Biomater. Res. (2013) 17(4) : 138-145

138

Biomaterials

Research

C The Korean Society for Biomaterials

유착 방지제의 현황

Trends of Anti-adhesion Adjuvant - Review

오애경*

Ae-gyeong Oh*

부산대학교 공과대학 유기소재시스템공학과Department of Organic Material Science and Engineering, Pusan National University Busan, 609-735 Korea

(Received November 19, 2013 / Revised November 20, 2013 / Accepted November 20, 2013)

Adhesions are one of the most complications of surgery, and the leading cause of infertility, chronical pain and poten-tially intestinal obstruction. As the frequency of operation increases, prevention of adhesion formation has become atask to overcome in surgical research. A number of adjuvant have been investigated, including both pharmaceuticalagents and physical barriers for adhesion prevention. Pharmaceutical agents and adhesion barrier have reduced adhe-sion formation in clinical practices to certain degrees, however, complete prevention of adhesions has yet to be over-come. In this review, the anti-adhesion agents were categorized into their uses and described of the properties ofproducts commercially available. The purpose of this article is to review the current state of adhesion developmentand the effects of adhesion agents in prevention of adhesions.

Key words: Inflammatory system, Coagulatory system, Fibrinolytic agent, Intra-peritoneal instillator, Adhesion barrier

서 론

술 후 발생하는 장기 및 조직의 유착은 손상된 조직세

포가 증식하고 재생되는 과정에서 발생하는 자연스러운

현상이지만 과도한 유착이나 의도하지 않은 다른 장기 및 조

직과의 유착은 장기의 기능 장애를 초래하여 경우에 따라서는

유착박리 재수술이 필요하며 생명을 위협하는 요인이 되기도

한다.

현재 사용되고 있는 유착방지법은 크게 세 가지로 분류되어

진다. 첫째, 수술시 섬세한 주의와 불필요한 시술로 인한 조직

손상과 이물질에 의한 유착을 최소화하는 방법이며 둘째, 염증

성 반응과 유착 형성에 필요한 병리 생리학적 과정에서 유착기

전에 근거하여 약물치료로 억제하는 것이다. 마지막으로 수술

후 유착방지막(anti-adhesion barrier)을 사용하여 상처 부위를

감싸거나 덮어줌으로서 주변조직과의 접촉을 차단시켜 유착을

방지하는 방법으로 임상에서 널리 사용되고 있으며 그 중요성

이 부각되고 있다. 복강경이나 최소 침습 수술기법들은 외상,

이물질 노출, 조직 건조를 최소화하거나 방지하고 지혈을 돕는

기복(pneumoperitoneum)의 효과로 인해 유착 방지에 도움이

된다. 그러나 이러한 방법들은 유착형성을 줄일 수는 있지만

없앨 수는 없는 한계가 있다. 따라서 수술 후 유착방지제(anti-

adhesive agent)의 사용을 고려해야 한다. 약물 제제로는 유착

형성을 방지하는 섬유소용해제(fibrinolytic agent), 항응고제, 항

염증제, 감염 방지를 위한 항생제, 기타 호르몬제 등이 사용되

며 유착방지막은 고형 (내인성 및 외인성), 액체형, 그리고 겔

형 등이 있다. 수술 후 유착 방지는 합병증을 줄일 수 있는

매우 중요한 요인이므로 이를 위해 세심한 수술적 방법과 유

착방지제가 사용되고 있으나 현재 유착방지의 효과가 아주 뛰

어난 독보적인 제품은 없는 실정이다. 따라서 각각의 환자에게

맞는 적절한 유착방지법의 사용이 중요하며 최신 수술 술기와

더불어 유착 방지제의 정보 습득에 대한 관심이 필요하다.

본 논문은 현재 상용화되고 있는 유착방지제들의 특징뿐만

아니라 유착방지제의 현황에 대해 알아보고자 한다.

약물 유착방지법(Pharmaceutical Adhesion Prevention Methods)

유착은 복막이 상처를 입거나 중피층의 기저막이 주변조직에

접촉되었을 때 발생한다. 수술, 감염, 염증 등으로 인한 상처는

염증반응을 일으키며, 응고 캐스캐이드(coagulation cascade)의

결과로 지혈, 조직 회복 반응시 섬유소가 생성된다. 이 섬유소

는 정상적인 자가 치유에서는 꼭 필요하지만 오랫동안 또는 과

다한 양이 분비되면 오히려 섬유아세포(fibroblast)를 증가시키

고 새로운 혈관들이 생겨 유착을 형성하게 된다. 전체적인 유

착 기전을 Figure 1에 나타낸다.1) 혈액 응고현상은 프로트롬빈

으로부터 트롬빈 생성시 발생하며 트롬빈의 작용으로 피브리노

겐(fibrinogen)이 피브린으로 전환되면 피브린은 조직이나 상처

를 회복시키고 섬유소 용해 작용에 의해 분해된다. 섬유소가*책임연락저자: agoh@pusan.ac.kr

수

유착 방지제의 현황 139

Vol. 17, No. 4

용해될 때 비활성 플라즈미노겐(inactive plasminogen)은 tPA

(tissue plasminogen activator)나 uPA (urokinase plasminogen

activator)에 의해 활성 플라즈민(active plasmin)으로 전환된다.

플라즈민은 섬유소가 섬유소 분해산물(fibrin degradation

products)로 분해될 수 있도록 작용한다. 그런데 이 작용이 방

해를 받으면 피브린 매트릭스(fibrin matrix)가 혈관과 신경들이

분포하는 세포성 구조물을 만들어 유착을 형성하게 된다. 이들

의 상관관계를 Figure 2에 나타내었다.2)

이 유착기전에 근거하여 일련의 과정 중 유착에 기여하는 요

인을 찾아 약물을 주입함으로서 유착 발생을 방지하고자 많은

연구가 진행되어왔다.3-5) 주로 사용하는 약물은 다음과 같다.

항염증제(Anti-inflammatory agents)

국소에 작용하여 염증을 치료하고 방지하며 가라앉히는 역할

을 한다. 조직을 긴축, 치밀하게 하여 장액과 점액의 분비를

줄이고 염증적 병변을 제거하여 증세를 완화시켜 유착 형성을

줄여줄 수 있는 약제들이다.6-10)

- Corticosteroids ; Dexamethasone, Hydrocortisone and Pre-

dnisolone

- Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) ; Ketorolac,

Figure 1. Mechanism of normal healing and adhesion formation.

Figure 2. Main interactions between the inflammatory, coagulatoryand fibrinolytic systems that play a role in the pathogenesis of adhe-sions.

140 오애경

Biomaterials Research 2013

Tolmetin, Ibuprofen and Indomethacin

- Anti-inflammatory peptides ; Retinoic acid, Quinacrine

or Dipyridamole

- Free radical scavengers ; Melatonin, Vt.E, superoxide

dismutase

- Low-dose aspirin

- Colchicine

- Progesterone

- Calcium Channel blockers

혈액응고 방지제(Anticoagulants)

혈액응고현상이나 혈전은 섬유소를 침착시키는데 기여하므로

혈액에 존재하는 섬유소를 형성하는 트롬빈의 작용을 억제시키

고 혈액 응고인자의 활성화를 저지시켜7,11-13) 유착 형성을 방

지하는 약제이다.

- Heparin

- Low molecular weight heparin

- Oral anticoagulants

- Ancrod

- Danaparoid

- Enoxaprin

- Lerpirudin

- Warfarin

섬유소 용해제(Fibrinolytic agents)

섬유소 용해제는 플라즈민의 전구체인 비활성 플라즈미노겐

을 활성 플라즈민으로 전환시키는 역할을 한다. 플라즈민이 혈

전부에서 추출한 피브린을 분해한 후 용해시켜 유착 형성을 방

지하도록 하는 약제들로써14-19) 피브린에 대한 친화성이 높아야

한다.

- tPA and recombinant tPA, Octreotide

- Streptokinase, Urokinase, Thrombokinase, Fibrinolysin,

Hyaluronidase, Trypsin, Chymotrypsin, papain and pepsin

- Thromboxane synthetase inhibitors ; Imidazole, Ridogrel

- Thrombin inhibitor

- Anti-proliferative medications ; Paclitaxel, Mitomycin C,

Camptothecin

- Angiotensin-converting enzye inhibitors

- Angiotensin II receptor blockers

- Polypeptides ; Lysozyme, polylysine, Polyglutamate

항생제(Antibiotics)

세균이 생존하는 데 필수적인 기능을 하는 세포벽의 각 합

성 단계에서 합성을 억제하게 되면 세균이 파괴되고, 세균이

증식하려면 필요한 단백이 세포질 내에서 합성되어야 하는 데

이 단백 합성이 억제되면 세균이 증식할 수 없다. 이런 성질을

이용하여 세균 증식을 억제시키고 방지시켜 유착형성을 예방하

는 약제이다.20-22)

- Systemic antibiotics ; Cephalosporins, Tetracyclines

- Peritoneal irrigation ; cefazolin, Tetracyclines

- Penicillins

- Chloramphenicol

- Macrolides

유착기전에 근거하여 유착에 기여하는 요인을 찾아 예방할

수 있는 약물을 분류하여 Table 1에 나타내었다.

염증반응, 혈액 응고 그리고 섬유소 용해작용에 영향을 끼치

는 인자로는 나이, 성별, 유전인자, 비만, 현재 진행 중인 질

병, 흡연, 음주, 당뇨병, 생리주기, 스트레스, 임신 유무 등이

있다.2) 유착은 복강경, 최소침습법 그리고 레이저 기법 등으로

주의를 기울여 수술을 하더라도 피할 수 없는 현상이므로 더

욱 효과적인 방법으로 제시된 것이 약물치료이다. 하지만 이

약물치료도 모든 경우에 효과적이지는 않으며 동물실험에서는

입증이 되었으나 임상시험에서는 아직 효과가 입증되지 않은

것도 있다. 대부분의 약물들은 치유되는 과정에서 발생하는 섬

유소의 침착을 방해하는 작용을 하게 되는데 이는 유착 방지

효과에 비해 상처의 치유속도를 느리게 하는 부작용이 있다.23)

따라서 유착 방지를 위해 약물을 사용하는 것은 한계가 있으

며 많은 주의가 필요하다.

Table 1. Adjuvant for adhesion prevention

Therapy Drugs

Reduction of inflammatory

reaction

Corticosteroids Non-steroidal anti-inflammatory drugs(NSAIDs)Anti-inflammatory peptides Free radical scavengers Low-dose aspirinColchicineProgesteroneCalcium Channel blockers

Inhibit coagulation

HeparinLow molecular weight heparinOral anticoagulantsAncrodDanaparoidEnoxaprinLerpirudinWarfarin

Promotion of fibrinolysis

tPA and recombinant tPA, OctreotideStreptokinase, Urokinase, Thrombokinase,

Fibrinolysin, Hyaluronidase, Trypsin,Chymotrypsin, papain and pepsin

Thromboxane synthetase inhibitorsThrombin inhibitorAnti-proliferative medications Angiotensin-converting enzyme inhibitorsAngiotensin receptor blockersPolypeptide

Inhibit germproliferation

Systemic antibiotics Peritoneal irrigation PenicillinsChloramphenicolMacrolides

유착 방지제의 현황 141

Vol. 17, No. 4

유착방지막(Adhesion prevention barrier)

유착방지막은 수술 과정 중 유착이 예상되는 부분을 물리적

장벽으로 막아 상처부위를 감싸거나 덮어줌으로써 상처부위와

주변 조직과의 접촉을 차단하는 역할을 한다. 유착방지막으로

서 적합한 재료는24) 안전하고 효과가 있어야 하고 염증반응이

나 면역 반응을 일으키지 않아야 하며 봉합이 필요 없고 혈액

내에서도 활성이 유지되어야 한다. 그리고 손상 조직의 치유

기간 동안 남아 있으면서 유착을 방지하는 작용을 하다가 일

정 기간이 지난 후 분해 또는 흡수되어 별도의 제거가 필요

없고 복강경 수술 및 개복 수술을 통해 상처 부위에 적용이

용이해야하고 분해 및 대사를 통한 배출물질 역시 인체에 무

해하며 생체적합성이 뛰어나야 한다.

유착방지막은 크게 복강내 점적제(Intra-peritoneal instillator)

와 유착차단제(Adhesion barrier)의 두가지로 나눌 수 있다. 복

막내 점적제는 용액타입과 젤 형태로 나눌 수 있으며 유착 차

단제는 필름 및 멤브레인 형태가 대부분이다.24) 용액형태의 유

착 방지용 제재는 Adept, Ringer’s lactate solution, Dextran

70, CMC solution 등이 있으며, 젤 형태는 주사 가능한 제재

로서 Flowgel, Intergel, Guardix 같은 제품등이 있다. 필름

및 멤브레인 형태의 유착방지제로는 Seprafilm, Interceed,

Surgiwrap과 같은 제품들이 있다. 현재까지 개발되어 광범위하

게 사용되고 있는 유착방지제를 분류하고 그 구성성분을 Table

2에 나타내었다.

이들 중 현재 상용화되고 있는 제품들의 특성은 다음과 같다.

복막내 점적제(Intra-peritoneal instillator)Adept26-28)

4%의 Icodextrin solution으로 제조된 액상 유착방지막으로서

유동체 저장기(fluid reservoir)의 유지 결과로 하이드로플로테이

션(hydroflotation) 현상에 의해 복막 표면을 일시적으로 분리시

켜 준다. 아이코덱스트린은 교질 삼투압 제제 역할을 하는데,

교질 삼투압 작용은 3-4일 동안 복강 전체에 작용해 중피 재

생과 피브린의 중요한 형성 시기 동안 조직의 부착을 최소화

하여 유착 형성을 막아주며 이후 몸속에서 100% 흡수된다.

복강경 산부인과 유착 박리술을 받은 환자들의 복강 내 투여

에 주로 사용된다. 수술 후 복강내에서 최소 3-4일동안 머물면

서 유착방지 효과를 보여주며 너무 빨리 흡수되어 효과를 내지

못하거나 흡수가 되지 않아 제거가 필요한 기존 제품들의 단점

이 보완되었다. 개복술과 복강경 그리고 일반적인 수술에도 사

용 할 수 있으며 비점성등 삼투성의 성질을 갖고 있으므로 특

별한 연습 없이 사용이 용이하다. 유체 형태로서는 처음으로

FDA 인정을 받은 제품이며 녹말 알레르기나 말토즈 과민증

(maltose intolerance)이 있는 환자에게는 사용하지 못한다.

Table 2. Adhesion prevention barrier

Adhesion prevention barrier

Type Product Chemical composition

Intraperitonealinstillator

solution

Adept 4% icodextrin solution

Ringer's lactate solution Compound sodium lactate

Hyskon (Dextran 70) 32% dextrin 70 solution

CMC solution Carboxymethycellulose

Sepracoat Sodium hyaluronate solution

Saline 0.9% sodium chloride

gel

Intergel Ferric hyaluronate gel

Spraygel In situ crosslinkable polyehtlene glycol

Intercoat CMC + hyaluronate gel

Gardix-sol Gel of Hyaluronic acid + sodium carboxymethyl cellulose

Adcon Gelatin/proteoglycan

Incert Chemically crosslinked hyaluronic acid

Sepragel Hyaluronic acid-carboxymethycellulose gel

Adhesion barrierfilm

(membrane)

Poloxamer 407 Polypropylene glycol + polyethylene glycol

Gardix MB Hyaluronic acid + sodium carboxymethyl cellulose

Hyaluronate gel Hyaluronic acid

Seprafilm Hyaluronic acid + carboxymethycellulose membrane

Surgiwrap 70:30 poly(L-lactide-co-D-L-lactide)

Repel Polyethlene glycol and polylatic acid block copolymer membrane

Gore-tex Polytetrafluorethlene

Interceed Oxidezed regenerated cellulose

Preclude Expanded Polytetrafluoroethylene membrane

Collagen membrane

PVA

142 오애경

Biomaterials Research 2013

Dextran 7028-30)

덱스트란(dextran)은 사탕수수의 사탕을 세균으로 분해하여

만든, 포도당 중합체(重合體)인 다당류로서 유착 방지를 위해

빈번히 사용되는 용액이다. 심한 출혈, 쇼크 따위에 혈액 대용

의 보액(補液)으로 쓴다. 섬유소 응집을 감소시키고 플라즈미노

겐을 활성화시키며 hydroflotation 효과로 복강내 천천히 흡수

된다. 처음에는 low-molecular-weight dextran (dextran 40)이

사용되었으나 이후 high-molecular weight dextran (dextran

70)을 사용하고 있으며 dextran 70의 사용이 증가되고 있다.

부작용은 거의 없지만 그러나 일단 발생하면 과민증

(anaphylaxis), 폐부종, 뇌부종, 혈소판 기능 장애등 심각한 것

들이다.

Sepracoat31,32)

Hyaluronic acid solution로 구성된 유착방지막으로 세포외기

질의 생체흡수 요소로서 5일 이내에 흡수된다. 수술하는 동안

노출 된 조직을 습하게 하여 수술 후 유착을 최소화하기 위해

사용되는 액체 히알루론산이다. 복부, 골반, 흉부 수술 전반에

걸쳐 적용 가능하다.

Spray Gel33-35)

두 종류의 water-based PEG (polyethlene glycol) 용액으로

구성되어 하나는 무색, 다른 하나는 메틸렌 블루로 각각 다른

색을 띠고 있어 사용 시 확인하기가 용이하다. Air pump와

spray applicator로 이루어져 있으며 장막에 상처가 생겼을 때

조직에 같이 분사되면 서로 섞여 hydrogel film을 만들어 방

지막을 형성하게 된다. 이 막은 7일 정도 체내에 머물다 흡수

된 후 신장으로 배출된다. 몇 초 후 PEG는 젤 상태로 되어

조직에 침착된다. 조직에 두 개의 PEG가 골고루 분사되기 위

해서는 시간과 기술을 요하며 많은 키트가 필요한 단점이 있

으나 개복술과 복강경 모두에 쓸 수 있고 안전하며 내성이 우

수하다. 이후 같은 회사에서 개발된 Sprayshield는 PEG에스테

르-트리리신 반응에 의해 젤이 형성된다. 트리리신은 L-리신의

저분자량 합성물로 조제가 쉽고 혼합성과 반응성이 더 좋다.

37o에서 Spraygel은 완전 가수분해에 20일, Sprayshield는 7일

이 소요되어 한층 개선되었다.

Gardix36)

국내 유착 방지제 시장의 절반 이상을 점유하고 있는 한미

약품의 가딕스는 Sodium Hyaluronate (HA)와 Carboxymethy-

cellulose (CMC)가 주성분이다. HA는 활액이나 유리체액, 세포

외 기질 등을 구성하는 긴 선형의 음이온성 다당류로서 D-

glucuronic acid와 Nacetyl-D-glucosamine으로 이루어져 있으

며 생체 적합성과 생체 흡수성이 뛰어난 고분자이다. 재료의

특성상 높은 점성과 탄력성을 보이는데 이러한 특징으로 수술

시 노출된 조직표면을 덮어 섬유소의 형성을 억제함으로서 유

착을 방지하는 물질로 알려져 있지만, 반감기가 3일에 불과하

여 쉽게 분해되기 때문에 유착방지 역할에 제약이 있다. CMC

는 식물의 cellulose를 원료로 화학적 개조를 통해 만들어진

분자량이 비교적 적은 수용성 고분자로 인체에 분해 효소가 없

어 쉽게 분해되지 않으며 생체 내 흡수가 느려 즉시 흡수되지

않고 점막이 회복될 동안 조직의 표면에 남아 이후 체내 효소

에 의해 간으로 순환되어 분해, 흡수 된 후 탄수화물의 대사

경로를 따라 배출된다. 잔류 시간이 길어 물리적 장벽으로서

효과적으로 작용할 수 있는 특징을 지니고 있다. 두 성분의 장

단점을 이용하여 만들어진 Gardix는 수술한 지 2주 후 체내에

서 자연 분해되어 1개월 이내 흡수, 배출된다. 적용하기 어려

운 수술 부위에 효과적으로 적용이 가능하며 복강경 수술이나

개복술 모두 사용 가능하다.

유착 차단제

Seprfilm37-39,41-43)

Seprafilm은 다당류인 히알루론산(HA)과 카르복실메틸셀룰로

오스(CMC)를 2:1로 합성하여 제조한 필름형태의 유착방지막으

로서 액상 혼합체인 Sepracoat를 변형시킨 것이다. 조직에 부

착된 후 24시간이 지나면 친수성 gel화 되어 7일 동안 보호

막을 형성하여 28일 안에 몸에서 모두 배출된다. Seprafilm은

필름이 전체적으로 동일하게 유도체화 되어있어 초반에 HA로

구성된 부분이 66%정도 쉽게 분해되고 나머지 CMC 부분의

잔류 시간은 길다. 제조된 필름에서는 불순물을 제거하는 과정

에서 미세한 기공이 형성되어 건조 상태에서 쉽게 부서져 취

급이 용이하지 않고, 수술 부위가 넓을 경우 매우 많은 양이

필요하며 수분 접촉 시 필름이 말리는 현상도 보이고 있어 적

용 부위에 따라 결과가 다르게 나타나기도 한다. 또한 근종적

출술과 복강경 수술에는 사용의 한계가 있다.

Surgiwrap40,41,44)

생분해성 고분자 복막 대체 필름으로 polylactide를 사용하여

두께 20~50 µm의 비 투과성막으로 제조된 소수성 멤브레인

이다. PLA 재질의 특성상 상처 조직에 이식되었을 때 인접한

조직과 Surgiwrap의 표면 사이에 공간을 형성하여 유착을 방

지시켜주며 6개월 후에도 50% 이상 물성이 유지된다고 알려

져 있다. 비 투과성막이므로 조직의 상처 치료 기간 동안 체액

의 흐름이 방해를 받을 수 있고 젤화되지 않는 특성으로 수술

시 고정시키기 위해 봉합해야하는 문제점이 있다. 복부, 골반,

부인과 질병, 심장 수술 후에 생기는 유착을 감소시킨다고 알

려져 있다.

Interceed45-49)

생분해성인 산화재생 셀룰로오스(Oxidezed recognized

cellulose, ORC) 재료를 이용한 유착방지제로서 원래 용도는

흡수성 지혈제 제품으로 개발되었다. 가볍고, 신체조직과 유사

한 섬유로 유착이 발생할 가능성이 높은 부위에서 주변 장기

들을 감싸 장기들의 표면을 서로 분리시키고, 보호하며, 복막

표면에 사용하면 8시간 이내에 젤화 되고 2주 안에 단당류로

분해되어 흡수된다. 여러 가지 관주요법(affusion)에 사용할 수

유착 방지제의 현황 143

Vol. 17, No. 4

있고 봉합이 필요 없으며 흡수성이 뛰어나다. 기공이 큰 직물

형태이므로 세포 및 혈액 단백질 등의 투과가 용이하여 분리

막으로서의 효율성이 낮다는 보고도 있으며 ORC가 비생체물

질이므로 생체적합성이 낮은 단점이 있다. 적절한 지혈이 되지

않은 부위에 사용할 때 부착 부위에 섬유소가 점착되고 섬유

아세포가 응고된 혈액을 따라 자라서 콜라겐과 혈관을 형성하

여 유착이 발생할 수 있으므로 최소침습법 수술시 지혈이 완

성된 후 사용해야 하므로 주의해야한다.

Gore-tex48,50)

주재료는 polytetrafluorethylene (PTFE)이며 비반응성, 항혈

전성, 비흡수성, 무독성으로서 0.1 mm 두께와 평균 기공이

1 mm 이하의 미세공(micro pore)을 가진 합성직물로 세포 이

동과 조직 유착을 방해하는 기능을 가지고 있다. 지혈과 상관

없이 손상된 조직에 부착하여 유착 발생을 억제시킨다. 그러나

복강경 수술시 사용이 불편하고 조작하기가 쉽지 않다. 정확한

위치에 놓기 위해서 봉합이 필요하며 비흡수성이므로 영구적으

로 복강내 두거나 아니면 향후 수술적 방법으로 제거해야 한

다. 제거시 수술적 조직 손상을 유발하여 유착 가능성이 있어

주의를 요한다.

유착방지막의 한계

현재 상용화되고 있는 용액, 젤 그리고 필름 형태의 유착방

지막의 문제점은 다음과 같다. 용액 형태의 유착방지용 제재는

점도가 높다하더라도 체내에서 흘러 내려 상처에 정확히 도포

되기 어려우며 유착방지 기능을 하기 전에 다른 부위로 흘러

들어가거나 너무 일찍 분해되는 경우가 있어 유착방지 기능을

제대로 하지 못하는 경우가 많다는 단점이 있다. 필름 및 멤브

레인 형태의 유착방지막은 임상적으로 가장 효과가 뛰어나다고

입증되었으며 많이 상용화 되어 있는 실정이지만 이 제품들은

내부 장기 적용 시 장기 표면에 잘 부착되지 않고 부착되더라

도 장기의 운동으로 인해 상처부위에 지속적으로 정확하게 위

치하지 못한다는 문제점 및 조직 자체에서 이물질로 인식되어

서로 뭉쳐짐으로써 장기 유착 방지 효과가 미흡한 것으로 보

고되고 있다. 또한 필름 형태의 제품은 주로 산부인과 또는 척

추수술 등 제한적으로만 이용되고 있으며, 형태가 변형되거나

강도가 약해 투관침(trocar)을 통하여 유착방지막을 넣어야 하

는 최소침습 수술법이나 복강경 수술 등에 적용하기에는 형태

적인 제약이 크다.51) 적용 부위로부터 유착방지제의 이동을 억

제하기 위해 주변조직과의 봉합이 필요하며, 이때 봉합부위에

서 조직 유착이 빈번하게 일어난다는 점과 복잡한 혹은 미세

한 형태의 상처부위에는 도입이 어렵다는 점이 여전히 한계로

남아 있다.32,47,52) 그러나 이러한 단점에도 불구하고 유착방지

의 원리 중 하나인 물리적 장벽을 확실히 제공할 수 있는 형

태라는 점에서 이를 대체할 수 있는 제품이 아직은 확실하게

없는 것이 현실이다. 마지막으로, 젤 형태의 유착방지용 제재

는 주사 가능한 제형으로서 필름과 용액 형태의 단점을 극복

하고자 개발이 되고 있다. 상처 치유에 소요되는 기간은 상처

의 정도에 따라 차이가 있지만 일반적으로 7일 정도인데 유착

방지 효과를 기대할 수 있기 위해서는 7일 정도의 기간 동안

은 상처부위가 정상적으로 재생될 수 있도록 도와야 하며, 상

처 인접 조직들과 섬유조직이 형성되지 못하도록 하고 이후에

는 자연스럽게 분해, 흡수 및 제거되어야 한다. 그러나 젤 형

태의 유착방지제의 경우에는 상처가 치유되기 전에 녹아서 배

출되어 상처 조직에 머무르는 시간이 부족하여 유착 방지 효

과를 제대로 나타내지 못할 뿐 아니라 비생체 유래 물질들은

생체 내에서 이물반응 등의 문제점이 있다.

따라서 유착방지 기능을 확실하게 하기 위해서는 수술 시 발

생하는 상처부위에 지속적으로 잘 부착할 수 있도록 부착성이

우수하고, 최소침습 수술법이나 복강경수술 등에도 적합하도록

주사 가능한 제형의 유착방지제가 필요한 실정이다. 필름형태

의 유착방지제를 이용할 경우 이러한 문제점들을 극복하고자

겔 형태의 조직유착 억제를 위해 사용되어 오고 있으나 이들

역시 상처가 치유되기 전에 체내에서 의해 쉽게 분해, 흡수되

어 필름 형태의 유착방지제에 비해 그 효능이 낮은 것으로 알

려져 있다.

맺음말

현재 다양하게 도입되어 있는 수술적 방법의 경우 자연적으

로 발생되는 유착을 완벽히 예방할 수 없으며, 약물의 경우 쉽

게 흡수되어 그 효능을 제대로 발휘하지 못하는 문제점들이 여

전히 숙제로 남아있다. 이에 비해 유착방지막은 손상된 조직과

주변 조직을 원천적으로 분리시킬 수 있으므로 임상에서도 널

리 사용되고 있으며 다른 방법에 비해 비교적 그 효능이 우수

하다고 알려져 있다. 또한 이 세 가지 유착 방지방법들을 각

치료 요법들이 가진 우수한 점들을 이용하여 다양한 조합으로

유착 방지에 시도되고 있다. 가장 흔하게 사용되고 있는 조합

인 약물요법과 유착방지막을 함께 처방한 경우, 한 가지 방법

만 썼을 경우보다 유착 방지 효과가 더욱 증가된다고 알려져

있다. 최근 연구 개발되고 있는 유착방지막을 살펴보면 다양한

생체 유래 고분자와 비생체 유래 고분자를 조합한 유착방지제

를 제조하려는 시도가 이루어지고 있다. 그러나, 유착방지 효

과가 있다고 알려진 고분자를 혼합하여 유착방지제를 제조하는

경우 생체적합성이 뛰어난 반면 조직 부착성, 체내 지속성 및

유착방지에 있어 기대만큼의 효과를 얻을 수 없거나 어느 정

도의 유착방지 효과는 나타나지만 생체적합성이 낮아 부작용을

일으키는 등 우수한 유착방지 효과 모두를 나타내는 유착방지

제의 개발은 어려운 실정이므로 더 많은 연구가 필요하다. 유

착은 일부 중증 질환으로 이환되는 원인이 되므로 예방이 중

요하고 합병증으로 인한 재수술시 추가적인 문제나 많은 비용

이 발생한다. 유착을 방지하기 위해서는 수술기법을 향상시키

고, 유착방지제 사용을 적극 고려해야 한다. 유착방지제는 현

재 비 급여 품목이지만 임상에서 사용량이 급증하고 있으며 앞

으로 수요가 꾸준히 증가할 수 있는 유망 분야여서 최근 의료

144 오애경

Biomaterials Research 2013

계와 제약계의 주목을 받고 있으므로 적극적인 연구가 이루어

져야 한다.

참고문헌

1. W. Arung, M. Meurisse, et al, “Pathophysiology and preventionof postoperative peritoneal adhesions”, World J. Gastro., 17,4545 (2011).

2. B. W. J. Hellebrekers and T. Kooistra, “Pathogenesis ofpostoperative adhesion formation”, Br. J. Surg., 98, 1503 (2011).

3. A. Imai, H. Takagi et al, “Non-barrier agents for postoperativeadhesion prevention : clinical and preclinical aspects”, ArchGynecol. Obstet., 282, 269 (2010).

4. K. Falk, P. Bjorquist, M. Stromquist, “Reduction of experimentaladhesion formation by inhibition of plasminogen activator in-hibitor type”, Br. J. Surg., 99, 286 (2001).

5. Y. Yeo, E. Bellas, “Peritoneal adhesion prevention with an in situcross-linkable hyaluronan gel containing tissue-type plasminogenactivator in a rabbit model”, Biomaterials, 28, 3704 (2007).

6. K. E. Rodgers, W. Girgis, R. Lilford, “Reduction of adhesionformation by intraperitoneal administration of anti-inflammatorypeptide 2”, J. Invest Surg., 10, 31 (1997).

7. A. Watson, P Vandekerckhove, et al, “Liquid and fluid agents forpreventing adhesions after surgery for subfertility”, CochraneDatabase Syst. Rev., (2000).

8. T. Kucukozkan, B. Ersoy, et al, “Prevention of adhesions bysodium chromoglycate, dexamethasone, saline and aprotininafter pelvic surgery”, ANZ J. Surg., 74, 1111 (2004).

9. C. C Buckenmaier, A.E Pusateri, et al, “Comparison of anti-adhesive treatments using an objective rat model”, Am. Surg.,65, 274 (1999).

10. Practice Committee of the American Society for ReproductiveMedicine, “Pathogenesis, consequences, and control of peritonealadhesions in gynecologic surgery”, Fertil. Steril., 88, 21 (2007).

11. J Kutlay, Y Ozer, et al, “Comparative effectiveness of severalagents for preventing postoperative adhesions”, World J. Surg.,28, 662 (2004).

12. R. P. Jansen, “Failure of peritoneal irrigation with heparin duringpelvic operations upon young women to reduce adhesions”,Surg. Gynecol. Obstet., 166, 154 (1988).

13. S. M. Chowdhury and J. A Hubbell, “Adhesion prevention withancrod release via a tissue-adherent hydrogel”, J. Surg. Res., 61,58 (1996).

14. L. Holmdahl, “The role of fibrinolysis in adhesion formation”,Eur. J. Surg. Suppl., 577, 24 (1997).

15. G. S. di Zerega, “Gontemporary adhesion prevention”, Fertil.Steril., 61, 219 (1994).

16. K. E. Rodgers, G. S di Zerega, “Developing pharmacologic agentsfor adhesion prevention”, Springer-Verlag, New York, 441 (2000).

17. J. L. Hill-West, R.C. Dunn, et al, “Local release of fibrinolyticagents for adhesion prevention”, J. Surg. Res., 59, 759 (1995).

18. L. E. Holmdahl, M. Al-Jabreen, et al, “Role of fibrinolysis in theformation of postoperative adhesions”, Wound Rep. Reg., 2, 171(1994).

19. D. Menzies, H. Ellis, “The role of plasminogen activator inadhesion prevention”, Surg., Gynecol. & Obstet., 172, 362(1991).

20. J. N. Gutmann, M. P. Diamond, “Principles of laparoscopicmicrosurgery and adhesion prevention”, New York, Springer, 55(1992).

21. J. N. Gutmann, A. S Penzias, et al, “Adhesions in reproductive

surgery”, St. Louis, Mosby, 681 (1995).22. Y. Liu, H. Li et al, “Crosslinked hyaluronan hydrogels containing

mitomycin C reduce postoperative abdominal adhesions”, Fertil.Steril., 83, 1275 (2005).

23. Y. Yeo, D. S. Kohane, “Polymer in the prevention of peritonealadhesions”, Eur. J. Pharm. Biopharm., 68, 57 (2008).

24. R. M. Kamel, “Prevention of postoperative peritoneal adhesions”,Eur. J. Obstet. & Gynecol. and Rep. Biol., 150, 111 (2010).

25. J. H. Lee, H. Y. Kim et al, “Recent R&D Trends of MedicalAdhesives and Anti-adhesion Membranes”, Biomaterials Research,14, 66 (2010).

26. G. S. di Zerega, S. J. Verco, et al, “A randomized, controlled pilotstudy of the safety and efficacy of 4% icodextrin solution in thereduction adhesions following laparoscopic gynaecologicalsurgery”, Hum. Reprod., 17, 1031 (2002).

27. K. Hosie, J. A. Gilbert, et al, “Fluid dynamics in man of anintraperitoneal drug delivery solution: 4% icodextrin”, DrugDelivery, 8, 9 (2001).

28. D. Menzies, M. H. Pascual, “Use of icodextrin 4% solution in theprevention of adhesion formation following general surgery:from the multicentre ARIEL Registry”, Ann. R. Coll. Surg. Engl.,88, 375 (2006).

29. G. S. di Zerega, “Use of adhesion prevention barriers in pelvicreconstructive and gynecologic surgery”, New York: Springer-Verlag, 379 (2000).

30. C. K. Sites, B. A. Jensen, et al, “Transvaginal ultrasonographicassessment of Hyskon or lactated Ringer’s solution instillationafter laparoscopy: Randomized, controlled study”, J. UltrasoundMed., 16, 195 (1997).

31. M. Diamond, “Reduction of de novo postsurgical adhesions byintraoperative precoating with Sepracoat (HAL-C) solution: aprospective, randomized, blinded, placebo-controlled multicenterstudy”, Fertil. Steril., 69, 1067 (1998).

32. D. Al-Jaroudi, T. Tulandi, Adhesion prevention in gynecologicsurgery, Obstet. Gynecol. Surg., 59, 360 (2004).

33. J. W Burns, K, Skinner, et al, “Prevention of tissue injury andpostsurgical adhesions by precoating tissues with hyaluronic acidsolutions”, J. Surg. Res., 59, 644 (1995).

34. M. Korrel, “Endometriosis: a common cause of pelvic pain”,Adhes. News Views, 5, 18 (2004).

35. R. Ferland, D. Mulani, et al, “Evaluation of a sprayable poly-ethylene glycol adhesion barrier in a porcine efficacy model”,Hum. Reprod., 16, 2718 (2001).

36. www.biorane.com37. M. Diamond, “Reduction of adhesions after uterine myomectomy

by Seprafilm membrane (HAL-F): a blinded, prospective,randomized, multicenter clinical study, Seprafilm Adhesion StudyGroup”, Fertil. Steril., 66, 904 (1996).

38. W. Vrijland, L. Tseng, et al, “Fewer intraperitoneal adhesionswith use of hyaluronic acid-carboxymethylcellulose membrane:a randomized clinical trial”, Ann. Surg., 235, 193 (2002).

39. C. Kinsky and T. Cunningham, U. S. Patent, 4,840,626 (1989).40. www.mastbio.com41. Frost and Sullivan, U.S. markets for hemostats-tissue sealant-tissue

adhesive and adhesion prevention products in December. 200442. M. P. Diamond, E. L. Burns, “Seprafilm adhesion barrier (1)”,

Genecol. Surg., 9, 237 (2012)43. M. P. Diamond, E. L. Burns, “Seprafilm adhesion barrier (2)”,

Genecol. Surg., 9, 247 (2012)44. H. Lamoutte, R. Chatterji, “SurgiWrap(R), Mast bioresorbable

sheet use for the prevention of soft tissue attachment; a two yearexperience”, Biomaterials / Bioresorbable Technol., Mast Biosurgery

유착 방지제의 현황 145

Vol. 17, No. 4

(2005).45. K. Sekiba, “Use of Interceed(TC7) absorbable adhesion barrier to

reduce postoperative adhesion reformation in infertility andendometriosis surgery”, Obstet. Gynecol., 79, 518 (1992).

46. INTERCEED(TC7) Adhesion Barrier Study Group, “Prevention ofpostsurgical adhesions by INTERCEED(TC7), an absorbableadhesion barrier: a prospective randomized multicenter clinicalstudy”, Fertil. Steril., 51, 933 (1989).

47. G. M. Boland, R. J. Weigel, “Formation and prevention ofpostoperative abdominal adhesions”, J. Surg. Res., 132, 3 (2006).

48. K. Pagidas, T. Tulandi, “Effects of Ringer's lactate, interceed(TC7)and Gore-Tex surgical membrane on postsurgical adhesion

formation”, Fertil. Steril., 57, 199 (1992).49. R. L. Reid, P. M. Hahn, et al, “A randomised clinical trial of

oxidized regenerated cellulose adhesion barrier (Interceed, TC7)alone or in combination with heparin,” Fertil. Steril., 67, 23 (1997).

50. C. M. March, S. Boyers, et al, “Prevention of adhesionformation/reformation with the Gore-Tex surgical membrane”,Prog. Clin. Biol. Res., 381, 253 (1993).

51. 이영우, 추보영, et al, “가토 모델에서 복강경 수술 시 전기방사 나노섬유 유착방지제의 효과 및 안전성”, 대한외과학회지,76, 73 (2009).

52. A. Johns, “Evidence-based prevention of postoperative adhesions”,Hum. Reprod. Update, 7, 577 (2001).