1

Skríningové vyšetrenie karcinómu prostaty - stále

nevyriešený problém.

Boris Eliáš

Urologická klinika

MFN a JLFUK, Martin

2

Karcinóm prostaty

• V USA najčastejšia viscerálna malignita u mužov a 2. hlavná príčina smrti

• V EU na 2. mieste vo výskyte• SR 2003 – 1130, úmrtie 471, hrubá incidencia

- 43,3, svetový štandard 33,9 • V SR na 3. mieste, v úmrtí na 4. mieste• Napriek pokrokom v diagnostike i liečbe sa

mortalita za posledných 40 r. signifikantne nezmenila

• Hlavným dôvodom je vysoké % pacientov s pokročilým ochorením v čase diagnózy

3

Možnosti zníženia mortality na CaP

1. Zníženie incidencie - chemoprevencia

2. Včasná diagnostika kurabilných štádií ochorenia- skríning, case finding

3. Zdokonalenie súčasných spôsobov liečby

Brawer,1996

4

Sekundárna prevencia CaP

• Skríningové vyšetrenie

• Vyhľadávanie prípadov ochorenia (case finding)

• Z epidemiologické, medicínskeho, etického aj ekonomického pohľadu rozdielne prístupy

5

Vyhľadávanie prípadov ochorenia

• Včasné diagnostikovanie CaP u mužov, ktorí z akéhokoľvek dôvodu vyhľadali lekára prvého kontaktu, urológa alebo sú hospitalizovaní v nemocnici

• Na rozdiel od skríningového vyšetrenia ide o včasné zachytenie karcinómu u jednotlivca a nie u asymptomatickej rizikovej populácie

6

Skríning karcinómu prostaty

• Identifikovať ochorenie v asymptomatickom- predklinickom, latentnom štádiu exitujúceho ochorenia

• Asymptomatická populácia nad 50 rokov - plošný skríning

• Vysoko rizikové skupiny - selektívny alebo individuálny skríning

7

Definícia skríningu

• Aplikácia diagnostických testov s cieľom zistiť pravdepodobnosť alebo nepravdepodobnosť ochorenia

• Na ich základe odporučiť ďalšie diagnostické procedúry s cieľom definitívnej detekcie ochorenia

8

Cieľ skríningu

Najdôležitejším a konečným cieľom skríningu je signifikantné zníženie špecifickej mortality na karcinóm prostaty.

9

Skríningové štúdie

štúdia rok vek testy počet reskrín.

ERSPC 1994 50-74 PSA,

DRV

190 tis. 1x/4 r.

Tyrol 1993 45-74 PSA 21 tis. 1x/r.

Qebec 1988 45-80 PSA,

DRV

46 tis. 1x/r.

PCAW 1992 > 50 PSA 50 tis. 1x/r.

PLCO 1993 55-74 PSA,

DRV

70 tis. 1x/r.

10

Skríning CaP zvyšuje detekciu kurabilných CaP: ERSPC

1van der Cruijsen-Koeter et al. J Urol 2005;174:121–5 2Derweesh et al. Urol Oncol 2004;22:300–6

3 Kopec et al. J Urol 2005;174:495–9

Pomer mužov(%)

0.100.50 0.50

0.300.04 0.070.06

2.903.10

0.80

0.20 0.070

1

2

3

4

T1A/B T1C T2A/B/C T3A/B T3C T4A/B

Kontrolné rameno

Skríningové rameno

11

Výsledky

CaP = 43 %

T1c 20 46,5

T2 11 25,6

T3 11 25,6

T4 0 0

M1b 1 2,3

Gleason 2-4 21 48,8

Gleason n5-7 18 41,9

Gleason 8-10 4 9,3

12

Dôkaz o redukcii pokročilých foriem CaP skríningom v Tyrolsku

• Pravdepodobnosť pokročilého ochorenia v čase diagnózy v Tyrolsku poklesla k bodu, ktorý sa blížil takmer k nule v r. 1998

Bartsch et al. Urology 2001;58:417–24

1988 1990 1992 1994 1996 1998

100

50

10

5

Rates (x100,000)

Period

Stage I-II organ confined disease

Unstaged

Stage III extraprostatic disease

Stage IV metastatic disease

13

Skríning - Výsledky

• Nárast incidencie CaP

• Lokalizované CaP 66 - 92%

• cT1c 46 - 79%

• Lokálne pokročilý CaP 8 - 34%

• Gleason 8-10 < 10%

• M1b 0 - 2,3%

14

Skríning - Výsledky

• Väčšina CaP vo včasných, lokalizovaných štádiách vhodných na kuratívnu liečbu

• Predpoklad, že táto liečba bude mať vplyv na redukciu špecifickej mortality

• Výsledky, však zatiaľ nehovoria, či jednotlivec alebo mužská populácia ako celok budú mať z toho prínos

15

Skríning - Výsledky

Dôvody: opačné typy prirodzeného priebehu ochorenia

• 1. typ nie je kurabilný a ani včasnou detekciou a následnou agresívnou liečbou sa jeho prirodzený priebeh nezmení

• 2. typ by počas prirodzeného vývoja jedinca nikdy neusmrtil

16

Skríning - Bias

Jediná správna metodológia na objektívne posúdenie prínosu skríningového vyšetrenia sú randomizované štúdie.

• Len týmto spôsobom sa dá vyhnúť systematickým chybám pri zbere a interpretácií dát (bias).

17

Lead Time Bias

• Čas o ktorý je CaP detegovaný skríningom skôr, ako by bol až na základe klinických príznakov

• Pretože je detegovaný skôr, bude prežívanie dlhšie, ale čas smrti zostane rovnaký

• Odhaduje sa na 6-10 rokov• V niektorých individuálnych prípadoch

presahuje tento čas predpokladanú dĺžku života – overdiagnosis

18

Lead Time Bias

19

Overdiagnosis - Overdetection

• Detekcia CaP, ktoré sa nikdy klinicky neprejavia, nikdy nebudú progredovať a daného jedinca nikdy neusmrtia

• Skríningom ich zbytočne detegujeme a liečime (overtreatment) so všetkými negatívnymi dopadmi na kvalitu života bez akéhokoľvek benefitu na prežívanie

• V súčasnosti sa nedá presne určiť, koľko je takýchto karcinómov

20

Overdiagnosis - Overdetection

• Riziko mikrokarcinómu u 50 r. muža je 42%

• Klinický karcinóm 18% mužov• Exitus 3 % mužov• Predpokladá sa, že 18-85% CaP zo

skríningu je nadbytočná diagnóza a potenciálne aj nadbytočná liečba

Sakr a spol., 1996, Etzioni, 2002, Miller,

2006

21

Náklady na skríning

• Thompson(1990) - náklady na skríning a liečbu lokalizovaných ochorení u všetkých mužov vo veku 50-70 r. v USA 29,9 miliardy USD

• Stonásobne vyššia suma ako sú náklady na diagnostiku a liečbu všetkých CaP/r. v USA

22

Náklady na skríning

Dodnes ani jeden skríningový program

nepreukázal finančnú efektivitu:

- DRV, PSA - 1/3 nákladov

- 2451 Sk/ 1 pac.

- 75554/ 1 CaP

- V USA 1 CaP 2390-2905 USD

- V USA 10 tis.USD/1 Ca prsníka

23

Skríning CaP - Vek• Optimálny vek 50-70 r., rizikoví muži

40-45 r.

• >70 r. malá pravdepodobnosť prínosu - pomalý prirodzený priebeh ochorenia, väčšina mužov zomrie na iné ochorenie

• < 50 r. nízky výskyt CaP - < 2%

• Optimálny interval PSA testu nie je známy,v štúdiách 1- 4 r.

• Muži s PSA < 2 ng/ml 1x/2 r.- malé riziko detekcie inkurabilného nádoru

24

Skríning CaP - PSA

• Normálna hodnota? Abnormálna hodnota?

• Historická - tradičná hranica PSA do 4 ng/ml, mladší muži ≥ 2,5-3,0 ng/ml

• V súčasnosti absolútna hranica PSA na rozlíšenie mužov s CaP a bez CaP neexistuje

• Vysoká prevalencia CaP pri PSA < 4 ng/ml (20-25%)

• Zníženie hranice PSA zlepšuje detekciu CaP ale môže viesť k nadbytočnej detekcii a nadbytočnej liečbe

25

Biopsia prostaty - PSA

• Sivá zóna PSA 4-10 ng/ml - len 25 - 35% CaP, 65-75% BPH

• V súčasnosti sa za sivú zónu začína považovať aj PSA 2,5-4,0 ng/ml

• Podobná detekcia CaP ako pri PSA 4-10 ng/ml, podobná klinická i patologická charakteristika

26

CaP a Gleason ≥ 7 u mužov s PSA 4.0 ng/mL

V PCPT štúdii bol výskyt CaP u mužov s PSA < 4 ng/ml vyšší ako sa predtým predpokladalo -15%

• Ďalšie štúdie potvrdili výskyt CaP u 22–25% mužov s PSA 2.5–4.0 ng/mL a tieto karcinómy boli klinicky signifikantné

% mužov s CaPa Gleason ≥ 730

25

20

15

10

5

00.0–0.5 0.6–1.0 1.1–2.0 2.1–3.0 3.1–4.0

PSA (ng/ml)

7%

1% 1%

17%

10%

24%27%

2%

5%7%

Percento s CaP

Percento s Gleason ≥7

27

CaP u mužov s PSA ≤ 4 ng/ml - PCPT

28

Trendy úmrtnosti na CaP v USA

Jemal et al. CA Cancer J Clin 2006;56:106–30

• Trendy úmrtnosti na CaP ukazujú, že medzi rokmi1994 a 2002 poklesla mortalita v USA o 4%

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Výskyt na 100,000 obyv.

Lung and bronchus

Prostate

Colon and rectum

Pancreas

Stomach

Liver

Leukaemia

19

30

20

02

19

38

19

46

19

54

19

62

19

70

19

78

19

86

19

94

19

34

19

42

19

50

19

58

19

66

19

74

19

82

19

90

19

98

Roky

29

Dôkaz o redukcii mortality na CaP v Tyrolsku skríningom

• Od r. 1993 do r. 2003 signifikantný pokles mortality v Tyrolsku vs. Austria (p=0.006)

Horninger et al. Can J Urol 2005;12 Suppl 1:7–13

300

100

50

10

1970 1975 1980 1985 1990 92 94 96 98 00

Roky

Mortalita na CaP v Rakúsku okrem Tyrolska

Mortalita na CaP v Tyrolsku

Incidencia CaP v Tyrolsku

Rates (x100,000)

30

Dôkaz, že skríning nemá žiadny signifikantný vplyv na pokles mortality

Porovnanie trendov mortality na CaP v USA a Anglicku a Walese ukazujú, že hoci incidencia CaP sa signifikantne líši, trendy mortality sú veľmi podobné

Oliver et al. Lancet 2000;355:1788–9

Incidencia Mortalita

200

180

160

140

120

100

80

60

40

20

0

Rate per 100,000

USAEngland and WalesYorkshireNorthern

1970

1974

1978

1982

1986

1990

1994

1972

1976

1980

1984

1988

1992

1996

35

30

25

20

15

10

5

0

Rate per 100,000

USAEngland and Wales

1970

1974

1978

1982

1986

1990

1994

1972

1976

1980

1984

1988

1992

1996

31

Skríning - Mortalita

• Labrie (1999) - pokles mortality o 69%• Bartsch (2000) - pokles o 32,3% • Kritizované za metodické chyby a v

súčasnosti by nemali byť považované za relevantné

• Podľa súčasných poznatkov, nie je možné pred ukončením randomizovaných štúdii dávať akýkoľvek pokles úmrtnosti do súvislosti so skríningom

• Pokles úmrtnosti aj v krajinách alebo regiónoch, kde sa skríning nerobí

32

Čo priniesol skríning?

• Nárast incidencie CaP

• Prevaha lokalizovaných ochorení - T1c

• Výrazná redukcia metastatických ochorení

• Chýbajú jednoznačné dôkazy, že skríning redukuje špecifickú mortalitu na CaP

33

Čo priniesol skríning?

• Vysoká detekcia klinicky nevýznamných nádorov (overdetection)

• Liečba klinicky nesignifikantných nádorov bez akéhokoľvek benefitu na prežívanie (overtreatment)

• Zhoršená QOL

• Ekonomické náklady

34

Skríning - Odporúčania

• ACS, AUA - 1x ročne DRV a PSA u mužov nad 50 r., u rizikových mužov nad 40 r.

• V krajinách EU nie je rutínny skríning asymptomatickej populácie odporúčaný

• Individuálny skríning - informovať pacienta o prínosoch a rizikách skríningového vyšetrenia

35

Ako postupovať v súčasnosti?

• Dôsledne informovať pacienta o prínosoch a rizikách skríningu

• Ak si informovaný pacient žiada vyšetrenie, treba ho urobiť

• Ak sa pacient nevie sám rozhodnúť a uprednostní radu lekára, treba ho vyšetriť

• Vyšetrovať sa majú asymptomatickí muži vo veku nad 50 r.

• Pri pozitívnej rodinnej anamnéze sa vyšetrujú muži už vo veku nad 40 r.

36

Prečo skríning a radikálna liečba?

1. Lokalizovaný karcinóm progreduje pomaly, ale plynule

2. CaP nie je možné vyliečiť ak prerástol za hranice prostaty

3. Prežívanie je lepšie, ak je karcinóm zistený včaššie

4. Radikálna liečba je bezpečná s prijateľnými vedľajšími účinkami na kvalitu života

Scardino, 1995

37

Skríning karcinómu prostaty

V súčasnosti chýbajú validné údaje, ktoré by dokazovali redukciu špecifickej mortality na CaP. Pokiaľ nebudú známe výsledky z randomizovaných štúdií, masový, celoplošný skríning asymptomatickej populácie mužov sa neodporúča!!!