vergleichbare Bioverfügbarkeit (≤ 20%)– Auch die interindividuellen Schwankungen in den
Wirkstoffkonzentrationen müssen ähnlich sein
Bioäquivalenz
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10M. Kresken
• Größe des Raumes, in dem sich eine Substanz verteilt
• Unter der Annahme, dass sich der gesamte Organismus wie ein Verteilungsraum verhält (Einkompartiment-Modell) und rascher intravenöser Injektion:
Verteilungsvolumen
Verteilungsvolumen (V) =Dosis (D)
Anfangskonzentration (C0)
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11M. Kresken
• Kann mit dem Plasmavolumen, der extrazellulären Flüssigkeit oder dem Gesamtkörperwasser identisch sein
• In der Regel eine fiktive Größe, die das Gesamtvolumen des Körpers weit übersteigen kann.
• Wenn V das Gesamtvolumen des Körpers übersteigt, ist das eine Hinweis auf eine Anreicherung in bestimmten Geweben, z.B. im Fettgewebe
• Die klinische Bedeutung von V liegt darin, dass es die Plasmakonzentration wesentlich beeinflusst.– Werden trotz vollständiger Resorption und geringem First-pass-
Effekt nur sehr niedrige Plasmakonzentrationen erreicht, so deutet dies darauf hin, dass ein großer Teil der Dosis in tiefe Kompartimente transportiert wurde.
Verteilungsvolumen
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12M. Kresken
• Bezeichnet das virtuelle Blutvolumen (Plasmavolumen), das pro Zeiteinheit von der betreffenden Substanz befreit („geklärt“) wird
Clearance
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13M. Kresken
Gesamtkörperclearance (CL)
CL =D
AUC
CL = CLR + CLH + CLX
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14M. Kresken
Organclearance
Hepatische Clearance:
CLH = QH • EH
QH LeberdurchblutungEH Extraktionsquotient der Leber
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15M. Kresken
Hepatische Clearance
Unterscheidung der Arzneistoffe in
• perfusionslimitiert und• kapazitätslimitiert
eliminierte Substanzen
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16M. Kresken
Hepatische Clearance
Perfusionslimitierte Arzneistoffe
• High clearance drugs• Elimination hängt primär von der
Leberdurchblutung ab• Extraktionsquotient >0,8 (Propranolol, Lidocain)
Kapazitätslimitierte Arzneistoffe• Low clearance drugs• Elimination hängt primär von der
Enzymkapazität der Leber ab• Extraktionsquotient <0,2 (Diazepam)
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17M. Kresken
Renale Clearance
CLR =Ae ()
=Ae () • CL
AUC Dosis
Ae () „Amount excreted“; Menge des im Urin unverändert bis zum Zeitpunkt unendlich ausgeschiedenen Arzneistoffs
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18M. Kresken
Praktische Bedeutung der CL
• Neben der Dosis die entscheidende Determinante für die Höhe des mittleren Plasmaspiegels im Steady-state bei Dauermedikation
• Eine Erniedrigung der CL bedingt eine Erhöhung des Plasmaspiegels im Steady-state (Intoxikationsrisiko bei Arzneistoffen mit geringer therapeutischer Breite)
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19M. Kresken
Eliminationshalbwertszeit
• Plasmahalbwertszeit, t1/2
• Wird meist aus Plasmaspiegelkurven ermittelt
• Häufig können mehrere Eliminations-halbwertszeiten bestimmt werden.
• In der Regel wird die längste (die sog. terminale) Eliminationshalbwertszeit angegeben.
t1/2 =ln2
=0,693
kel kel
kel Eliminations-geschwindigkeitskonstante
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20M. Kresken
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Zeit (h)
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Plasma-Konzentrations-Zeitkurve
Verteilungs- und Eliminationsprozesse
Terminale Elimination
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21M. Kresken
EliminationshalbwertszeitenErwachsene mittleren Lebensalters
Pharmakon t1/2 (h) [>60-Jährige]
Azetylsalicylsäure 0,2
Morphin 2,5
Paracetamol 2 [2,2]
Phenylbutazon 72
Penicillin G 0,5 [1]
Tetracyclin 8
Dexamethason 3,3
Phenobarbital 72
Diazepam 30 [80]
Vitamin B1 0,35
Vitamin D3 960
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22M. Kresken
• Unter einem PK-Modell versteht man eine mathematische Beziehung, die die Konzentrations-Zeit-Verläufe in dem zu untersuchenden System wiedergibt.
• Der Organismus wird in einzelne Verteilungsräume (Kompartimente) unterteilt.
Pharmakokinetische Modelle
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23M. Kresken
PK-Modelle nach i.v. InjektionEinkompartiment-Modell
A
C1
i.v.
k10
C1 Zentrales Kompartiment k10 Eliminationsgeschwindikeitskonstante „eins-null“
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24M. Kresken
Abnahme des Plasmaspiegels eines Pharmakons durch Elimination nach i.v. Injektion bei Vorliegen eines
Einkompartiment-Modells
A Lineare DarstellungB Halblogarithmische DarstellungC0 Fiktive Anfangskonzentration
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25M. Kresken
PK-Modelle nach i.v. InjektionZweikompartiment-Modell
A
C1
i.v. k10
C1 Zentrales KompartimentC2 Peripheres Kompartiment
k10 Eliminationsgeschwindikeitskonstante „eins-null“k12 Transferkonstante für den Transport von C1 nach C2
k21 Transferkonstante für den Transport von C2 nach C1
C2
k21k12
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26M. Kresken
Abnahme des Plasmaspiegels eines Pharmakons durch Elimination nach i.v. Injektion bei Vorliegen eines
Zweikompartiment-Modells
Lineare Darstellung
*Bei halblogarithmischer Darstellung der Plasmaspiegelkurve ergibt sich erst nach einiger Zeit eine Gerade
Halblogarithmische Darstellung*
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27M. Kresken
Abnahme des Plasmaspiegels eines Pharmakons durch Elimination nach i.v. Injektion bei Vorliegen eines
Zweikompartiment-Modells
![Page 28: 1M. Kresken Pharmakokinetik II. 2M. Kresken Plasma-Konzentrations-Zeitkurve AUC = Area under the curve (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve)](https://reader035.fdocument.pub/reader035/viewer/2022062512/55204d6849795902118bdb3f/html5/thumbnails/28.jpg)
28M. Kresken
Kinetik bei einmaliger oraler Gabe Zweikompartiment-Modell
A
C1
Orale Gabe
k10
CE Eingangskompartiment
kE1 Resorptionsgeschwindikeitskonstante
CE
kE1
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29M. Kresken
Plasmaspiegelverlauf bei oraler Gabe eines Pharmakons und Vorliegen eines Eingangs- sowie eines zentralen Kompartiments
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30M. Kresken
Plasmaspiegelverlauf nach mehrfacheroraler Gabe eines Pharmakons
Eliminationshalbwertszeitt1/2 = 3h
Dosierungsintervall = 24h
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31M. Kresken
Plasmaspiegelverlauf nach mehrfacheroraler Gabe eines Pharmakons
Zunahme der Plasmakonzentration und Erreichen eines Steady-state Plasmaspiegels nach mehrfacher oraler Gabe eines Pharmakons (Kumulation)
Steady-state Konzentrationen werden nach etwa 5 Halbwertszeiten erreicht.
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32M. Kresken
Plasmaspiegelverlauf nach mehrfacheroraler Gabe eines Pharmakons
Plasmaspiegelverläufe nach viermaliger täglicher Gabe zweier verschiedener Dosen eines Pharmakons