1 Fármacos usados no tratamento de doenças de coração e hipertensão.
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1
Fármacos usados no tratamento de doenças de coração e
hipertensão
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2
Hipertensão Sistólica: Pressão sanguínea > 160 mmHg
Diastólica: Pressão sanguínea > 96 mmHg
Hipertensão não afecta o bem estar do individuo, contudo a longo prazo
provoca problemas vasculares e coronárias. O uso da terapia anti-
hipertensiva é para prevenir estes problemas e aumentar o tempo de vida.
A sua causa é desconhecida.
Se a redução de peso ou dieta baixa em sal não for suficiente, devem ser
administrados fármacos anti-hipertensivos.
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3
Farmacoterapia da hipertensão arterial pode ser de vários tipos
1- Bloqueadores
1-Bloqueadores
Antagonistas do Ca2+
ACE inibidores e AT1-
antagonistas
Activadores do canal de K+
Diuréticos
São também utilizados no
tratamento da Angina de peito
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4
Adrenoreceptores- respondem à adrenalina e noradrenalinaReceptores majoritários
α β
Sistema vascular contracção -
Útero - Relaxa
Músculo bronquial - Relaxa (β2)
Batimentos cardíacos - Aumenta (β1)
Intestino - diminui motilidade
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5
-Bloqueadores = Antagonistas Bloqueiam a acção da adrenalina e da nor-adrenalina nos receptores do
músculo liso dos vasos sanguíneos resultando no relaxamento dos
mesmos e na vasodilatação.
Prozosin foi o primeiro -antagonista, mas era de curta duração. Surgiram
depois o Daxosin e o Terazosin que eram administrados 1 dose diária.
N
NMeO
MeO
NH2
NN
O
Heterociclo
O
O
O
O
Prozasin
Terazosin
Doxazosin
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6
Activadores do canal de K+
K+Cl-Na+
célula
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7
Cromakalim como anti-hipertensivo
Mecanismo de acção:
Causam activaçãoDos canais de K+ K+ intracelular Hiperpolarização
Fecho dos canais de Ca2+
Entrada de Ca2+ é inibida
RelaxamentoMusculoliso
PressãoArterial
OMe
Me
NNC
O
Cromakalim
OH
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8
Desenvolvimento da Cromakalim
1970 - ICI introduz os -bloqueadores no tratamento da angina de
peito e hipertensão. Surgem o propanolol e o atenolol. Estes
fármacos têm um substituinte ariloxi ligado uma cadeia
propanolamina flexível, que pode adoptar muitas conformações.
OCH2
HCOH
HN CH
CH3
CH3
Propanolol
H2C
H2NOCH2C O CH2CHOH
CH2 NH CH(Me)2
Atenolol
1 2 3
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Síntese da cromakalim Foi sugerido por Watts a restrição da sua conformação por ciclização
pelo carbono seguinte ao grupo amina, ao anel aromático. Surge
então a cromakalim. Neste composto apenas é mantida a actividade
anti-hipertensiva. Perde-se o efeito -bloqueador.
NC
O MeMe
o-Ph(Cl)2
refluxoO
NC
MeMe
NBSDMSOaq
OH
Br
MeMe
NC
O
O
MeMe
NCNaH, DMSO2-pirrolidinona
O
MeMe
NCN
O
OH
KOHEt2O
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Estudos de relação estrutura-actividade
Actividade anti-hipertensiva dos 4-substituidos benzopiranos-3-ol
Nota: composto é a mistura racémica de cromakalim
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Estudos de relação estrutura-actividade
Variação dos substituintes e da posição no anel de benzopirano
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Estudos de relação estrutura-actividade
Variação do tamanho do anel de lactama e a sua substituição por
heteroátomos
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Estudos de relação estrutura-actividade
4-(aciclico amido)-benzopirano-3-ol
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Antagonistas do Ca2+
Ao impedir a entrada de Ca2+ na célula causa a dilatação dos vasos periféricos; reduz a velocidade de batimentos do coração, mas a força de contracção é mantida; e tem efeito vasodilatadora das artérias coronárias.
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Canais de Ca2+
Temos dois tipos:1- Canal voltaico: é activado por alterações de potencial eléctrico através da
membrana. A abertura destes canais permite que o Ca2+ entre e impede a libertação das vesículas com neurotransmissor;
2- Canal controlado por ligandos: está associado a receptores, como os receptores adrenergicos. Uma vez activados pela nor-adrenalina por exemplo causa o influxo do cálcio liga-se à proteína calmodulina conduzindo À contracção do músculo.
Os fármacos que falamos a seguir estão ligados aos canais voltaicos:
1-Nifedipine
2-Diltiazam
3-Verapamil
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Nifedipine, Diltiazam e Verapamil
•Nifedipine pertence à classe das dihidropiridines
•Amlodipine é a segunda geração de fármacos de dihidropiridinas; tem a
vantagem de ter um tempo de duração;
•Diltiazem resultou da pesquisa de benzotiazepinas como
antidepressivos em que se verificou ter uma actividade vasodilatadora.
• Verapamil é 1º bloqueador do canal Ca2+ comercializado USA
NH
EtO2C CO2Et
NO2
Nifedipine
NH O
NH2
O
OEtMeO
OCl
Amlodipine
N
S
N
O
OCH3
H
H
O
Diltiazem
N OMe
OMe
NC
Verapamil
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ACE inibidores e AT1-antagonistas
ACE = Enzima Conversora da angiotensina I
em angiotensina II
AT1 = é um tipo de receptor para a
angiotensina II
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Sistema renina-angiotensina
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Angiotensina II É uma hormona importante e que causa vasoconstrição.
É sintetisada apartir da angiotensina I por acção da enzima ACE.
Inibidores da ACE são antihipertensores uma vez que impedem a
síntese de angiotensina II. Ex: Captopril; Enalapril, Cilazapril
HS N
CO2H
CH3
OCaptopril
Ph NH
NN
CO2HO
CO2Et
Cilazapril
RONH
NCO2HO
CH3
O
R = Et (Enalaprilato)R = H (Enalapril)
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Antagonista AT1 Losartan (Artigo)
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1-Bloqueadores
São antagonistas do sistema adrenergico
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Evolução dos -bloqueadores Primeiros compostos a serem sintetizados:
1. Isoprenalina: era agonista
2. Dicloroisoprenalina (DCI): é agonista parcial; ao ligar-se ao
receptor impede a ligação do neurotransmissor diminuindo
assim a actividade adrenergica.
3. Pronetalol: foi o 1º -bloqueador a ser utilizado clinicamente
contra a angina, arritmia e pressão arterial elevada. Tinha
algum efeito agonista
HO
HO
HN
OHH
Isoprenalina
Cl
Cl
HN
OHH
DCI
HN
OHH
Pronetalol
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Extensão da cadeia de modo a aumentar a selectividade
• É mais activo 10-20x
que o pronetalol
• É antagonista puro
•Estruturalmente é
ariloxypropanolamina
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Relação estrutura - actividade
• Grupos N-alquil volumosos e ramificados são importantes para a
actividade -antagonista;
• Variação dos sistema aromático e podem ser introduzidos anéis
heteroaromáticos (ex: timolol e pindolol)
• Substituição na cadeia hidrocarbonada aumenta a estabilidade
metabólica mas diminui a actividade;
• O grupo álcool na cadeia lateral é essencial para a actividade;
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2ª Geração de -bloqueadores Propanolol não selectivo entre os receptores 1 e 2. Em caso de
doente asmático dado que é antagonista 2 pode causar contracção
dos músculos dos brônquios
Practolol é o 1º antagonista selectivo para os receptores 1. Veio a
ser retirado do mercado devido a efeitos secundários (problemas de
olhos, peritonite, etc)
NHCOCH3
O NH
H
OH
Practolol Substituição do acetaminofeno por outros grupos
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3ª Geração de -bloqueadores
• Os grupos N-alquil da 1ª e 2ª geração de -bloqueadores são
normalmente grupos isopropil ou terc-butil;
• Na 3ª Geração surgiram grupos arilalquil como substituintes no N,
usando então uma adicional ligação de hidrogénio ao receptor
Grupos envolvidos na ligação de H adicional
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FIM