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1. Vorlesung SS12 Computational Chemistry 1
Inhalt der Vorlesung „Computational Chemistry“Inhalt: Beschreibung von Molekülen mit computerbasierten Methoden
→ insbesondere Moleküleigenschaften: Methoden
• Struktur: die Molekülgeometrie Kraftfelder bzw.
welche Gestalt haben Moleküle ? Molekülmechanik (MM)
Quantenmechanik
(QM)
• zeitliche Bewegung von Molekülen Moleküldynamik (MD)
wie finden Konformationsänderungen statt?
• Konformationsraum von Molekülen Energieminimierung
welche Anordnungen der Atome sind sinnvoll ? Samplingmethoden
• Berechnung von Interaktionsenergien Freie-Energie-Rechnungen
wie stark bindet ein Ligand an ein Protein?
1. Vorlesung SS12 Computational Chemistry 2
(1) Docking
(2) Drug Design
Spezielle Lehrveranstaltungen, zum Teil für
den Masterstudiengang
(3) Grundlagen aus der Chemie und physikalischen Chemie:
• Okettregel
• Stöchiometrie
• Thermodynamik (Massenwirkungsgesetz, Hauptsätze der Thermodynamik)
(4) Grundlagen aus der Mathematik (Analysis):
• Ableitungen
• Integrale
Was diese Vorlesung nicht behandelt
1. Vorlesung SS12 Computational Chemistry 3
Was ist Computational Chemistry?
Computational Chemistry:
Arbeitsgebiet an der Schnittstelle von
theoretischer Chemie,
Molecular Modeling und
struktureller Bioinformatik.
Haupteinsatzbereich von Computational Chemistry:
finde mittels numerischer Rechnungen
Antworten auf chemische Probleme.
→ Vorhersage von Moleküleigenschaften
1. Vorlesung SS12 Computational Chemistry 4
Geschichte der Computational Chemistry
Geschichte der Computational Chemistry:
entweder recht lang - wenn man ab der Entwicklung der Quantenmechanik in
den 1920er Jahren als Ursprung der theoretischen Chemie rechnet,
oder recht jung, da genaue Rechnungen an Molekülen mit vielen hundert
Atomen erst seit der Entwicklung moderner, leistungsstarker Computer in den
1980er Jahren möglich sind.
Computerchemie gehörte stets zu den
Wissenschaftsgebieten mit den größten
Anforderungen an Rechenleistung.
Ca. 2/3 aller wissenschaftlich genutzten
Rechenzeit wird für quantenchemische
Applikationen und Moleküldynamik
(MD)-Simulationen verwendet. Erwin Schrödinger Michael J.S. Dewar
1. Vorlesung SS12 Computational Chemistry 5
Molekülgeometrie
Bindungslängen oder
BindungsabständeHC C C
C
H
H
H
H
C C
H
H
H
H
C
O
N
H
1.54 Å = 154 pm1.09 Å
109.5°120°
1.34 Å
1.10 Å
180°
C
O
N
H
Bindungswinkel
Torsionswinkel oder
Diederwinkel
(dihedral angles)
H-C-H planarH-C-H tetraedrisch
1. Vorlesung SS12 Computational Chemistry 6
Die Valenzelektronen der Atome werden paarweise zu
Bindungen gruppiert
Diese Darstellung als Lewis-Strukturen gibt die kovalenten
Bindungen zwischen den Atomen in einem Molekül wieder
H C
H
H
H
HC C
H
HH
... .
..
..
..
... . . .. .
..C
H
H
H
H
HH
C C
H H
Darstellung chemischer Strukturen (I)
1. Vorlesung SS12 Computational Chemistry 7
H N
H
H
..
... . .. H N
H
H
N
H
H
H
Hypervalente Atome kontra Oktettregel
Freie Elektronenpaare, die nicht an einer Bindung beteiligt sind,
(engl.: lone pairs) werden der Übersichtlichkeit halber oft nicht gezeigt
H N
H
HH N
+H
H
H H N+
O
O
O S
O
O
O O P
O
O
O
H C
O
O
+ H+
Identische Bindungslängen trotz
unterschiedlicher Darstellung !
→ mesomere Grenzstrukturen
Darstellung chemischer Strukturen (II)
Welche Bedeutung haben freie Elektronenpaare für Wasserstoffbrückenbindungen?
1. Vorlesung SS12 Computational Chemistry 8
Auch Kohlenstoffatome werden häufig weggelassen
→ die Ecken des Molekülgraphs
Ecken und die Enden der Kanten stellen Kohlenstoffatome dar,
die jeweils mit der entsprechenden Anzahl an Wasserstoffatomen
abgesättigt werden.
C C C C
H
H
H
H
H
H
H
H C
CC
C
CC
H
H
HH
H
H
C
CCC
C
C
H
H
H
H
HH
HH
H
H
H
H
Darstellung chemischer Strukturen (III)
1. Vorlesung SS12 Computational Chemistry 9
H
C
CH3
F
Cl
Stereochemie
Keile markieren Bindungen zu Atomen,
die aus der Ebene hervortreten;
gestrichelte Keile solche, die nach hinten
zeigen
H
C
CH3
F
Cl
H
C
CH3Cl
F
Vier verschiedene Substituenten an einem Kohlenstoffatom
bewirken Chiralität
Darstellung chemischer Strukturen (IV)
1. Vorlesung SS12 Computational Chemistry 10
Molekülbaukästen
Käuflich in verschiedenen Preisklassen erhältlich
Zum Anfassen
1. Vorlesung SS12 Computational Chemistry 11
Visualisierung des Outputs verschiedenster
MM, MD und
QM-Programme
vmd
http://www.ks.uiuc.edu/Research/vmd/
Nützliche Software
Visualisierung und Kraftfeld
Ball
http://www.bioinf.uni-sb.de/OK/BALL
1. Vorlesung SS12 Computational Chemistry 12
Der Ritterschlag für das Gebiet der Computational Chemistry war
gewissermaßen der Nobelpreis für Chemie in 1998 an
- John Pople "for his development of
computational methods in quantum chemistry"
- Walther Kohn "for his development
of the density-functional theory"
Diese Preise wurden in der Wissenschaftsgemeinde (“community”) mit ungeheurer
Befriedigung aufgenommen, nicht allein als Auszeichnung der beiden Forscher,
sondern als Auszeichnung des gesamten Gebiets.
Erhebung der Computational Chemistry „in den Adelsstand“
1. Vorlesung SS12 Computational Chemistry 13
Isomere von C6H6
Dies sind einige der 217 denkbaren Graphen von C6H6, die mit der Oktettregel
vereinbar sind. Welche sind stabil ? Welches Molekül ist das stabilste ?
Prisman DewarBenzol
Benzol
1. Vorlesung SS12 Computational Chemistry 14
Vollständig empirisch ab initio
Molekülmechanik Quantenmechanik
Neuronale Netze
Kraftfeldersemiempirische MO-Methoden
Dichte-funktional-theorie
coupled cluster
zunehmender Rechenaufwand
machbare Größe des Molekülsystems
Anzahl Atome 1.000.000 200 50 10
Zunehmende Spezialisierung
auf bestimmte Eigenschaften
Häufig verwendete Methoden
1. Vorlesung SS12 Computational Chemistry 15
- Molekül-Mechanik (empirische Kraftfelder AMBER, OPLS, CHARMM, GROMOS, ...)
- Moleküldynamik (klassische Newton-Mechanik)
- Semi-empirische Molekül-Orbital-Theorie (MNDO, AM1, PM3, OM2, MNDO/d, …)
- Dichtefunktionaltheorie (LDA, B3LYP, …)
- ab Initio Molekül-Orbital-Theorie (Hartree-Fock, Møller-Plesset, Coupled Cluster …)
zur Computational Chemistry gehören ebenfalls:
- Quantitative Structure-Activity Relationships (QSAR)
- Chemoinformatik
- Docking
- Graphische Darstellung von Strukturen und Eigenschaften
Welche Methoden verwendet Computational Chemistry?
1. Vorlesung SS12 Computational Chemistry 16
Wozu brauchen Bioinformatiker Computational Chemistry?
Protein-Liganden Bindung
Protein-Protein Bindung
Proteinfaltung
Docking (Konformationsanalyse)
QSAR
...
http://www.aventis.com/
http://www.dell.com Univ. Buffalo cluster
Entwicklung von Medikamenten
Überblick über den Inhalt der Vorlesung
Molekül-Mechanik
1 Einleitung
2 Strukturen, molekulare Kräfte
3 Kraftfelder und Minimierung
4 Statistische Mechanik
5 Moleküldynamik-Simulationen
6 Sampling des Konformationsraums
12 Intermolekulare Bindungen,
Berechnung von Bindungsenergien
13 Proteinfaltungssimulationen +
Zusammenfassung
Quantenchemie
7 Molekülorbital Theorie
8 Semiempirische Molekül Orbital
Theorie
9 Solvatationsmodelle
10 Chemische Reaktionen
11 Berechnung von
Moleküleigenschaften
Klausur 16. Juli 2012 10-12
Uhr
1. Vorlesung SS12 Computational Chemistry 18
Schein
Es wird jede Woche in der Vorlesung 1 Übungsblatt ausgegeben, also insgesamt
etwa 10 – 11 Übungsblätter.
Jeder aktive Teilnehmer der Vorlesung muss ein eigenes Lösungsblatt abgeben.
An der Abschlussklausur kann teilnehmen, wer 50% der Punkte in den
Übungsblättern erreicht hat.
Einen Übungsschein über die erfolgreiche Teilnahme an der Vorlesung (6 LP)
gibt es bei erfolgreicher Teilnahme an der Abschlussklausur und/oder der
Nachklausur.
Die Note des Übungsscheins entspricht der besseren Note aus beiden Klausuren.
Sprechstunde: nach Vereinbarung (oder per e-mail)
1. Vorlesung SS12 Computational Chemistry 19
Übungsgruppen - Termine
Die Übungsgruppenleiterin ist
- Jennifer Metzger
Dienstags, 16:15 – 17:45 Uhr
oder wann haben Sie Zeit?
Wochentag / Uhrzeit
1. Vorlesung SS12 Computational Chemistry 20
Literatur - QuantenchemieKopien der Vorlesung kommen auf unsere Webseite
http://gepard.bioinformatik.uni-saarland.de
Introduction to Computational Chemistry
Frank Jensen, Wiley, €54 - 62
(im Semesterapparat)
Essentials of Computational Chemistry
Christopher J. Cramer, Wiley, €129-154
(im Semesterapparat)
1. Vorlesung SS12 Computational Chemistry 21
Literatur – Molekülmechanik/SimulationenMolecular Modeling and Simulation
Tamar Schlick, Springer, € 64 – 72
(in Info-Bibliothek, Semesterapparat)
Molecular Modellng. Principles and Applications
2nd ed 2001, Andrew R. Leach,
Prentice Hall, €71 – 75
(in Semesterapparat
und Lehrbuchsammlung)
Computer Simulation of Liquids
M.P. Allen & D.J Tildesley, Oxford Science, €50 – 53
(im Semesterapparat)
1. Vorlesung SS12 Computational Chemistry 22
o Thermodynamische Zustandsfunktionen (3.1)
o Erster Hauptsatz der Thermodynamik (2/3)
o Zweiter Hauptsatz der Thermodynamik (6)
o innere Energie U, Entropie S, Enthalpie H,
freie Energie F, freie Enthalpie G
o Grundlagen der Quantentheorie (13/14)
o Schrödinger-Gleichung
o Aufbau der Atome (15)
o Aufbau der Moleküle – Arten von Bindungen (kovalent, ionisch, H-Bindung),
Molekülorbitale (16)
Aus VL „physikalische Chemie“ wird als bekannt vorausgesetzt:
1. Vorlesung SS12 Computational Chemistry 23
Energiebegriff (I)
Was ist Energie, was ist Arbeit?
Mechanik: Kraft • Weg
Definition: Energie ist die Fähigkeit, Arbeit zu leisten.
Energie und Arbeit sind äquivalent.
Formen von Energie:
Lageenergie (mechanisch)
Elektrische Energie
Volumenarbeit
Chemische Energie
Welche Energieformen kennen Sie noch?
1. Vorlesung SS12 Computational Chemistry 24
Energiebegriff (II)
System: derjenige Teil der Welt, dem unser spezielles Interesse gilt.
Außerhalb des Systems befindet sich die Umgebung.
Offene Systeme erlauben den Austausch von Materie bzw. Wärme mit ihrer
Umgebung.
Abgeschlossene Systeme haben mit der Umgebung weder mechanischen
bzw. thermischen Kontakt.
Wenn wir an einem ansonsten isolierten System
Arbeit leisten, nimmt seine Fähigkeit, selbst Arbeit
zu leisten, zu, d.h. seine Energie nimmt zu.
Wenn das System Arbeit leistet, so nimmt
seine Energie ab.
1. Vorlesung SS12 Computational Chemistry 25
Der Erste Hauptsatz
„Dem System ist egal, in welcher Form Energie übertragen wird.“
Es funktioniert ähnlich wie ein Bankkonto in Bezug auf Geld.
Erster Hauptsatz: verändert sich ein System von einem Zustand in einen anderen
auf einem beliebigen adiabatischen Weg, so ist die geleistete Arbeit wad immer
dieselbe, unabhängig von der angewandten Methode.
Der Wert von wad ist für alle Wege gleich und hängt nur vom Anfangs- und
Endzustand ab.
wad = UE – UA
U ist die innere Energie des Systems.
U ist eine Zustandsfunktion.
1. Vorlesung SS10 Computational Chemistry 26
Newton‘sche Gesetze
2. Gesetz Die Beschleunigung a ist dem Verhältnis von Kraft F
und Masse m proportional:
3. Gesetz: Actio = Reactio
Fg = m ∙ g
2
2
dt
xdm
xm
amF
1. Vorlesung SS12 Computational Chemistry 27
U : potentielle Energie des Teilchens.
Meist hängt U nur von den Positionen ab, also U(x,y,z).
Die Newtonschen Bewegungsgleichungen lauten damit
Energie - Kraft
222
2
2
12
1,,
zyxm
mvzyxT
zyxxi
i ix
Uxm ,,
T : kinetische Energie eines Teilchens.
in kartesischen Koordinaten:
z
y
x
UFx
UFFür die Kraft F gilt:
in einer Dimension
in drei Dimensionen
mit dem Gradienten-
(Nabla-)Operator
1. Vorlesung SS12 Computational Chemistry 28
Das mikrokanonische NVE-Ensemble
potentielle Energie U:
D: z.B. Federkonstante
Wenn Gesamtenergie E0 gegeben,
kinetische Energie = Gesamtenergie – pot. Energie
U(r)
rr0
202
1rrDrU
Gegeben: ein System mit Teilchenzahl N und Volumen V.
In einem idealisierten, von der Außenwelt abgeschlossenen, System ist die
Gesamtenergie E konstant = mikrokanonisches Ensemble
Bsp.: harmonischer Oszillator, Schwingungsbewegung in einem harmonischen
Potential
1. Vorlesung SS12 Computational Chemistry 29
Was kann man mit Computational Chemistry berechnen?
(1) Was ist die energetisch beste Konformation eines Moleküls?
Bewertung der Energie von Konformationen erfordert die Betrachtung, in welchen
Orbitalen des Moleküls seine Elektronen verteilt sind (Molekülorbitaltheorie).
(2) Einfluss des Lösungsmittels (Solvatationseffekte).
(3) Was sind bei Raumtemperatur erreichbare andere Konformationen
(Boltzmann)? Konformationssampling des Moleküls.
(4) Dynamik von Konformationsübergängen?
1. Vorlesung SS12 Computational Chemistry 30
Wie genau ist Computational Chemistry?
Durch Verwendung hochexakter Theorien wie der coupled-cluster-Methode können
für kleine Moleküle bis 10 Atome im Vakumm Eigenschaften genauer als im
Experiment berechnet werden!
Bei Unstimmigkeiten müssen mittlerweile oft die experimentellen Daten korrigiert
werden!
Für große Moleküle (Proteine) sind diese Verfahren jedoch nicht praktikabel.
Hier braucht man vereinfachte Verfahren wie Molekülmechanik (V2).
1. Vorlesung SS12 Computational Chemistry 31
Anwendungsbeispiel
Anwendung z.B.: Berechnung von Reaktivitäten und Lösungseigenschaften von
Aktiniden mittels relativistischer Quantenchemie am Pacific Northwest National
Laboratory.
„There are 177 underground waste storage tanks at Hanford. The tanks contain
wastes collected over almost 50 years of plutonium production. The wastes include
radioactive isotopes, toxic chemicals, corrosive liquids, organic solvents, and other
dangerous and hazardous substances.“ http://www.pnl.gov/tws/
Problem hier: es fehlen experimentelle Daten,
beispielsweise für die Löslichkeiten von
Uran-Verbindungen wie UF6 Computational Chemistry!
1. Vorlesung SS12 Computational Chemistry 32
Zusammenfassung
Computerchemie besitzt eine lange Geschichte.
Bedeutung der Computerchemie wuchs stets parallel zur Entwicklung der
Rechner.
Zwei wesentliche “Welten”: Quantenchemie Molekülmechanik
Quantenchemie für sehr kleine Moleküle ist heutzutage hoch exakt,
oft genauer als das Experiment
bei großen Systemen (z.B. Proteinen) müssen jedoch starke Näherungen
gemacht werden
Das wesentliche Lernziel dieser Vorlesung ist zu verstehen,
was die verschiedenen Methode leisten können und wo die Probleme liegen.
Für die Praxis: Welche Methode ist für welchen Zweck geeignet.