Тираж: 50 000 экз.Редакция не несет ответственности за содержание рекламных материалов

Редакционный совет

Труд

ный

паци

ент

№ 4

, ТОМ

11,

201

3

1

Сафронова Н.В.

Смирнова Л.Б., к.б.н.

Бриль Ю.А.

Антонова Д.А.

генеральный директор

зав. редакцией

директор по маркетингу

дизайн, верстка

Редакция журнала

Тираж сертифицирован Национальной

тиражной службой

журнал«ТРУДНЫЙ ПАЦИЕНТ»

Том 11, №4, 2013Свидетельство о регистрации СМИ:

ПИ № 77-14893Издательский дом «Академиздат»

127055, Москва, а/я 91e-mail: info@t-pacient.ru,

Телефон: (495) 500-61-96

Акушерство и гинекология Е.Н. Андреева, А.П. Никонов, В.Н. Серов, А.Л. Тихомиров

АллергологияН.И. Ильина, М.Н. Клевцова, В.А. Ревякина,

Е.С. ФеденкоВенерология и дерматология

В.И. Кисина, М.А. Соловьев, И.А. ЧистяковаГастроэнтерология

Ю.В. Васильев, О.Н. МинушкинИммунология

Н.И. Ильина, М.Н. Клевцова, А.Е. ШульженкоКардиология

Д.М. Аронов, Ю.А. Бунин, О.М.Драпкина, И.В. Жиров, С.Г. Козлов, О.Д. Остроумова,

Б.А. Сидоренко, Г.И. СторожаковНеврология

А.Н. Бойко, Т.Г. Вознесенская, Н.Н. ЯхноНеотложные состояния

А.Л. ВерткинОтоларингология

А.И. Крюков, Л.А. ЛучихинПедиатрия

А.Г. Румянцев, Г.А. Самсыгина, И.Н. Захарова, Ю.Г. Мухина

ПроктологияВ.Г. РумянцевПсихиатрия

А.Б. СмулевичПульмонология

Л.И. Дворецкий, Н.П. Княжеская, В.Е. НониковУрология

Л.М. Гориловский, К.И. ЗабировХирургия

С.З. Бурневич, В.С. Савельев, М.И. ФилимоновЭндокринология

В.В. Фадеев

Главный редактор д.м.н. И.С.Явелов

Редакционная коллегия

Профессор, д.м.н. В.П. АвдошинПрофессор, д.м.н. Г.Е. Гендлин

Профессор, д.м.н. П.Р.КамчатновАкадемик РАМН, д.м.н. А.И.Кириенко

Профессор, д.м.н. И.В.КузнецоваД.м.н. Л.В.Недосугова

Профессор, д.м.н. А.И.ПарфеновК.м.н. Н.В.Стуров

Профессор, д.м.н. С.Н.ТерещенкоПрофессор, д.м.н. Н.А.Шостак

В статьях представлена точка зрения авторов, которая может не совпадать с мнением редакции журнала.

Научное производственно-практическое издание.Согласно рекомендациям Роскомнадзора выпуск и распространение данного производственно-практического издания

допускается без размещения знака информационной продукции.

От редакции

Глубокоуважаемые коллеги!

Перед Вами очередной вы-пуск журнала «Трудный паци-ент», который опубликован кначалу ежегодного, XX Нацио-нального Конгресса «Человек илекарство».

Подобное совпадение не слу-чайно, поскольку также как иэто представительное меро-приятие, объединяющее веду-щих специалистов во всех со-временных областях медицин-ской науки с одной стороны, и практикующих врачей, с дру-гой, журнал «Трудный пациент» стремится информироватьврачей самых разных специальностей о достижениях совре-менной клинической медицины и помогать им делать выбор всложных и нестандартных ситуациях, возникающих при вы-боре подходов к ведению конкретного больного.

Практика показывает, что в повседневной врачебной прак-тике далеко не все случаи соответствуют области хорошо до-казанного и известного. Поэтому при принятии решения вра-чу приходится искать далеко не всегда очевидный компро-мисс между подходами, основанными на накопленных к на-стоящему времени фактах, собственным опытом и предпочте-ниями больного. Для этого в первую очередь необходимохорошо представлять сильные стороны и ограничения совре-менной доказательной базы, лежащей в основе суждений оприменимости той или иной диагностической процедуры итого или иного вмешательства. Однако даже эта первоначаль-ная задача очень сложна, поскольку лавинообразное накопле-ние информации требует ее постоянного осмысления и пере-осмысления, а практическая значимость тех или иных находокзачастую далеко не очевидна, что находит отражение в томчисле и в отдельных противоречивых положениях клиниче-ских рекомендаций, подготовленных различными группамиэкспертов.

Кроме того, большинство больных имеет сочетание различ-ных патологических процессов, в тонкостях подходов к диаг-ностике и лечению каждого из которых врач, имеющий опре-деленную специализацию, может разбираться недостаточнохорошо.

В дополнение к этому, каждый больной имеет особенности,некоторые из которых могут выходить далеко за рамки из-вестного и изученного.

Соответственно, при принятии решения на практике нельзяобойтись ни без достаточно основательных знаний из различ-ных областей современной клинической медицины, ни без об-щих представлений об эффектах, ожидаемых при использова-нии доступных способов диагностики и лечебных вмеша-тельств, ни без анализа личного опыта, ни без анализа опытаколлег, ни без здравого смыла.

Если материалы, публикуемые в журнале «Трудный паци-ент», будут хоть в малой степени способствовать решению хо-тя бы одной из этих титанических задач, его авторы и редак-торский коллектив будут считать свою задачу выполненной.

Искренне Ваш, Явелов И.С.

2

Труд

ный

паци

ент

№ 4

, ТОМ

11,

201

3

КАРДИОЛОГИЯАцетилсалициловая кислота – антиагрегант

для профилактики и лечения сердечно-сосудистыхзаболеванийА.М.Шилов

Клинический пример: ведение пациентки с гипертонической болезнью в амбулаторных условиях

О.Д.Алёхина, В.Т.Бурлачук

ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯСовременное лечение

хеликобактер-ассоциированных состояний (в свете IV Маастрихтских соглашений 2010 г.)

А.Г.Евдокимова, Л.В.Жуколенко, Г.С.Слободкина,А.В.Томова

Диагностика и тактика ведения пациентов с лекарственными поражениями печени

Т.Е.Полунина

ИММУНОЛОГИЯОстрые респираторно-вирусные инфекции

в практике врача терапевтаН.В.Орлова

ФЛЕБОЛОГИЯОценка эффективности системы централизованного

мониторинга лечения варфариномМ.В.Хруслов, И.Ю.Уханова, В.И.Лобачев

ЭНДОКРИНОЛОГИЯСовременный подход к лечению

сахарного диабета 2 типа. Место ГлюренормаИ.В.Мисникова

ПУЛЬМОНОЛОГИЯВлияние эбастина на концентрации катионного белка

эозинофилов в сыворотке у пациентов с бронхиальной астмой

T.Horiguchi, S.Tachikawa, J.Kasahara, M.Shiga, R.Kondo,J.Miyazaki, M.Sugiyama, Y.Sasaki, M.Hirose

CARDIOLOGYAcetylsalicylic acid – antiplatelet drug for prevention

and treatment of cardiovascular diseasesA.M.Shilov

Case report: successful treating of female patient withhypertensionin the outpatient setting

O.D.Alyokhina, V.T.Burlachuk

GASTROENTEROLOGYCurrent treatment of Helicobacter-associated

disorders (according to the IV Maastricht Consensus, 2010)

A.G.Evdokimova, L.V.Zhukolenko, G.S.Slobodkina, A.V.Tomova

Diagnostics and approaches to the treatment of drug-induced liver injury

T.E.Polunina

IMMUNOLOGYAcute respiratory viral

infections in the physician practiceN.V.Orlova

PHLEBOLOGYEvaluation of warfarin treatment centralized

monitoring systemM.V.Khruslov, I.Yu.Ukhanova, V.I.Lobachyov

ENDOCRINOLOGYCurrent approaches to the treatment of type 2 diabetes.

The place of GlurenormI.V.Misnikova

PULMONOLOGYEffect of ebastine on serum eosinophil cationic protein levels in patients with bronchial asthma

T.Horiguchi, S.Tachikawa, J.Kasahara, M.Shiga, R.Kondo, J.Miyazaki, M.Sugiyama, Y.Sasaki, M.Hirose

Содержание

3

8

11

15

22

27

30

36

3

8

11

15

22

27

30

36

3

Труд

ный

паци

ент

№ 4

, ТОМ

11,

201

3КА

РДИ

ОЛ

ОГИ

ЯАцетилсалициловаякислота – антиагрегант

для профилактики и лечения сердечно-

сосудистых заболеваний

А.М.ШиловПМГМУ им. И.М.Сеченова, Москва

В статье рассматривается современная классифи-кация антиагрегантов и особенности их использова-ния при сердечно-сосудистых заболеваниях. Боль-шинству пациентов в качестве вторичной профи-лактики показан постоянный прием ацетилсалици-ловой кислоты в соответствующих дозах, что подни-мает вопрос предотвращения гастродуоденопатий.Кардиомагнил представляет собой комбинациюацетилсалициловой кислоты и гидроокиси магния,позволяющую устранить ульцерогенное действие идиспепсию.

Ключевые слова: сердечно-сосудистые заболева-ния, профилактика, антиагреганты, ацетилсалици-ловая кислота.

Acetylsalicylic acid – antiplatelet drug for prevention and treatment

of cardiovascular diseases

A.M.ShilovI.M.Sechenov FMSMU

The article reviews current classification of antiplate-let drugs and their usage in cardiovascular disease.Most patients require chronic administration of acetyl-salicylic acid (ASA) for secondary cardiovascular pre-vention in proper doses; so attention to gastroduodeno-paty must be paid. Kardiomagnyl consists of ASA andmagnesium hydroxide, which provides resolving ofASA ulcerogenic action and ASA-induced dyspepsia.

Keywords: cardiovascular diseases, prevention, anti-platelet drugs, acetylsalicylic acid.

Практика современной медицины основана на ас-социированности множества факторов риска, каквозможных причинах развития, прогрессирования исосуществования мультифакторных заболеваний –полиморбидности.

Полиморбидность – независимое сочетание раз-личных болезней у одного пациента, которые могутоказывать взаимовлияние на течение и клиническиепроявления патологий (принцип суперпозиции). Свозрастом пациента рост частоты хронических бо-

лезней и их ассоциации вызывают трудности дляврача общей практики в своевременной диагности-ке и подборе адекватного комплексного лечения, вчастности при ИБС.

Тромбообразование играет ключевую роль в раз-витии различных сердечно-сосудистых осложнений(ССО). В патогенезе нарушений кровоснабженияорганов и тканей – ИБС (ОКС, ИМ), ишемическиймозговой инсульт, гангрены конечностей, переме-жающаяся хромота, значительное место занимаютвоспалительные и атеросклеротические поврежде-ния сосудов с нарушением целостности интимы, за-медление кровотока, дисбаланс свертывающей ипротивосвертывающей системы, нарушение реоло-гических параметров крови.

При нарушениях реологических параметров кровиагрегационное состояние тромбоцитов и эритроци-тов играет ведущую роль. При повреждении эндоте-лия сосудов различной этиологии происходит фор-мирование тромба и, вследствие этого, критическоесужение просвета сосудов или его полное закрытие(частичная или полная окклюзия) [1–5, 7, 9, 14].

Современное лечение и профилактика ССО, вчастности острого коронарного синдрома (ОКС),инфаркта миокарда (ИМ), невозможны без четкогопредставления механизмов тромбообразования, ма-териальным субстратом которого являются тромбо-циты, эритроциты, фибриноген.

В процессе тромбообразования тромбоцит прохо-дит четыре стадии: стадия активации, стадия секре-ции – высвобождение активных биологических ве-ществ (тромбоксаны, АДФ, серотонин, гликопроте-идных рецепторов – IIIa/IIb), стадия агрегации, ста-дия адгезии. Эти процессы (макро- и микротромбо-образование) особенно бурно проявляются придестабилизации коронарного кровотока – ОКС, ин-фаркте миокарда (ИМ). В основе макро- и микро-тромбообразования лежат механизмы стимулирую-щие агрегационную активность тромбоцитов и эрит-роцитов – наличие ускоренного, турбулентного токакрови в суженном атеросклеротической бляшкойучастке сосуда, что способствует повреждению эндо-телия, с развитием эндотелиальной дисфункции, и«обнажению» коллагена, одного из главных факто-ров агрегации и адгезии тромбоцитов. Тромбоцитывступают в контакт с субэндотелиальным слоем, вчастности с главным стимулятором адгезии – колла-геном, образуют отростки с образованием тромбоци-тарных конгломератов (агрегация) и приклеиваются(адгезия) на этих участках, образуя белый тромб.

Активация тромбоцитов осуществляется катехо-ламинами, тромбином, АДФ, серотонином, коллаге-ном, тромбоксаном 2 (ТАх2) – продуктом метабо-лизма арахидоновой кислоты.

В результате активации тромбоцитов происходитвысвобождение из последних биологически актив-ных веществ (АДФ, ТАх2, серотонина) и лабилиза-ция мембраны тромбоцита с образованием глико-протеидных (ГП) рецепторов IIIa/IIb под действиемАДФ и ТАх2.

Агрегация тромбоцитов – образование тромбоци-тарных конгломератов в плазме крови происходитпри активации и взаимодействие ГП рецепторов II-Ia/IIb, через образования фибриновых мостиковмежду тромбоцитами.

Сведения об авторе:Шилов Александр Михайлович – д.м.н., профессор, зав кафедрой неотложных состояний в клинике внутренних болезней Факультетапослевузовского профессионального образования врачей Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М.Сеченова

4

Труд

ный

паци

ент

№ 4

, ТОМ

11,

201

3П

РОФ

ИЛ

АКТ

ИКА

ТРО

МБО

ЗОВ

И Т

РОМ

БОЭМ

БОЛ

ИЙ Адгезия – прилипание тромбоцитарных конгло-

мератов к поврежденной интиме сосудов контроли-руется фактором Виллибранта (fWb) (рис. 1).

Таким образом, активация тромбоцитов – ключе-вой момент в патогенезе ССО, во многом опреде-ляющий выраженность нарушений кровоснабже-ния органов и тканей (сердце, головной мозг, пери-ферические сосуды), поэтому антиагрегационнаятерапия является патогенетически обоснованной.

В настоящее время выделяют три группы анти-тромбоцитарных препаратов, в основе разделениякоторых лежат принципы доказательной медицины,использующие понятия эффективности и наличиепобочных эффектов.

Первая группа антитромбоцитарных препара-тов, применение которых не рекомендуется дляпрактической кардиологии, вследствие отсутствиядоказательной основы преимуществ перед АСК, не-эффективности и потенциальной опасности: суль-финпиразон, дипиридамол, простациклин, блокато-ры синтетазы тромбоксана А2, антагонисты рецеп-торов тромбоксана А2, ингибиторы IIIa/IIb рецеп-торов тромбоцитов для приема внутрь.

Вторая группа, составляющая основу современ-ной антитромбоцитарной терапии, – ингибиторыциклооксигеназы (ацетилсалициловая кислота –Аспирин).

Третья группа – тиенопиридины (клопидогрел,тиклопидин) – блокаторы ГП рецепторов IIIa/IIbдля внутривенного применения (абциксимаб, эпти-фибатид, тирофибан, фрамон) [1, 3, 8, 9, 11, 12, 19].

Ацетилсалициловая кислота (АСК) вот уже более100 лет используется в медицинской практике, яв-ляется одним из популярнейших лекарственныхпрепаратов в профилактике и лечении различныхзаболеваний, которая с 1899 г. по инициативе докто-ра Г.Дрейзера была внедрена в клиническую прак-тику под названием «Аспирин» при лечении хрони-ческих артритов и артралгий. Данное название с техпор является общепринятым синонимом АСК.

Начиная с 80-х годов XX века, Аспирин активно во-шел в клиническую практику при лечении ИБС с це-лью предупреждения развития ОКС и ИМ. Первыеклинические исследований (VA, RISC, ISIS-2) предста-

вили убедительные данные о снижении риска разви-тия ОИМ и острой коронарной смерти от 41 до 70% нафоне приема АСК. В 1989 г. было проведено исследо-вании Physicians’ Health Study (США), в которое быливключены 22 000 врачей-мужчин в возрасте 40–84 го-да. В группе здоровых лиц, принимавших АСК (325 мг/сут), в среднем через 5 лет отмечено уменьше-ние риска развития ИМ на 44% по сравнению с анало-гичной группой обследуемых без приема АСК.

В 2002 г. в журнале «Antithrombotic Trialists’ Colla-boration» были опубликованы результаты метаана-лиза 287 рандомизированных клинических исследо-ваний у 135 000 пациентов, в которых было показа-но, что при назначении АСК как антиагреганта от-мечено снижение на 25% риска развития ССО (не-фатальный ИМ, нефатальный мозговой инсульт).Одновременно в метаанализе убедительно показа-но, что применение высоких доз АСК (500–1500 мг)не имеет преимуществ в терапевтической эффек-тивности перед средними (160–325 мг) и низкими(75–150 мг) дозами и довольно часто сопровождает-ся гастротоксическими осложнениями. Подобныерезультаты легли в основу постулата – оптимальнаядоза АСК для длительной профилактики ССО у па-циентов с высоким риском находится в пределах75–150 мг/сут [4, 8, 13, 19].

Американская Диабетологическая Ассоциация рекомендует АСК в дозе от 81 до 325 мг для вторич-ной профилактики поражений крупных сосудов убольных диабетом старше 30 лет, сочетающегося с компонентами метаболического синдрома: избы-точная масса тела (ИМТ >28 кг/м2 для женщин и >27,3 кг/м2 для мужчин), атерогенная дислипиде-мия, высокое артериальное давление, отягощенныйанамнез по ИБС, курение. [8, 14, 19].

Кроме того, в метаанализе установлена целесооб-разность назначения Аспирина у больных с фиб-рилляцией предсердия (в качестве альтернативыварфарину), заболеваниями периферических арте-рий (стеноз сонных артерий) и терминальной хро-нической почечной недостаточностью (требующихпроведения гемодиализа) [14].

В ряде независимых исследований было установ-лено, что у больных ОКС без подъема сегмента ST

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕКомбинированный препарат, действие которого обусловлено входящимив его состав компонентами. Ацетилсалициловая кислота – нестероидныйпротивовоспалительный препарат; необратимо ингибирует фермент цик-лооксигеназу и селективно снижает синтез тромбоксана А2, что приводитк уменьшению агрегации тромбоцитов и снижению свертываемости кро-ви. Обладает противовоспалительным, жаропонижающим и анальгетиче-ским действием, тормозит агрегацию тромбоцитов. Обезболивающий эф-фект обусловлен как центральным, так и периферическим действием.Воздействует на центр терморегуляции, снижает температуру при лихо-радочных состояниях. Магния гидроксид уменьшает раздражающее дей-ствие на слизистую оболочку желудка.

ФАРМАКОКИНЕТИКАПосле приема препарата внутрь ацетилсалициловая кислота абсорбиру-ется из ЖКТ. Биодоступность ацетилсалициловой кислоты составляетоколо 70%, но эта величина характеризуется значительной индивиду-альной вариабельностью из-за пресистемного гидролиза в слизистыхоболочках ЖКТ и в печени с образованием под действием эстераз сали-циловой кислоты. Биодоступность салициловой кислоты составляет80–100%. Магния гидроксид (в применяемых дозах) не влияет на биодо-

ступность ацетилсалициловой кислоты. Выводится почками. T1/2 ацетил-салициловой кислоты составляет около 15 мин, так как при участии эсте-раз она быстро гидролизуется в салициловую кислоту в кишечнике,печени и плазме. T1/2 салициловой кислоты – около 3 ч, но при введенииацетилсалициловой кислоты в высоких дозах (более 3 г) этот показательможет значительно увеличиваться в результате насыщения ферментныхсистем.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮПрофилактика заболеваний, сопровождающихся повышенной агрегаци-ей тромбоцитов: тромбозов и эмболий; нестабильной стенокардии; ин-фаркта миокарда; нарушений мозгового кровообращения по ишемиче-скому типу (в том числе ишемического инсульта); послеоперационныйпериод после оперативных вмешательств на сердце и сосудах (в том чис-ле после аортокоронарного шунтирования и чрескожной транслюми-нальнальной коронарной ангиопластики).

Разделы: Противопоказания, С осторожностью, Способ применения идозы, Побочные эффекты, Лекарственное взаимодействие, Особые ука-зания, Передозировка – см. в инструкции по применению.

КАРДИОМАГНИЛ (Никомед Дания АпС, Дания)Ацетилсалициловая кислота + магния гидроксидТаблетки п.о., 75 мг + 15,2 мг; 150 мг + 30,39 мг

Информация о препарате

КАРД

ИО

ЛО

ГИЯ

ЭКГ (ESSENCE, PRISM PLUS) ближайший прогноззависит от предшествующего приема АСК до разви-тия обострения ИБС. Так, в исследовании PRISMPLUS при применении АСК при ОКС частота разви-тия ИМ, рефрактерной стенокардии и внезапнойсмерти к 7 дню наблюдения составила 12,1% средибольных, не принимавших ранее АСК, и 23,5% – сре-ди лиц, принимавших аспирин до развития обостре-ния. Этот факт получил название «аспириновый па-радокс», что послужило поводом для D.L.Bhatt иE.J.Topol (2004 г.) отнести АСК к «субоптимальнымантитромбоцитарным средствам» [5, 12, 15].

Механизм действия АСК представлен на рис. 2.Аспирин в первую очередь необратимо ингибируетциклооксигеназу-2 тромбоцитов и эндотелия сосу-дов, подавляя образование тромбоксана А2 (мощно-го индуктора агрегации тромбоцитов и вазокон-стрикции) продукта метаболизма арахидоновойкислоты, а в больших дозах (АСК от 300 до 500 мг) –обратимо ингибирует циклооксигеназу-1, предше-ственника простациклина (дезагрегант и вазодила-татор). АСК и другие нестероидные противовоспа-лительные препараты (индометацин), действуя науровне метаболизма арахидоновой кислоты, в боль-ших дозах одновременно блокируют синтез проста-циклинов, что косвенно может поддерживать агре-гационное состояние тромбоцитов в результате ко-личественного уменьшения простациклинов и ихдезагрегационного эффекта [6, 9, 12].

Рис. 1. Схема этапов активации тромбоцитарного звена вформировании тромботической окклюзии сосудов

Рис. 2. Схема антиагрегационного действия АСК

6

Труд

ный

паци

ент

№ 4

, ТОМ

11,

201

3П

РОФ

ИЛ

АКТ

ИКА

ТРО

МБО

ЗОВ

И Т

РОМ

БОЭМ

БОЛ

ИЙ Существуют и другие механизмы действия АСК,

которые отличают от других антиагрегантных пре-паратов и обуславливают ее уникальность. АСК ока-зывает ингибирующее влияние на образование фиб-рина через подавление образования тромбина (FII �FIIa) и функционального состояния фибриногена –FI (блокирует лизин в молекулах фибриногена). Од-новременно АСК способна активировать фибрино-лиз через высвобождение активаторов плазминоге-на и «разрыхления» волокон фибрина [4, 13].

В последние годы активно обсуждается проблемарезистентности к терапии АСК, под которой пони-мают неспособность АСК у некоторых больных вдолжной мере подавлять функцию тромбоцитов,снижать синтез тромбоксана А2 и/или удлинять вре-мя кровотечения. Распространенность резистентно-сти к терапии АСК, по данным различных исследова-ний, составляет от 10 до 45% [3, 7, 11]. Среди возмож-ных причин этого феномена выделяют следующие:1. Фармакодинамические взаимодействия АСК с не-

стероидными противовоспалительными препара-тами.

2. Наличие нетромбоцитарных источников синтезатромбоксанов А2.

3. Экспрессия ЦОГ-2 во вновь образующихся тром-боцитах.

4. Гидролиз аспирина эстеразами слизистой оболоч-ки ЖКТ.

5. Повышенный синтез тромбоксана А2.6. Гиперлипидемия.7. Генетические особенности.

Есть основания полагать, что резистентность к те-рапии АСК может быть связана с полиморфизмомгена циклооксигеназы, затрагивающим активныйцентр фермента (Ser529), полиморфизмом генов,кодирующих другие ферменты, участвующие в мо-билизации и метаболизме арахидоновой кислоты(фосфолипазы, тромбоксансинтетазы) и полимор-физмом генов, кодирующих другие ГП рецепторытромбоцитов [11].

В клинической практике с целью профилактики илечения тромбоэмболических осложнений исполь-зуют 4 класса антитромботических препаратов: 1 –антиагреганты (препараты воздействующие на адге-зию и агрегацию тромбоцитов – нестероидные про-тивовоспалительные препараты – АСК, клопидо-грел); 2 – непрямые антикоагулянты (ингибиторытромбина, воздействующие на витамин К-зависи-мые факторы свертывания); 3 – прямые антикоагу-лянты (гепарин, низкомолекулярные гепарины); 4 – тромболитические препараты (средства активи-рующие фибринолитическую систему через пре-образование плазминогена в плазмин).

В настоящее время накоплен значительный кли-нический опыт применения тиенопиридинов приразличных сердечно-сосудистых патологиях: ОКС,инсульт головного мозга, облитерирующий атеро-склероз сосудов нижних конечностей и диабетиче-ская ангиопатия [5, 13, 16]. Наилучшие результатыполучены при комбинированном лечении тиенопи-ридинами в сочетании с АСК, что позволило умень-шить терапевтические дозы указанных препаратов,снизить количество побочных эффектов и удеше-вить лечение [7,9,12].

В исследованиях CATS (Canadian-American Ticlo-pidin Stady), куда были включены результаты лече-ния 1053 пациентов, перенесших недавно (в послед-ние 4 мес) эпизоды ишемических приступов, былопродемонстрировано уменьшение риска развитияИМ, повторного инсульта и сосудистой смерти на30,2% [12, 19].

Сходные результаты представлены французски-ми исследователями Y.C.Aican с соавт. (1989) и вшведском многоцентровом исследовании STIM.Французские исследователи наблюдали за 169 па-циентами, в исследовании STIM были включены687 пациентов с перемежающейся хромотой. На-значение тиклопидина проводилось по стандарт-ной методике 250 мг/сут с добавлением 75–100 мгАСК в сутки. В обеих группах наблюдения количе-ство сосудистых осложнений снизилось на 38–40%,с одновременным улучшением периферическогокровотока [12, 16].

Основной клинической проблемой примененияАСК являются осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в виде развития диспепти-ческих расстройств, эрозивно-язвенного гастрита(НПВП-гастропатии) и риска кровотечений (особен-но у пожилых пациентов). Эрозивно-язвенные изме-нения слизистой желудочно-кишечного тракта(ЖКТ) на фоне приема АСК в стандартизированныхдозах, применяемых в кардиологической практике, –общеизвестный факт [17, 18, 20].

Более 30 млн людей в мире ежедневно принимаютНПВП, 60% из них – люди пожилого возраста, у ко-торых особенно велик риск побочных эффектов.Побочные эффекты от приема НПВП встречаются в25% случаев, а у 5% они представляют серьезнуюугрозу для жизни. У 34,6% больных с острым желу-дочно-кишечным кровотечением (ЖКК) обнаружи-вается связь с приемом НПВП.

У пациентов с обострением ИБС – ОКС, по дан-ным различных авторов, при критических состоя-ниях в 8–25% случаев развиваются гастродуоденаль-ные «стрессовые» повреждения слизистых оболочек(«синдром Селье»), с клинически значимыми ЖКК слетальностью до 50–80% наблюдений. По даннымотечественных клинико-морфологических исследо-ваний, среди пациентов погибших от ОИМ в 10%выявлены признаки острого повреждения гастроду-оденальной слизистой оболочки, при этом ЖКК раз-вилось у каждого пятого пациента с первичным ИМи у каждого второго – при повторном ОИМ в сочета-нии с СД 2 типа [2, 18].

Развитию эрозивного ЖКК у пациентов с ССЗ спо-собствует длительный прием нестероидных проти-вовоспалительных препаратов (НПВП). По даннымразличных авторов, у европейцев любой группы на-селения, терапия НПВП более чем в 2 раза увеличи-вает риск ЖКК. У лиц длительно принимающихНПВП в 20–25% случаев возникают острые язвы, бо-лее чем у 50% пациентов – эрозивный гастродуоде-нит. При поступающих в стационар пациентов с ди-агнозом острого желудочно-кишечного кровотече-ния 53,5% – принимали НПВП [2, 10, 20].

Согласно результатам последних исследований,отмечено образование эрозий и язв желудка дажепри применении АСК, покрытой кишечно-раство-римой оболочкой, так как этот эффект является од-ним из основных фармакологических свойств пре-паратов группы нестероидных противовоспалитель-ных лекарственных средств [3, 10, 17].

Сравнительно мало известны и недавно описаныпоражения тонкого и толстого кишечника, вызван-ные АСК и другими нестероидными противовоспа-лительными препаратами: скрытые и явные крово-течения, перфорации, стриктуры, обострения хро-нических энтероколитов. Частота этих осложненийдистальнее двенадцатиперстной кишки значительноменьше, чем в желудке и начальном отделе двена-дцатиперстной кишки, тем не менее, они также ока-зывают отрицательное влияние на практическую

7

Труд

ный

паци

ент

№ 4

, ТОМ

11,

201

3КА

РДИ

ОЛ

ОГИ

Язначимость АСК в профилактике ишемическихприступов [17, 18, 20].

Аспирин-индуцированные осложнения в слизи-стой желудочно-кишечного тракта диктуют его от-мену и назначение цитопротекторов – антацидов. Вряде клинических и экспериментальных исследова-ниях показано, что антациды способны эффективнолечить и профилактировать возникновение эрозийи язв в слизистой оболочке желудка при примене-нии НПВП. Было продемонстрировано, что цито-протекторный эффект антацидов реализуется черезстимуляцию образования простагландинов в стенкежелудка (снижение простагландинов в слизистойжелудка – основной механизм эрозивно-язвенногопроцесса, вызванного применением аспирина), уси-ление секреции бикарбонатов и увеличение глико-протеинов в слизистой желудка. Невсасывающиесяантациды являются одними из наиболее часто при-меняемых препаратов в гастроэнтерологическойпрактике при лечении заболеваний желудка, в томчисле и язвенной болезни. Свой положительный эф-фект невсасывающиеся антациды реализуют черезабсорбцию соляной кислоты в желудке. Кроме того,они обладают и рядом других положительных эф-фектов: снижают протеолетическую активность же-лудочного секрета (адсорбируют пепсин, снижаютего активность через повышение рН среды), обла-дают обволакивающим свойством, связывают лизо-лецитин и желчные кислоты, оказывающие небла-гоприятное воздействие на слизистую желудочно-кишечного тракта [10, 17, 20].

Особый интерес представляет препарат Кардио-магнил (Nycomed), который представляет собой со-единение ацетилсалициловой кислоты (в наиболееэффективных и безопасных дозах – 75 и 150 мг) с не-всасывающимся антацидом – гидроокисью магния,что обеспечивает профилактический эффект разви-тия диспепсии и НПВП-гастропатий [6].

Гидроокись магния, входящая в состав Кардиомаг-нила, является наиболее быстродействующим анта-цидом по сравнению с гидроокисью алюминия, чтоявляется чрезвычайно важным моментом при ис-пользовании этого препарата в антиагрегантномлечении ИБС. Ацетилсалициловая кислота быстровсасывается из желудочно-кишечного тракта: тера-певтические концентрации аспирина в плазме кро-ви достигаются через 15–20 мин от момента приемапрепарата, при этом специально проведенные ис-следования показали, что гидроокись магния в со-ставе Кардиомагнила не влияет на скорость всасы-вания ацетилсалициловой кислоты [6].

Кому показан Кардиомагнил?• Пациенты, страдающие ИБС.• Пациенты, страдающие цереброваскулярными за-

болеваниями.• Пациенты, перенесшие инфаркты и инсульты.• Люди среднего возраста (35–50 лет), имеющие вы-

сокий риск ССЗ.• Пациенты старше 65 лет (пожилого возраста).

Дозы и способы применения Кардиомагнила:• Для первичной профилактики: первые 2–3 дня по

150 мг, далее по 75 мг/сут вечером, после еды.• Для вторичной профилактики и лечения: по

150 мг/сут длительно.• Пожилые люди (после 60 лет).

На рис. 3 представлен алгоритм применения пре-парата Кардиомагнила в группе пациентов с высо-ким риском сердечно-сосудистых заболеваний.

Таким образом, профилактика тромбозов и тром-боэболий, являющихся ключевым моментом в раз-витии сердечно-сосудистых патологий (острый ко-

ронарный синдром, инфаркт миокарда, ишемиче-ские инсульты, тромбоэмболии легочной артерии,поражение почек, периферические ангиопатии) спомощью антиагрегантных препаратов являетсяопределяющим направлением в лечение больных втерапевтической и хирургической практике. Тиено-пиридины (в частности клопидогрел – плавикс),ацетилсалициловая кислота способствуют активнойпрофилактике тромбоэмболизма, а их сочетаниепозволяет уменьшить количество принимаемогопрепарата с повышением терапевтической активно-сти и снижением побочных эффектов.

Кардиомагнил – первая комбинация в России аце-тилсалициловой кислоты (антиагрегант) и гидро-окиси магния (антацидный компонент) устраняетульцерогенное и диспептическое действие аспири-на, что позволяет рекомендовать его в широкуюпрактику лечения и профилактики сердечно-сосу-дистых катастроф.

Литература

1. Айнетдинова Д.Х., Удовиченко А.Е., Сулимов В.А. Роль анти-

тромбоцитарной терапии в первичной и вторичной профилактике

сердечно-сосудистых заболеваний. Эффективная фармакотера-

пия в кардиологии и ангиологии. 2007; 2: 36–41.

2. Верткин А.Л., Зайратьянц О.В., Вовк Е.И., Колобов С.В. Лече-

ние и профилактика желудочно-кишечных кровотечений при обост-

рении ишемической болезни сердца. Фарматека. 2007; 15: 54–60.

3. Кудряшова О.Ю., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Генетиче-

ские основы индивидуальной чувствительности к антитромбоци-

тарным препаратам. Кардиология. 2005; 9: 45: 85–89.

4. Гарькина С.В., Дупляков Д.В., Павлова Т.В. Проблемы приме-

нения антитромбоцитарной терапии в кардиологии. Эффективная

фармакотерапия. 2012; 1: 24–27.

5. Карпов А.Ю., Буза В.В. Как вести больного после чрезкожного

коронарного вмешательства. РМЖ. 2011; 26: 1604–1607.

6. Кукес В.Г., Остроумова О.Д. Кардиомагнил. Новый взгляд на

ацетилсалициловую кислоту. Пособие для врачей. 2004.

7. Лечение острого коронарного синдрома без стойкого подъе-

ма сегмента ST на ЭКГ. Москва 2006. Всероссийское научное об-

щество кардиологов. Российские рекомендации;

Рис. 3. Алгоритм антитромботической и противосвертывающейтерапии у пациентов с высоким риском ССЗ

8

Труд

ный

паци

ент

№ 4

, ТОМ

11,

201

3КЛ

ИН

ИЧ

ЕСКИ

Й С

ЛУЧ

АЙ

Клинический пример:ведение пациентки с гипертонической

болезнью в амбулаторных

условиях

О.Д.Алёхина, В.Т.БурлачукВоронежская государственная медицинская

академия им. Н.Н.Бурденко

В статье приводится успешный опыт использова-ния олмесартана (Кардосал®) у пациентки с артери-альной гипертензией, получавшей предшествую-щую неэффективную комбинированную терапию,включавшую другие сартаны.

Ключевые слова: олмесартан (Кардосал®), артери-альная гипертензия, случай из практики.

Case report: successful treating of female patient with hypertension

in the outpatient setting

O.D.Alyokhina, V.T.BurlachukN.N.Burdenko Voronezh SMA

The article presents the successful case of olmesartan(Cardosal®) prescription in arterial hypertension fe-

male patient with previous ineffective combinationtherapy including another drug of sartans group.

Keywords: olmesartan (Cardosal®), arterial hyperten-sion, case report.

Больная Т., 53 лет, жалуется на головные боли,шум в голове, тяжесть в затылке, в области сердца,общую слабость при повышении артериальногодавления (АД) >150/95 мм рт. ст.

Анамнез заболевания: первое повышение АД до150/90 в 49 лет на фоне стресса, после чего эпизоди-чески принимала эналаприл, атенолол или адель-фан. В течение последних 2 лет отмечает почти по-стоянное повышение АД на фоне проводимой анти-гипертензивной терапии, сопровождающееся пере-численными выше жалобами. Стала замечать ухуд-шение памяти, внимания, общего самочувствия. В настоящее время регулярно принимает валсартан(160 мг/сут), индапамид ретард (1,5 мг/сут), аторва-статин (10 мг/сут) и ацетилсалициловую кислоту(АСК) (150 мг/сут).

Анамнез жизни: Образование – высшее (инже-нер), в настоящее время – индивидуальный пред-приниматель. Климакс с 50 лет, без особенностей.

Факторы риска: не курит, алкоголь употребляетредко, не более 150 мл сухого вина на праздники.Физически активна: много работает на приусадеб-ном участке, 2 раза в неделю посещает бассейн, взимнее время ходит на лыжах.

Наследственность отягощена по сердечно-сосуди-стым заболеваниям: и мать, и отец страдали гипер-тонической болезнью. Мать умерла от инфарктамиокарда в 53 года.

Перенесенные заболевания: желчно-каменная бо-лезнь, эндоскопическая холецистэктомия в 2010 г.;хронический панкреатит.

Данные физикального исследования больной: со-стояние удовлетворительное, рост – 162 см, масса те-ла – 85 кг; ИМТ 28,6 кг/м2; объем талии – 88 см. Кож-ные покровы обычной окраски, влажности, чистые.Периферических отеков нет.

Сведения об авторе:Алехина О.Д. – к.м.н., доцент кафедры общей врачебной практики (семейной медицины) ИДПО ГБОУ ВПО "Воронежская государствен-ная медицинская академия им.Н.Н.Бурденко" МЗ РФ

8. Остроумова О.Д. Возможности применения кардиомагнила у

пациентов с сахарным диабетом. Рус. Мед. Журнал. 2004; 12: 5:

350–354.

9. Панченко Е.П. Антитромботическая терапия острых коронар-

ных синдромов без подъема сегмента ST. Consilium Medicum. 2001;

3: 10: 472–475.

10. Сумароков А.Б., Бурячковская Л.И., Учитель И.А. Кровотече-

ния у больных с ишемической болезнью сердца при проведении те-

рапии антиагрегантами. CardioСоматика. 2011; 3: 29–35.

11. Ушкалова Е.А. Аспиринорезистентность: механизмы разви-

тия, методы определения и клиническое значение. Фарматека.

2006; 13: 128: 35–41.

12. Шалаев С.В. Антитромбоцитарные средства в лечение ост-

рых коронарных синдромов. Фарматека. 2003; 312: 94–97.

13. Шилов А.М. Двухкомпонентная (АСК + клопидогрел) анти-

тромботическая терапия острого коронарного синдрома в практи-

ке врача первичного звена. РМЖ. 2012; 20: 1070–1075.

14. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta-analysis

of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocar-

dial infarction, and stroke in high-risk patients. BMJ. 2002; 324: 71–86.

15. Bhatt D.L., Topol E.J. Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk

and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidence Executive

Committee. Clopidogrel added to aspirin versus aspirin alone in secon-

dary prevention and hugh-risk primary prevention: rational and design

of the Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabili-

zation, Management, and Avoidence (CHARISMA) trial. Am. Heart J.

2004; 148: 263–268.

16. Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events trial

(CURE) investigators. Effects of dopidogrel in addition to aspirin in pati-

ents with acute coronary syndromes without ST-segment elevation.

N.Engl.J.Med. 2001; 345: 494–498.

17. Cole F.T., Hudson N., Liew L.C. et al. Protection of Human gastric

mucosa against aspirin-enteric coating or dose reduction?. Aliment.

Pharmacol. Ther. 1999; 13: 2: 187–193.

18. Dommann H.G., Burhardt F., Wolf N. Enteric coating of aspirin

significantly decreases gastroduodenal mucosal lesions. Aliment. Phar-

macol. Ther. 1999; 13 (8): 1109–1114.

19. Hart R.G., Pearce L.A., Aguilar M.I. Mtta-analysis antithrombotic

therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrilla-

tion. Ann.Inter.Med. 2007; 146: 12: 857–867.

20. Kelly J.P., Kaufman D.W., Jugelon J.M. et al. Risk of aspirin-asso-

ciated major upper-gastrointestinal bleeding with enteric-coated or

buffered product. Luncet. 1996; 348: 1413–1417.

9

Труд

ный

паци

ент

№ 4

, ТОМ

11,

201

3КА

РДИ

ОЛ

ОГИ

Я

Число дыхательных движений – 16 в 1 мин, дыха-ние везикулярное, хрипов нет.

Пульс – 64 уд/мин. АД пр. – 160/98 мм рт. ст., АД лев. – 162/100 мм рт. ст.

Пульсация на периферических артериях сохране-на, шумы не выслушиваются. Перкуторные грани-цы сердца не расширены. Тоны сердца приглушены,ритм правильный, акцент 2 тона на аорте.

Язык – влажный, чистый. Живот – мягкий безбо-лезненный, печень и селезенка – не увеличены. По-колачивание в области почек безболезненно с обеихсторон.

Результаты лабораторного и функциональногоисследования приведены в таблице и на рис. 1.

Эхокардиографическое исследование: уплотнениеаорты, створок аортального клапана. Гемодинамиче-ски незначимая митральная регургитация 0–I ст. На-рушение диастолической функции левого желудочка.Гипертрофия миокарда левого желудочка (ТМЖП –13 мм, ТЗСЛЖ – 12 мм), ИММЛЖ – 123 г/м2.

Дуплексное сканирование экстракраниальногоотдела брахиоцефальных артерий: стеноз 20–25% вбифуркации брахиоцефального ствола за счет гете-рогенной атеросклеротической бляшки (АСБ) с пе-реходом на устье правой подключичной артерии,где стеноз 20–25%; стеноз 20–25% в бифуркации пра-вой ОСА за счет гетерогенной АСБ, переходящей наустье ВСА, где по передней стенке лоцируется ло-кальная АСБ с кальцинозом; утолщение стенки вдистальной трети левой ОСА (ТИМ – 1,1 см), про-

лонгированный стеноз 20–25% в дистальной третилевой ОСА за счет гетерогенной АСБ, расположен-ной по передней стенке с переходом на область би-фуркации, где стеноз 20–25%, стеноз до 20% в устьелевой ВСА за счет локальной плоской АСБ.

В результате проведенных исследований у паци-ентки выявлены: А. Модифицируемые факторы риска развития сер-

дечно-сосудистых осложнений:1. Артериальная гипертензия, соответствующая 2-й

степени.2. Дислипидемия: повышение общего холестерина,

холестерина липопротеидов низкой плотности итриглицеридов, снижение холестерина липопро-теидов высокой плотности.

3. Избыточная масса тела и увеличение объема та-лии >80 см.

Следовательно, имеет место метаболический син-дром.Б. Немодифицируемый фактор риска развития сер-

дечно-сосудистых осложнений:– отягощенный наследственный анамнез.В. Поражение органов мишеней.1. Гипертрофия миокарда левого желудочка.2. Субклинический атеросклероз сонных артерий.3. Увеличение толщины интимы–медиа (ТИМ) сон-

ной артерии.4. Поражение почек: снижение показателей ско-

рость клубочковой фильтрации (СКФ) и клиренскреатинина (КК) (соответствует 3-й степени хро-нической болезни почек – ХБП).Наличие поражения органов мишеней у пациент-

ки с гипертонической болезнью соответствует 2-йстадии заболевания и определяет риск развития сер-дечно-сосудистых осложнений (ССО) как высокий.Однако снижение СКФ <60 мл/мин/1,73 м2 позво-ляет оценить риск ССО как очень высокий (4-й)[ESC/EAS Guidelines, 2011].

Таким образом, на основании проведенного ана-лиза был поставлен клинический диагноз: Гиперто-ническая болезнь 2-й стадии, достигнутая степеньАГ 2. Атеросклероз аорты, брахиоцефальных, сон-ных артерий (гемодинамически незначимый). Дис-липидемия IIB. Гипертрофия миокарда левого же-лудочка. ХБП 3-й степени. Ожирение 1-й степени.Риск ССО – 4 (очень высокий).

Целью лечения больных гипертонической бо-лезнью является снижение риска развития ССО.Для этого необходимо контролировать все опреде-ляющие его параметры: уровень АД, другие факто-ры риска, поражение органов мишеней и ассоции-рованные заболевания и синдромы.

На момент первого осмотра пациентка регулярнопринимала: валсартан – 160 мг/сут, индапамид ре-

Таблица. Результаты лабораторного исследования

Исследуемый компонент Результат Референсные пределы

Креатинин, моль/л 86,8 <107

Калий, моль/л 4,6 3,5–5,3

Натрий, моль/л 144 138–153

Общий холестерин, моль/л 5,35 <5,0

ЛПВП-холестерин, моль/л 1,12 ≥1,2

ЛПНП-холестерин, моль/л 3,41 <3,0

Триглицериды, моль/л 1,92 <1,7

Глюкоза натощак, моль/л 5,5 3,5–5,6

СКФ (MDRD), мл/мин/1,73м2 56,9 ≥60

КК (ф-ла Кокрофта-Гаулта) 52,4 ≥60

МАУ, мг 132 30–300

Рис. 1. Суточное мониторирование АД (СМАД) – исходныеданные

Примечание. Мaксимальное САД – 170 мм рт. ст., ДАД– 97 мм рт. ст.Минимальное САД – 113 мм рт. ст., ДАД – 60 мм рт. ст. Среднее АДднем – 148/91 мм рт. ст., ночью – 131/88 мм рт. ст. Суточный ритмАД: недостаточное снижение САД ночью (0,5%/6,6%) – non dipper.

10

Труд

ный

паци

ент

№ 4

, ТОМ

11,

201

3А

НТИ

ХЕЛ

ИКО

БАКТ

ЕРН

АЯ

ТЕРА

ПИ

Я

тард – 1,5 мг/сут, аторвастатин – 10 мг/сут и АСК –150 мг/сут.

На фоне рекомендаций по соблюдению низкока-лорийной антихолестериновой диеты пациенткебыла изменена медикаментозная терапия. В настоя-щее время препаратами первого ряда в лечении па-циентов с гипертонической болезнью являютсясредства, влияющие на активность ренин-ангиотен-зин-альдостероновой системы (РААС), так как по-мимо надежного контроля АД они обладают наибо-лее благоприятными метаболическими эффектами,ограничивают прогрессирование атеросклероза испособствуют обратному ремоделированию орга-нов мишеней. Поскольку валсартан в полной тера-певтической дозе в комбинации с индапамидом непривел к достижению целевого АД, решено было за-менить эту терапию комбинацией блокатора рецеп-торов ангиотензина II (олмесартана) и дигидропи-ридинового антагониста кальция (лерканидипина).

В данной клинической ситуации на выбор терапииповлияли доказанные эффекты олмесартана норма-лизовывать показатель толщины интимы и медии(ТИМ) сосудов [Smith et al. J Am Soc Hyper 2008; 2:165–72], уменьшать объем атеросклеротических бля-шек [Miyazaki M, Takai S 2002; Stumpe et al. Ther AdvCardiovasc Dis 2007; 1: 97–106], МАУ и улучшатьфункциональное состояние почек, повышая СКФ иКК [ROADMAP], в том числе у пациентов с метабо-лическим синдромом. По сравнению с валсартаномпреимуществом олмесартана является способностьпрочно блокировать ангиотензиновые рецепторы 1-го типа на протяжении 24 ч, что может ускоритьдостижение стабилизации АД пациентки на целе-вом уровне, а также нормализовать циркадный ин-декс, уменьшить скорость утреннего подъема АД.

В сочетании с лерканидипином, обладающим по-мимо хорошей антигипертензивной активности ми-нимальным влиянием на симпатоадреналовую си-стему и меньшей частотой побочных эффектов, чемдругие представители дигидропиридиновых антаго-нистов кальция, олмесартан должен обеспечить на-дежный контроль уровня АД. Одновременно была

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВАФармакодинамика. Олмесартана медоксомил – сильнодействующий,селективный антагонист рецепторов ангиотензина II (тип АТ1), кото-рый тормозит эффекты ангиотензина II, опосредованные рецепторамиАТ1, независимо от источника и пути синтеза ангиотензина II. Селек-тивный антагонизм рецепторов АТ1 ангиотензина II приводит к повы-шению концентрации ренина, ангиотензина I и II в плазме крови, а так-же к некоторому снижению концентрации альдостерона. При АГ олме-сартана медоксомил вызывает дозозависимое, продолжительное сни-жение АД. Нет данных относительно развития артериальной гипотен-зии после приема первой дозы препарата, тахикардии припродолжительном лечении и синдрома отмены. Дозирование олмесар-тана медоксомила 1 раз в сутки обеспечивает эффективное и мягкоеснижения АД на протяжении 24 ч. Максимальный антигипертензивныйэффект достигается через 8 нед от начала терапии, хотя значительныйэффект снижения АД отмечают через 2 нед лечения.

Фармакокинетика. Олмесартана медоксомил является пролекарством.Он быстро превращается в фармакологически активный метаболит ол-месартан под действием эстераз в слизистой оболочке кишечника и вкрови портальной вены во время абсорбции в пищеварительном трак-те. В плазме крови олмесартана медоксомил в неизменном виде не

определяли. Среднее значение абсолютной биодоступности олмесарта-на при применении в таблетированной лекарственной форме состав-ляет 25,6%. Cmax олмесартана в плазме крови в среднем достигаетсяприблизительно через 2 ч после приема препарата внутрь и возрастаетпочти линейно с повышением принимаемой однократно пероральнойдозы до 80 мг. Одновременный прием пищи практически не влияет набиодоступность олмесартана. Связывание олмесартана с белками плаз-мы крови составляет 99,7%, однако потенциал для клинически значи-мого сдвига величины связывания с белками при взаимодействии ол-месартана с другими лекарственными средствами, имеющими высокуюстепень связывания с белками, низкий (это подтверждается отсутстви-ем клинически значимого взаимодействия между олмесартаном и вар-фарином). Олмесартан выводится с мочой (приблизительно 40%) ижелчью (приблизительно 60%), его Т½ составляет 10–15 ч. Кумуляцииолмесартана не отмечали.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮЭссенциальная АГ.

Разделы: Противопоказания, Способ применения и дозы, Побочноедействие, Особые указания, Взаимодействие с другими лекарственны-ми средствами – см. в инструкции по применению препарата.

Кардосал® (Берлин-Хеми/А.Менарини, Германия)Олмесартана медоксомил

Таблетки п.о., 10 мг, 20 мг, 40 мг

Информация о препарате

Рис. 3. Сравнение некоторых показателей до и после лечения(через 6 мес)

Примечание. СКФ – скорость клубочковой фильтрации; КК – клиренс креатинина; МАУ – микроальбуминурия; ИММЛЖ – индексированная масса миокарда левого желудочка

Рис. 2. Суточное мониторирование АД (СМАД) через 6 мес

Примечание. Мaксимальное САД – 135 мм рт. ст., ДАД – 85 мм рт.ст. Минимальное САД – 115 мм рт. ст., ДАД – 60 мм рт. ст. СреднееАД днем – 124/69 мм рт. ст., ночью – 115/61 мм рт. ст. Суточныйритм АД: нормальный (dipper).

11

Труд

ный

паци

ент

№ 4

, ТОМ

11,

201

3ГА

СТРО

ЭНТЕ

РОЛ

ОГИ

Яувеличена доза аторвастатина до 20 мг, так как ли-пидные показатели не соответствовали целевым длянашей больной.

Через 2 нед лечения олмесартаном (20 мг/сут),лерканидипном (10 мг/сут), аторвастатином (20 мг/сут), и аспирином (150 мг/сут) АД стабилизи-ровалось на целевом уровне (125–130/70 мм рт. ст.),а на фоне выполнения диетических рекомендаций ипроводимой терапии через 6 месяцев были зафик-сированы существенные положительные сдвиги не-которых метаболических и морфофункциональныхпоказателей: уменьшилась гипертрофия левого же-лудочка, нормализовались показатели СКФ и КК;

снизилась на 3 кг масса тела. При этом нежелатель-ных побочных явлений не отмечено. На рис. 2, 3приводятся данные через 6 месяцев терапии.

Таким образом, индивидуально подобранноелечение, учитывающее все особенности клиниче-ского портрета пациентки и возможности современ-ных фармакологических препаратов и их комбина-ций, позволяет достичь основной цели – сниженияриска сердечно-сосудистых осложнений благодаряудержанию АД на целевом уровне, обратному ре-моделированию органов мишеней и положительно-му влиянию на другие факторы риска (липидныйспектр).

Современное лечениехеликобактер-

ассоциированныхсостояний

(в свете IV Маастрихтскихсоглашений 2010 г.)

А.Г.Евдокимова, Л.В.Жуколенко, Г.С.Слободкина, А.В.Томова

МГМСУ им. А.И.Евдокимова, МоскваГКБ №52, Москва

В статье обсуждаются Европейские рекомендациипо эрадикации H.pylori. Подчеркивается расшире-ние показаний для проведения эрадикационной те-рапии, рост резистентности к используемым анти-биотикам, а также увеличение доз ингибиторов про-тонной помпы.

Ключевые слова: язвенная болезнь, эрадикация,рекомендации.

Current treatment of Helicobacter-as-sociated disorders (according to the

IV Maastricht Consensus, 2010)

A.G.Evdokimova, L.V.Zhukolenko, G.S.Slobodkina, A.V.Tomova

A.I.Evdokimov MSMSU, MoscowCity Hospital №52, Moscow

The article discusses current guidelines on the eradi-cation of H.pylori. Paper spotlights widening of indica-tions for the eradication, increase in bacterial resistance

level to antibiotics, and increasing of proton pump in-hibitors doses.

Keywords: peptic ulcer, eradication, guidelines.

В 1983 г. австралийские исследователи Б.Маршалли Р.Уоррен независимо друг от друга выделили избиоптата больного хроническим антральным га-стритом микроорганизм, впоследствии названныйHelicobacter pilori (H.pylori). Данное открытие ознаме-новало начало новой ветви развития гастроэнтеро-логии, заставило мировую медицинскую обществен-ность пересмотреть ряд положений по патологии га-стродуоденальной зоны и выделить группу хелико-бактер-ассоциированных заболеваний. По совре-менным представлениям, H.pylori является важнымзвеном в этиопатогенетическом развитии хрониче-ского гастрита типа В, язвенной болезни желудка идвенадцатиперстной кишки, МАLT-лимфомы и не-кардиального рака желудка. С целью исследованияпатогенеза H.pylori-ассоциированных заболеваний в1987 г. была создана Европейская группа по изуче-нию инфекции H.pylori – European Helicobacter pyloriStudy Group (EHSG), под патронажем которой про-водились согласительные конференции, с участиемведущих экспертов в данной области исследований,обобщались и обсуждались клинические данные,создавались рекомендации по диагностике и лече-нию H.pylori [1–3].

Первые рекомендации были разработаны в горо-де Маастрихт в 1996 г., в связи с чем, получили своеназвание – «Первый Маастрихтский консенсус». Помере получения новых данных о H.pylori, каждыепять лет, проводится пересмотр документа, регла-ментирующего тактику и стратегию ведения паци-ентов, страдающих хеликобактер-ассоциированны-ми заболеваниями. По традиции, все согласитель-ные совещания не зависимо от места их проведениястали носить название Маастрихтских консенсусов.Под эгидой EHSG были проведены конференции ивыработаны рекомендации Маастрихт-II (2000 г.) иМаастрихт-III (2005 г.). Последний пересмотр реко-мендаций прошел в 2010 г. в городе Флоренция(Маастрихт-IV). Полный текс рекомендаций былопубликован в феврале 2012 г. в журнале Gut, наанглийском языке [4]. С переводом рекомендацийна русский язык (в полном объеме) можно ознако-

Сведения об авторе:Евдокимова Анна Григорьевна – д.м.н., профессор, Кафедра терапии № 1 факультета последипломного образования Московского госу-дарственного медико-стоматологического университета им. А.И.Евдокимова

миться в дополнительном выпуске «Вестника прак-тического врача» [5].

В работе IV согласительной конференции приня-ли участие 44 эксперта из 24 стран. Рабочая группарассматривала три блока задач, связанных с инфи-цированием H.pylori:• клинические сценарии и показания к терапии ин-

фекции H.pylori;• диагностические тесты и лечение инфекции;• профилактика рака желудка и других осложне-

ний.Рекомендации основаны на современных и досто-

верных данных (согласно разработанным классам иуровням доказательной медицины, сформулиро-ванным на согласительных конференциях) [1–4].

Клинические сценарии и показания к терапииинфекции H.pylori

К показаниям для диагностики и лечения инфек-ции H.pylori (Маастрихт-III и Маастрихт-IV) былиотнесены такие патологические состояния, как:• диспепсия неуточненной этиологии (неисследо-

ванная диспепсия);• функциональная диспепсия (ФД);• гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ);• НПВП-гастропатия;• экстрагастроинтестинальные заболевания, ассо-

циированные с хеликобактерной инфекцией.Консенсусами (III и IV) выделялись понятия обсле-

дованной и необследованной диспепсии. При не-обследованной диспепсии была рекомендованастратегия test and treat – диагностируй и лечи в ре-гионах с высокой распространенностью инфекцииH.pylori (выше 20%), у молодых пациентов без нали-чия так называемых симптомов «тревоги». Даннаястратегия подразумевает использование неинвазив-ных тестов для выявления инфицированности H.py-lori: уреазный дыхательный тест или исследованиекала на наличие антигенов с применением монокло-ниальных антител. Клинический эффект достигает-ся при минимуме затрат (исключается эндоскопиче-ское исследование), без психологического и физио-логического дискомфорта для пациента.

При ФД эрадикационная терапия признана опти-мальным и эффективным методом лечения и реко-мендуется всем инфицированным пациентам. Былоопределено, что эрадикация H.pylori вызывает пол-ное и длительное устранение симтомов ФД у 1 из 12пациентов, с преимуществом по сравнению с други-ми методами лечения. При этом подчеркивалось,что инфицированность H.pylori может вызывать какповышение, так и снижение уровня кислотностижелудочного сока, в зависимости от характера вос-палительного процесса слизистой оболочки.

В отношении тактики лечения пациентов ГЭРБ,ассоциированной с H.pylori, рекомендации осталисьпрактически прежними. Ифицированность H.pyloriне оказывает существенного влияния на тяжестьтечения, рецидивирование симтомов и эффектив-ность лечения.

В новом согласительном документе отмечена от-рицательная связь между распространенностьюH.pylori и тяжестью ГЭРБ, а также частотой разви-тия пищевода Баррета и аденокарциномой пище-вода.

В материалах III Маастрихтского соглашения естьуказания на синергичное повреждающее действиеH.pylori и нестероидных противовоспалительныхпрепаратов (НПВП) на слизистую оболочку желуд-ка. IV Маастрихтское соглашение рекомендует всемпациентам нуждающимся в длительном приеме

НПВП, селективных ингибиторов циклооксигена-зы-2 или ацетилсалициловой кислоты проведениедиагностики и лечения инфекции H.pylori. Крометого, было подчеркнута необходимость длительногоприема ингибиторов протонной помпы (ИПП) уданной категории пациентов наряду с антихелико-бактерной терапией.

Обсуждался вопрос о влиянии антихеликобактер-ной терапии на атрофию и кишечную метаплазиюслизистой. Метаанализ 12 исследований с участием2658 пациентов показал, что эрадикация H.pylori приатрофии достоверно улучшает состояние слизистойоболочки тела, но не антрального отдела желудка, ине влияет на кишечную метаплазию [1, 3, 5].

Эрадикационная терапия является терапией пер-вой линии при низкодифференцированной лимфо-ме желудка (МАLT-лимфома). На ранних стадияхразвития МАLT-лимфомы (I–IIстадия) проведениеантихеликобактерной терапии в 60–80% ведет к из-лечению. При наличии транслокации данный видлечения не эффективен, требуется назначение до-полнительных альтернативных методов.

В отношении экстрагастроинтестинальных забо-леваний, имеются доказательства связи хеликобак-терной инфекции с развитием железодифицитнойанемии неуточненной этиологии (в 40% случаев),идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (в50% случаев) и дефицита витамина В12 [1, 4, 5].

Имеющиеся данные не позволяют утверждать, чтомежду другими заболеваниями, в том числе вклю-чая болезни сердечно-сосудистой системы и невро-логическими заболеваниями, существует четкаясвязь. Выявлена взаимосвязь H.pylori и ряда невро-логических заболеваний: инсульта, болезни Аль-цгеймера, болезни Паркинсона. Однако получен-ных данных недостаточно для установления четкойпричинно следственной связи или взаимодействия слечением.

Продемонстрирована отрицательная связь междуинфекцией H.pylori и распространением некоторыхзаболеваний, таких как: астма, ожирение и аллергияв детском возрасте.

Установлено, что у части пациентов, инфициро-ванных H.pylori, эрадикация увеличивает биодоступ-ность препаратов, в частности – тироксина и L-до-фы [1, 4, 5].

Диагностические тесты и лечение инфекцииH.pylori

В рамках последних консенсусов рассматривалсявопрос о концепциях и критериях первичной диаг-ностики хеликобактерной инфекции. Приоритетбыл отдан неинвазивным методам, в первую оче-редь дыхательному тесту с мочевиной и анализу ка-ла на наличие антигенов с применением монокло-ниальных антител, была подчеркнута их фактиче-ская эквивалентность. В ряде случаев (прием анти-биотиков, ИПП, желудочно-кишечное кровотече-ние, атрофия слизистой желудка, рак желудка),ассоциированных со снижением бактериальной на-грузки, возможно использование серологическихметодик определения H.pylori. IV Маастрихтское со-глашение подчеркивает большую вариабельностьантигенов, используемых в коммерческих серологи-ческих тест-системах и рекомендует только стадар-тизированные тесты для определения Ig-G антител.

Прием ИПП может явиться причиной ложнопо-ложительных результатов для всех диагностическихметодик (за исключением серологических). В связи свышеизложенным, рекомендуется отмена приемаИПП за две недели до проведения культуральных

12

Труд

ный

паци

ент

№ 4

, ТОМ

11,

201

3А

НТИ

ХЕЛ

ИКО

БАКТ

ЕРН

АЯ

ТЕРА

ПИ

Я

13

Труд

ный

паци

ент

№ 4

, ТОМ

11,

201

3ГА

СТРО

ЭНТЕ

РОЛ

ОГИ

Я

исследований. При невозможности отмены препа-ратов приоритет отдается серологическим тестам сопределением Ig-G антител.

Маастрихт-III (2005 г.) рекомендовал использова-ние в качестве антихеликобактерной терапии пер-вой линии сочетание:• ИПП в стандартной дозе;• (омепразол – 20 мг, лансопразол – 30 мг, рабепра-

зол – 20 мг, или эзомепрозол – 20 мг);• кларитромицин (КЛР) 500 мг;• амоксициллин (АМК) 1000 мг или метронидазол

(МТР) 500 мгВсе препараты назначались 2 раза в день, длитель-

ностью не менее 10–14 дней.В качестве терапии второй линии (квадротера-

пию):• висмута трикалия дицитрат (ВСМ) 120 мг 4 раза вдень;• тетрациклин (ТТР) 500 мг 4 раза в день;• метронидазол (МТР) 500 мг 3 раза в день;• ИПП в стандартной дозе.

В ряде случаев допускалось использование квад-ротерапии в качестве терапии первой линии.

В IV Маастрихтском консенсусе предложены раз-личные подходы к назначению терапии, в зависимо-сти от устойчивости микроорганизма к кларитроми-цину (КЛР). В основу этих рекомендаций легли дан-ные более ста метаанализов эффективности различ-ных схем антихеликобактерной терапии, проведен-ных с 1992 по 2010 гг. [6–10]. При резистентности кКЛР эффективность стандартной трехкомпонент-ной схемы эрадикации (включающей КЛР) значи-тельно снижается и составляет не более 10–30%. Приотсутствии эффекта на первичную терапию, при вы-боре второй линии терапии при проведении эндо-скопии необходимо стандартное определение чув-ствительности к антибиотикам, что связано с высо-кой вероятностью резистентности к антибактериаль-ным препаратам. При отсутствии ответа на терапиювторой линии исследование чувствительности к ан-тибиотикам проводится во всех случаях. Культураль-ный метод идентификации чувствительности H.py-lori к КЛР рекомендуется в регионах, где частота ре-зистентности штаммов H.pylori превышает 15–20%.При этом было отмечено, что при невозможностикультурального исследования чувствительности, дляопределения резистентности к КЛР, а так же анти-биотикам фторхинолонового ряда целесообразноприменять молекулярные методы определения чув-ствительности непосредственно в биоптатах.

Таким образом, IV Маастрихтский консенсус не-сколько расширил показания для определения чув-ствительности H.pylori к антибактериальным препа-ратам:• Перед назнчением стандартной тройной терапии

в регионах с высокой резистентностью к КЛР (вы-ше 15–20%).

• Перед назначением терапии второй линии припроведении эндоскопического исследования вовсех регионах.

• В случае неэффективности терапии второй линии.В соответствии с новыми рекомендациями выбор

схемы антихеликобактерной терапии диктуетсяуровнем резистентности НР к антибактериальнымпрепаратам в данном регионе [1, 3–6, 11–14].I. Если резистентность к КЛР не превышает

15–20%, то в качестве терапии первой линии можетбыть использована стандартная тройная терапия:

• ИПП + КЛР + АМК или ИПП + КЛР + МТР или• стандартная квадротерапия с препаратом висму-

та: ИПП+МТР+ТТР+ВСМ.В настоящее время схемы с АМК и МТР считаются

эквивалентными. Дозировки препаратов остаютсяпрежними. Нововведением IV Маастрихтского со-глашения является введение регламентированныхсхем лечения для пациентов с аллергией на препа-раты пенициллинового ряда. В таких случаях схемас АМК исключается, возможна тройная терапия слевофлоксацином: ИПП + КЛР+левофлоксацин.

В качестве терпии второй линии используется стан-дартная квадротерапия с препаратом висмута(ИПП+МТР+ТТР+ВСМ). При неэффетивности про-водится индивидуальный подбор препарата на ос-нове чувствительности H.pylori к антибактериаль-ным препаратам – терпия третьей линии (таблица).II. В регионах с высокой резистентностью к КЛР, в

качестве терапии первой линии рекомендуетсятолько терапия с препаратом висмута – квадро-терапия (ИПП+МТР+ТТР+ВСМ). В странах, гдеданный препарат недоступен (Франция), в каче-стве альтернативной терапии следует рассмат-ривать последовательную эрадикационную те-рапию:

• ИПП+АМК 5дней, затем ИПП+КЛР+МТР 5днейили

• квадротерапию, не содержащую препаратов вис-мута: ИПП+КЛР+АМК+МТР.Последовательная антихеликобактерная терапия

в предыдущих консенсусах не обсуждалась, однакосерия успешных исследований последних лет, позво-лила включить ее в последние рекомендации.Последовательное назначение антибактериальныхпрепаратов – преодоление устойчивости H.pylori кКЛР и снижение побочных эффектов от примене-ния антибактериальных препаратов.

В качестве терапии второй линии рекомендуетсятройная терапия с левофлоксацином: ИПП + ле-вофлоксацин + АМК.

При отсутствии эффекта для продолжения лече-ния необходимо определение чувствительностиH.pylori к антибактериальным препаратам (см. таб-лицу) В материалах консенсуса подчеркиваетсябыстрый рост левофлоксацинорезистентных штам-мов H.pylori.

Антихеликобактерная терапия (Маастрихт-IV, 2010 г.)

ТерапияРегионы с низким уровнем распространенностирезистентных штаммов к кларитромицину

Регионы с высоким уровнем распространенностирезистентных штаммов к кларитромицину

1-я линияИПП + КЛР + АМК или МТРКвадротерапия на основе препаратов висмута

Квадротерапия на основе препаратов висмутаПоследовательная терапияКвадротерапия без препаратов висмута

2-я линиия Квадротерапия на основе препаратов висмута ИПП + левофлоксацин + АМК

3-я линия Подбор препарата на основе чувствительности H.pylori к антибиотикам

При аллергии на производныепенициллина

ИПП + КЛР + МТР«Терапия спасения»: ИПП + КЛР+ левофлоксацин

Квадротерапия на основе препаратов висмута

Примечание. Квадротерапия на основе препаратов висмута : ИПП+МТР+ТТР+ВСМ. Квадротерапия без препаратов висмута : ИПП+КЛР+АМК+МТР.Последовательная терапия: ИПП+АМК 5дней, ИПП+КЛР+МТР 5дней. КЛР – кларитромицин, АМК – амоксициллин, ВСМ – висмута трикалия дицитрат,ТТР – тетрациклин, МТР – метронидазол.

Консенсус 2010 г. показал, что пролонгация трой-ной терапии с 7-го до 10–14 дней повышает уровеньэрадикации в среднем на 5%, а не на 12% , как счита-лось ранее.

Для оценки эффективности антихеликобактер-ной терапии используются стандартные неинвазив-ные тесты (дыхательный тест с мочевиной и анализкала на наличие антигенов с применением монокло-ниальных антител), серологические методы не реко-мендуются. Результат эрадикации определяется какминимум через 4 нед после окончания лечения [14].

Выдвинуто утверждение, что назначение высокихдоз ИПП (два раза в день) повышает эффектив-ность тройной терапии на 8%.

Отмечено, что включение некоторых видов про-биотиков и пребитиков в стандартную тройную те-рапию значительно снижает частоту побочных эф-фектов от применения антибактериальных препа-ратов, однако данный вопрос требует дальнейшегоизучения.

Экспертный совет последнего консенсуса впервыечетко регламентировал показания и длительностькислотосупрессивной терапии. При неосложненномтечении язвенной болезни двенадцатиперстнойкишки применение ИПП после эрадикации не ре-комендуется. Напротив, при язвенной болезни же-лудка и осложненном течении язвенной болезнидвенадцатиперстной кишки показано продолжениелечения ИПП. В случае язвенного кровотеченияэрадикационную терапию рекомендовано начинатьсразу после возобнавления перорального питания,для снижения частоты рецидивов кровотечения.

Профилактика рака желудка и другихосложнений

Распространенность в популяции рака желудка ивысокая смертность (около одного млн человек вгод) в исходе заболевания.

По оценкам ряда исследователей инфицирован-ность H.pylori увеличивает риск развития рака же-лудка примерно в шесть раз. На настоящий моментпатогенетическая взаимосвязь рака желудка и H.py-lori является предметом многочисленных исследова-ний в области генетики, морфологии и патофизио-логии [13]. Согласно III Маастрихтскому консенсусук патогенным канцерогенам принято относить фак-торы вирулентности бактерии, отягощенный семей-ный анамнез, аутоиммунную патологию, факторыпитания, социально-экономические факторы. Маа-стрихт-IV расширил эти положения. На настоящиймомент имеются доказательства прямого мутагенно-го действия H.pylori в клеточных линиях и на живот-ных моделях. Однако специфического генетическогомаркера, рекомендованного для использования вклинической практике, до сих пор не найдено.

Одним из актуальных вопросов является возмож-ность предотвращение и торможение паронеопла-стических процессов в слизистой оболочке желудка(атрофии и кишечной метаплазии) путем антихели-кобактерной терапии. Недавно проведенный мета-анализ показал, что атрофия может регрессировать,но только в теле желудка. Кишечная метаплазия яв-ляется необратимым процессом [14].

На последнем консенсусе выделены случаи, когдадолжна проводиться эрадикация для профилакти-ки развития рака желудка:• дигноз рака желудка у родственников, первой сте-

пени родства;• пациентам с новообразованием желудка в анамне-

зе, которым проводилось эндоскопическое иссле-дование или субтотальная резекция желудка;

• пациентам, страдающим гастритом высокого риска;• пациентам с хроническим подавлением кислотной

продукции желудка (более года);• пациентам имеющим внешние факторы риска ра-

ка желудка (курение, воздействие пыли, угля,кварца);

• H.pylori-положительные пациенты, опасающиесяразвития рака желудкаПринято утверждение о небходимости разработ-

ки вакцины, так как вакцинация может стать опти-мальным способом ликвидации инфекции H.pylori впопуляции.

ЗаключениеТаким образом, история Европейских рекоменда-

ций по диагностике и лечению H.pylori инфекциинасчитывает более 15 лет. Последний период озна-меновался рядом значительных дополнений:

• Обращает на себя внимание расширение показа-ний для проведения эрадикационной терапии.

• Рост резистентности к КЛР диктует необходи-мость рационального использования препаратов,необходимость совершенствования и интеграцииновых схем. Использование в качестве терапии пер-вой линии квадротерапии и последовательной тера-пии. Введены новые схемы лечения с применениемлевофлоксацина для пациентов с аллергией к пре-паратам пенициллинового ряда, а также рассматри-вается вариант терапии для регионов, где препара-ты висмута недоступны. Использование препаратовс низким уровнем резистентности к H.pylori: препа-раты висмута, ТТР, АМК.• Рекомендуется использовать высокие дозы ИПП в

протоколах тройной терапии первой линии.• Существенно укрепилась позиция сторонников

профилактики рака желудка путем проведенияэрадикационной терапии.

Литература

1. Маев И.В., СамсоновА.А., АндреевД.Н., КочетовС.А. Эволюция

представлений о диагностике и лечении инфекции Helicobacter py-

lori (по материалам консенсуса Маастрихт IV,Флоренция, 2010).

Вестник практического врача. Спецвыпуск. 2012; 1: 23–30.

2. Мубаракшина О.А., Щербова З.Р. Современные подходы к

лечению заболеваний, ассоциированных с Helicobacter pylori. Ме-

дицинский вестник. 2012; 27 (604): 14.

3. Пиманов С.И., Лея М., Макаренко Е.В.. Рекомендации консен-

суса Маастрихт-4 по диагностике и лечению хеликобактерной ин-

фекции: обсуждение на Европейской гастроэнтерологической не-

деле. Consilium medicum. 2012; 8 (14): 11–21.

4. Malfertheiner P., Megraud F., O`Morain C. et al. Management of

Helicobacter Pylori infection – Maastricht IV / Florence Consensus Re-

port Gut. 2012; 61: 646–64.

5. Malfertheiner P., Megraud F., O`Morian C.A., Atherton J., Axon

A.T.R., Bazzoli F., Gensini G.F., Gisbert J.P., Graham D.Y., Rokkas T., El-

Omar E.M., Kuipers E.J., European Helicobacter Pylori study group (Ев-

ропейская группа по изучению Helicobacter Pylori, EHSG) Диагно-

стика и лечение инфекции Helicobacter pylori – отчет о согласитель-

ной конференции Маастрихт IV. Флоренция. Вестник практического

врача. Спецвыпуск. 2012;1: 6–22.

6. Рафальский В.В. Рекомендации Маастрихт IV: выбор схемы

эрадикации в эру роста антибиотикорезистентности. Вестник

практического врача. Спецвыпуск. 2012; 1: 24–36.

7. Glupczinski Y. European multicenter study on H.pylori susceptibili-

ty. Helicobacter pylori from basic research to clinical issues. Villars-sur-

Ollon, Switzerland; 2011.

8. Graham D.Y., Fischbach L. Helicobacter pylori treatment in the era

of increasing antibiotic resistance. Gut. 2010; 59 (8):1143–53.

9. Megraud F. Antimicrobial resistance and Approaches to Treatment.

In: Sutton P., Mitchell H.M., ed. Helicobacter pylori in the 21st Century.

Wallingford, UK: CABI; 2010.

14

Труд

ный

паци

ент

№ 4

, ТОМ

11,

201

3ГЕ

ПАТ

ОП

РОТЕ

КТО

РНА

Я ТЕ

РАП

ИЯ

15

Труд

ный

паци

ент

№ 4

, ТОМ

11,

201

3ГА

СТРО

ЭНТЕ

РОЛ

ОГИ

Я10. Megraud F., Coenen S., Versporten A., Kist M., Lopez-Brea M.,

Hirschl A.M. et al. Helicobacter Pylori resistance to antibiotics in Europe

and its relationship to antibiotic consumption. Gut. 2012; doi:

11.1136/gutjnl-2012-302254.

11. Ткаченко Е.И. Барышникова Н.В., Денисова Е.В. и др. Эпиде-

миологическое исследование резистентности Helicobacter pylori к

кларитромицину у жителей Санкт-Петербурга с язвенной бо-

лезнью. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология.

2009; 5: 73–76.

12. Корниенко Е.А., Суворов А.Н., Ткаченко Е.И., Успенский Ю.П.,

Барышникова Н.В. Критический рост резистентности Helicobacter

pylori к кларитромицину в педиатрической и взрослой гастроэнте-

рологической практике. Справочник поликлинического врача.

2010; 12: 54–56.

13. Asaka M., Sepulveda A.R., Sugiyama T., Graham D.Y. Gastric Can-

cer. Helicobacter pylori: Physiology and Genetics. Washington (DC):

ASM Press; 2001. Chapter

14. Calvet X, Lario S, Ramirez-Lazaro M.J. et al. Accuracy of mono-

clonal stool tests for determining cure of Helicobacter pylori infection

after treatment. Helicobacter. 2010; 15: 201–205.

15. Маев И.В., Голубев Н.Н. Принципы диагностики и рациональ-

ной фармакотерапии хронического гастрита. Рус. мед. журн. Бо-

лезни органов пищеварения. 2010; 28: 1702–1706.

Сведения об авторе:Полунина Татьяна Евгеньевна – д. м. н., профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии МГМСУ

Диагностика и тактикаведения пациентов с лекарственными

поражениями печени

Т.Е.ПолунинаКафедра пропедевтики внутренних болезней

и гастроэнтерологии МГМСУ

В статье представлены эпидемиология, патогенез,классификация, алгоритм диагностики и лечениялекарственных поражений печени. Большое внима-ние уделено взаимодействию лекарственных препа-ратов. В статье раскрыт алгоритм диагностическогопоиска, этапы диагностики, дифференциальной ди-агностики, разбираются современные подходы к те-рапии лекарственных поражений печени.

Ключевые слова: лекарственные поражения пече-ни, гепатотоксическое действие, острая печеночнаянедостаточность, гепатоциты, некроз, стеатоз, холе-стаз, цитохромы, метаболизм, лекарственная идио-синкразия, желтуха.

Diagnostics and approaches to thetreatment of drug-induced liver injury

T.E.PoluninaDepartment of Internal Medicine

Propaedeutics and Gastroenterology, MSMDU

The article presents epidemiology, pathogenesis,classification, approaches to diagnostics and treatmentof drug-induced liver injury. Much attention is paid tothe drug interactions. The paper describes diagnosticalgorithm, differential diagnosis, and current ap-proaches to the treatment of drug-induced liver injury.

Keywords: drug-induced liver injury, hepatotoxicity,acute liver failure, hepatocytes, necrosis, steatosis,cholestasis, cytochromes, metabolism, drug idiosyn-crasy, jaundice.

Лекарственные поражения печени (ЛПП) – кли-нические и морфологические изменения печени,вызванные прямым или опосредованным негатив-ным воздействием лекарственных препаратов илиих метаболитов. ЛПП составляют более 10% от всехпобочных реакций, связанных с применением ле-карств. В последние годы значение ЛПП существен-но возросло, что объясняется повышением количе-ства лекарственных средств на фармацевтическомрынке, отпускаемых без рецепта, несоблюдениемспособов и режимов приема препаратов, а такжевысоким распространением среди населения хрони-ческих диффузных заболеваний печени.

В настоящее время в США ЛПП стали главнойпричиной развития острой печеночной недостаточ-ности (ОПН). Побочные эффекты лекарственныхпрепаратов выступают в роли причинного факторажелтухи у 2–5% стационарных больных, 40% гепати-тов – у пациентов старше 40 лет и 25% случаев –фульминантной (острой) печеночной недостаточно-сти [1–3]. В России острые медикаментозные пора-жения печени выявляются у 2,7% госпитализирован-ных больных. Чаще всего ЛПП связаны с примене-нием противотуберкулезных, антибактериальныхпрепаратов, анальгетиков, гормональных, цитоста-тических, гипотензивных и антиаритмическихсредств [4, 5]. Во фтизиатрии частота медикаментоз-ных поражений печени составляет от 15 до 20% [6].

Так как ЛПП могут имитировать симптомы раз-личных острых и хронических заболеваний печени,верификация диагноза может вызывать серьезныезатруднения. Установление точного и своевременно-го диагноза в данном случае играет ведущую роль втактике ведения пациента [7].

Основные факторы развития ЛППХарактер лекарственного поражения печени зави-

сит от свойств лекарственного препарата, особенно-стей больного и прочих факторов (рис. 1). Известно,что вероятность побочных реакций возрастает с уве-личением количества одновременно принимаемыхлекарств. Уставлено, что если больной одновремен-но принимает шесть или более препаратов, веро-ятность побочных эффектов может достигать 80%.

В современной клинической практике широкораспространено комбинированное применение ле-карственных средcтв, что связано с наличием у па-циента нескольких заболеваний или недостаточнойэффективностью монотерапии. При комбиниро-ванной терапии возможно взаимодействие ле-карств. Более одного лекарства принимают пример-

16

Труд

ный

паци

ент

№ 4

, ТОМ

11,

201

3ГЕ

ПАТ

ОП

РОТЕ

КТО

РНА

Я ТЕ

РАП

ИЯ

но 56% пациентов в возрасте до 65 лет и 73% – стар-ше 65 лет. Одновременный прием двух лекарствприводит к их взаимодействию у 6% пациентов. На-значение 5 лекарств повышает частоту взаимодей-ствий до 30, а 10 – до 60% соответственно.

Потенциально опасные комбинации лекарств яв-ляются серьезной клинической проблемой. Имеют-ся данные, что от 17 до 23% назначаемых врачамикомбинаций лекарств являются потенциально опас-ными. Только в США из-за непредусмотренноговзаимодействия лекарств умирают 48 тысяч боль-ных в год. FDA сняло с регистрации несколько ле-карств (включая прокинетик цизаприд) по причинеих потенциально опасных взаимодействий с други-ми лекарствами, приводивших в том числе и к ле-тальным исходам [1].

Основные механизмы лекарственных взаимодей-ствий связаны с изменением их фармакокинетикиили фармакодинамики при одновременном приме-нении. Наиболее существенными, согласно совре-менным представлениям, являются изменения фар-макокинетики при метаболизме лекарств с участи-ем цитохромов Р450 (CYP).

Примером опасного взаимодействия является не-давно обнаруженное взаимодействие ингибиторовпротонной помпы (ИПП) и клопидогрела, широкоприменяемого при лечении больных ишемическойболезнью сердца. Для уменьшения риска гастроин-тестинальных осложнений больным, получающимацетилсалициловую кислоту в комбинации с клопи-догрелом, назначают ИПП. Поскольку биоактива-ция клопидогрела происходит с участием CYP2C19,прием ИПП, метаболизируемых этим цитохромом,может снижать активацию и антиагрегантный эф-фект клопидогрела. В мае 2009 г. на конференцииОбщества сердечно-сосудистой ангиографии и вме-шательств (SCAI) были представлены данные, сви-детельствующие, что одновременное использованиеклопидогрела и ИПП значительно повышает рисквозникновения инфаркта миокарда, инсульта, не-

стабильной стенокардии, необходимости повторныхкоронарных вмешательств и коронарной смерти [8].

Примеры взаимодействия лекарственных препа-ратов, обусловленных индукцией ферментов пече-ни, представлены на рис. 2.

На рис. 3. представлен пример опасного взаимо-действия (ингибирования–замедления метаболизма)антигистаминного препарата терфенадина с анти-биотиком эритромицином [9]. Антигистаминныйпрепарат терфенадин метаболизируется с помощьюцитохрома P-450 (CYP 3A4). В случае монотерапиитерфенадином в дозе 60 мг его концентрация в кро-ви составляла 6 нг/мл. Однако при приеме терфена-дина 60 мг одновременно с антибиотиком эритро-мицином его концентрация в крови составляла уже60 нг/мл. Ингибирование активности CYP3A4 эрит-ромицином вызывало опасное накопление терфена-дина в крови.

Список лекарств, вызывающих лекарственные по-ражения печени довольно значительный, но ле-карственно-индуцированные гепатиты встречаютсясравнительно редко. Гепатотоксические реакции,возникающие при применении салицилатов, тетра-циклинов и антиметаболитов, зависят от дозы ле-карств. Поражения печени, обусловленные лекарст-венной идиосинкразией, могут возникать при воз-действии любых медикаментов. Так, например, га-лотан, изониазид и парацетамол могут вызыватьмассивный некроз печени; метилдофа – острый илихронический гепатит. Повреждения печени, связан-ные с лекарствами, обычно проявляют себя бес-симптомным повышением печеночных ферментов,то есть протекают субклинически, часто являясь«биохимической находкой» (безжелтушный вари-ант течения ОЛГ). Дальнейший прием препаратов,вызывающих безжелтушный ОЛГ, может приводитьк развитию тяжелых лекарственных гепатитов, со-провождающихся желтухой.

Гепатотоксический эффект лекарственных препа-ратов подразделяется на дозозависимый, которыйусиливается при увеличении дозы того или иногопрепарата, и дозонезависимый, связанный с идио-синкразией.

У одних пациентов развитие лекарственных пора-жений печени более предсказуемо, чем у других.Это зависит от наследственных и приобретенныхфакторов риска. Было выдвинуто предложение, чтохронические заболевания печени такие как гепати-ты В и С, а также вирус иммунодефицита человека(ВИЧ) увеличивают гепатотоксичность некоторыхпрепаратов, например, таких как изониазид [5, 7].Механизм гепатотоксичности до сих пор остается неясным, но, возможно, это следствие нарушения ра-боты иммунной системы, вызванное вирусом. Такжезамечено, что хронический алкоголизм являетсяфактором риска для развития лекарственных пора-жений печени, вызванных приемом метотрексата,изониазида и ацетаминопрофена. Сочетание ри-фампицина и пиразинамида с изониазидом или фе-нобарбитала с вальпроевой кислотой увеличиваетгепатотоксичность [10, 11]. Классификация лекарст-венных реакций печени представлена в табл. 1 [10].

ДиагностикаДиагностика ЛПП печени вызывает множество

трудностей, так как их клиническая картина можетимитировать различные заболевания печени другойэтиологии. Для точной установки диагноза необхо-димо иметь определенную настороженность и тща-тельно собирать анамнез (с уточнением всех прини-маемых лекарств, биодобавок и продуктов питания)

Рис. 1. Основные факторы, определяющие развитие побочныхлекарственных реакций

Рис. 2. Взаимодействие лекарственных препаратов

17

Труд

ный

паци

ент

№ 4

, ТОМ

11,

201

3ГА

СТРО

ЭНТЕ

РОЛ

ОГИ

Я

[12]. Важно также уточнить, какие лекарства прини-мались пациентом последние несколько месяцев,так как действие некоторых антибиотиков (такихкак амоксициллин с клавулановой кислотой и эрит-ромицин) может быть отсрочено, а латентный пе-риод – составлять до 6 нед [13]. При возникновенииподозрения на другую патологию печени необходи-мо провести серологические тесты на вирусный ге-патит, антинуклеарные антитела, антитела к глад-кой мускулатуре и антимитохондриальные антите-ла. В некоторых случаях проводятся исследованияна содержание железа в крови, церулоплазмина иопределение фенотипа a1-антитрипсина. Для ис-ключения заболеваний желчевыводящих путей про-водится ультразвуковое исследование. Артериаль-ная гипотензия, сепсис, ишемическая болезнь серд-ца и алкоголизм должны быть исключены или вы-явлены до установки окончательного диагноза. Так-же необходимо исключить наследственнуюнедостаточность ферментной системы печени.Предлагаются несколько критериев, позволяющих

уточнить диагноз и подтвердить лекарственнуюпричину поражения печени:• хронология возникновения осложнений (симпто-

мов поражения печени);• регресс клинической симптоматики после отмены

лекарственной терапии;• рецидив симптоматики после повторного приме-

нения препарата;• отсутствие другой возможной этиологии пораже-

ния печени;• результаты лабораторно-инструментальных ис-

следований.Хронологический критерий очень показателен, хо-

тя время проявления побочных эффектов послеприема лекарства может составлять от несколькихдней (иногда нескольких часов) до нескольких недельи даже месяцев. В случае полипрагмазии хронологи-ческий фактор бывает очень трудно оценить [2].

Диагноз лекарственного гепатита устанавливаетсяв том случае, если аланинаминотрансфераза (АЛТ)>2 норм или соотношение АЛТ и щелочной фосфа-

Таблица 1. Классификация лекарственных реакций печени

Тип реакции Особенности гепатотоксического действия Клинико-фармакологическая группа

Холестаз

Канальцевый Зависит от дозы ЛС, обратим Антибиотики

Развитие желтухи с «псевдохирургической» симптоматикой

ГормоныПротивоязвенные препаратыАнтиаритмикиИммунодепрессанты

Паренхиматоз-ноканальцевый Обратимая желтуха средней степени тяжести

АнтибиотикиУроантисептики ЦитостатикиПероральные сахароснижающие препараты

Дуктулярный Развитие желтухи с «псевдохирургической» симптоматикойАнтитиреоидные препаратыТуберкулостатики

Сладж-синдром Бессимптомное течение. Возможен приступ желчной колики Антибиотики цефалоспоринового ряда

Цитолиз

Некроз зоны 3Зависит от дозы. Безжелтушная форма течения

НПВПАнтибиотикиГормоныПротиворвотные средстваАктиваторы образования тромбопластина

СтеатогепатитДозозависимый, обратим. Желтуха средней тяжести

ГормоныАнтибиотикиПротивопротозойные препараты

Острый гепатитМостовидные некрозы. Различные нарушения пигментного обмена

СтатиныПротивотуберкулезные препаратыНейролептикиПротивогрибковые препаратыТранквилизаторы и антидепресантыНейролептикиМочегонные препараты

Аллергические реакции Часто сопровождаются гранулематозомАнтиаритмикиСульфаниламиды НПВП

ФиброзПортальная гипертензия. Цирроз

Антитиреоидные препаратыПротивоподагрические препараты Антихолинэстеразные препараты

Сосудистые реакции

Пелиоз Тромбоз

Половые гормоныАнтиандрогеныАнтиэстрогеныАнтигонадотропные препараты

Неопластические реакции

Гепатоцеллюлярная аденома Носит доброкачественный характерАнтигонадотропные препаратыПоловые и анаболические гормоны

18

Труд

ный

паци

ент

№ 4

, ТОМ

11,

201

3ГЕ

ПАТ

ОП

РОТЕ

КТО

РНА

Я ТЕ

РАП

ИЯ

тазы (ЩФ) �5; показатели холестаза – ЩФ >2 нормили АЛТ и ЩФ меньше или равно 2. Для смешанно-го поражения печени характерно повышение АЛТ иЩФ >2 норм и соотношение АЛТ и ЩФ от 2 до 5.

Биопсия печени не играет большой роли для вы-явления действия лекарственного средства, но мо-жет внести свой вклад в диагностику заболевания,если неинвазивные исследования оказываются ма-лоинформативны [14]. Проба с отменой препаратаявляется одним из наиболее эффективных тестов.

Для оценки вероятности связи заболевания пече-ни с приемом лекарственного препарата рекомен-дуется использовать критерии Roussel Uclaf Causali-ty Assessment Method (RUCAM) [15, 16]: чувстви-тельность – 86%, специфичность – 89%, положитель-ная прогностическая ценность– 93% (табл. 2).

Время начала НР ЛПП и ее длительность варь-ируют, находясь в зависимости от характера внутри-печеночного поражения: гепатоцеллюлярное, холе-статическое, смешанное. В последнем случае срокиувеличиваются. Диапазон результирующий суммыот -8 до 14.

Окончательный результат распределяется на 5 ка-тегорий, описывающих вероятность связи приемаЛС с поражением печени: I) связь высоковероятна(>8 баллов); II) связь вероятна (6–8); III) связь воз-можна (3–5); IV) связь маловероятна (1–2); V) связьисключена (0).

Алгоритм диагностики ЛПП основан на рацио-нальной последовательности действий врача, кото-рую можно разделить на 2 этапа. На первом этапепроводятся общеклинические методы исследования(выяснение жалоб и анамнеза больного, осмотр), ла-бораторно-инструментальный скрининг. На второмэтапе предполагается выбор специальных лабора-торно-инструментальных методов исследования ианализ их результатов. Установление диагноза осу-ществляется путем сопоставления данных, получен-

ных при общеклинических и лабораторно-инстру-ментальных исследованиях.

На первом этапе клинического обследования не-обходимо систематизировать признаки проявлениязаболевания.

Анамнез и объективное обследование:1. Контакт с больными ОВГ, инъекции и инвазивные

процедуры, особенно во внебольничных условиях(введение наркотиков, переливание плазмы кро-ви, экстракция зубов, татуаж), сексуальные связи,а так же наличие продромального периода, асте-нии, диспепсических явлений, гепатомегалии, раз-личной интенсивности желтушного окрашиваниякожных покровов и слизистых оболочек.

2. Перенесенные операции на желчевыводящих пу-тях с развитием в последующем интенсивных бо-лей в правом подреберье, лихорадки.

3. Длительное употребление алкоголя, сопровождаю-щееся похуданием, тремором рук, гепатомегалией.

4. Прием медикаментов, их переносимость с выясне-нием дозы, способа введения, длительности прие-ма, сочетания с другими лекарственными сред-ствами. Развития слабости, анорексии, «псевдохи-рургической» симптоматики на фоне применениягепатотоксичных лекарственных препаратов.

5. Перенесенный ранее ОВГ и наличие гепатолие-нального синдрома, асцита, телеангиоэктазий, ги-некомастии и других «печеночных» знаков.

6. Периодически возникающие желтухи у близкихродственников.

7. Заболевания сердечно-сосудистой системы, веду-щие к развитию недостаточности кровообраще-ния и формированием «застойной печени», про-являющиеся клинически цианозом, одышкой, оте-ками, асцитом, застойными шейными венами.Всех больных с конъюгированной гипербилируби-

немией объединяет желтушность кожных покровов,различной степени выраженности гепатомегалия.При объективном обследовании важно выявить на-личие или отсутствие:• чувства тяжести в правом подреберье, выражен-

ной слабости, характерных для больных с ОВГ;• интенсивной болезненности в правом подреберье,

лихорадки, зуда кожи, т.е. симптоматики, харак-терной для синдрома холестаза, который можетбыть обусловлен опухолью, желчно-каменной бо-лезнью, паразитарными заболеваниями;

• тремора рук, похудания у больных с АГ;• гепатолиенального синдрома, асцита, «печеноч-

ных» знаков у больных с циррозом печени;• анорексии, похудания у больных с алкогольным

гепатитом;• цианоза слизистых оболочек и кожных покровов,

набухших шейных вен, асцита, то есть «застойнойпечени» у больных с правожелудочковой недоста-точностью кровообращения;

Рис. 4. Патогенетический механизм действия препаратаРезалют®

Таблица 2. Критерий Roussel-Uclaf (RUCAM) определения связиповреждения печени с применением лекарственногопрепарата/биологически активной добавки

Показатель Балл

Время начала НР (нежелательной реакции) ЛПП: моментвыявления лабораторного феномена или клиническогопроявления

0–2

Длительность НР (ЛПП) -2–3

Факторы риска 0–2

Ответ на повторное назначение ЛС -2–3

Исключение несвязанного с ЛС ЛПП -3–2

Вероятность связи ЛПП с ЛС 0–2

Применение других препаратов 0–3

Рис. 3. Взаимодействие антигистаминного препарататерфенадина и антибиотика эритромицина (адаптировано из [9])

Концентрациятерфенадина вкрови 60 нг/мл(превышение

терапевтическойконцентрации)

• неравномерного увеличения печени, бугристости,болезненности при пальпации печени, похуданияу больных с онкологическими и паразитарнымизаболеваниями.Проведение лабораторных методов исследова-

ния: общий анализ крови, биохимический анализкрови. К основным биохимическим пробам отно-сятся: исследование уровня билирубина, необходи-мое для дифференциальной диагностики желтух –общий коньюгированный и неконьюгированныйбилирубин; исследование активности ферментовдля выяснения и оценки типа поражения. Индика-торами цитолиза гепатоцитов являются АЛТ, аспар-татаминотрансфераза (АСТ), гамма-глутамилтран-сфераза (ГГТ), сорбитолдегидрогеназа (СДГ).

На втором этапе планируется проведение специ-альных лабораторно-инструментальных методовисследования и установление диагноза.

Дифференциальная диагностика заболеваний,сопровождающихся желтухой с преимуществен-ным повышением коньюгированного билирубинав сыворотке крови, начинается с определения мар-керов острых вирусных гепатитов, так как ОВГ яв-ляется наиболее частой причиной возникновенияжелтух. Наличие хотя бы одного маркера вирус-ных гепатитов А, В, С, D, G, а также гепатотропныхвирусов: цитомегаловируса (CMV), TTV, герпеса(HSV), исследуемых методом иммуноферментногоанализа и полимеразноцепной реакцией (ПЦР),является подтверждением вирусной инфекции.Отсутствие маркеров вирусных гепатитов методомПЦР достоверно отвергает наличие острых и ви-русных гепатитов [17].

Гипербилирубинемия, боли в правом подреберье,лихорадка, увеличенный желчный пузырь, лейко-цитоз предполагают проведение УЗИ, КТ/ ЯМР ор-ганов гепатопанкреатобилиарной зоны.

Выявление конкрементов в билиарной зоне поз-воляет установить диагноз ЖКБ. При необходимо-сти УЗИ и КТ дополняются ретрохолангиопанкреа-тографией (РХПГ) и операционной холангиографи-ей. Отсутствие конкрементов нацеливает врача наисключение стриктуры желчевыводящих путей, ко-торая хорошо диагностируется при использованииУЗИ и КТ. При расположении стриктуры в дисталь-ных отделах билиарного дерева в комплекс обсле-дования рационально включить РХПГ, которая вы-являет патологию большого дуоденального соска.

Опухоль может привести к нарушениям проходи-мости желчевыводящих путей. В случае диагности-ки на УЗИ и КТ очаговых изменений, положитель-ной реакции альфа-фетопротеина и карцино-эм-брионального антигена проводится прицельнаябиопсия печени под контролем УЗИ и КТ или лапа-роскопия. Выясняется морфология образования (ге-патома или холангиома, опухоль поджелудочнойжелезы). УЗИ визуализирует узел и наличие в немнекроза или полости распада. КТ/ЯМР дает болеечеткий контур внешней границы. На этом основа-нии считают, что результаты обоих методов допол-няют друг друга.

Очаговые изменения, подобные опухолевым об-разованиям, при УЗИ и КТ/ЯМР чаще характерныдля абсцесса печени. Томографическая картина абс-цесса характеризуется отсутствием четких границот окружающей паренхимы печени, гетерогеннойплотностью очага. Уточнение диагноза проводится спомощью прицельной биопсии печени под контро-лем УЗИ или КТ/ЯМР. Очаг некроза, содержащийклеточный дейтрит, нейтрофильные гранулоциты вбиоптате, подтверждает диагноз абсцесса печени.

20

Труд

ный

паци

ент

№ 4

, ТОМ

11,

201

3ГЕ

ПАТ

ОП

РОТЕ

КТО

РНА

Я ТЕ

РАП

ИЯ Кистозное поражение печени (поликистоз или со-

литарная киста) практически безошибочно устанав-ливается при помощи КТ. Патогномоничными при-знаками кистозного поражения являются хорошовыраженные контуры очагов с гомогенным содер-жанием и абсолютные цифры денситометрии, при-ближающиеся к нулю. С применением КТ повыси-лась надежность выявления эхинококковых кист.Живая эхинококковая киста поглощает рентгенов-ское излучение в значительно меньшей степени, чемокружающая паренхима (5–15 единиц), но в боль-шей, чем непаразитарная киста (0 единиц). Такая ха-рактеристика плотности связана с содержанием вкисте неорганического вещества. Проведение имму-ноферментного анализа – определение антител сположительным результатом – подтверждает нали-чие эхинококкоза.

При наличии диффузных изменений печени про-водится эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС) дляисключения варикозно-расширенных вен пищево-да, наличие которых при сопоставлении с клиниче-скими данными дает возможность подтвердить ди-агноз цирроза печени. Отсутствие цирроза печени иналичие диффузных изменений органа у больных сгипербилирубинемией ведет к решению сложнойдиагностической задачи, позволяющей отвергнутьили установить диагноз цирроза печени, ХГ, застой-ной печени, доброкачественной гипербилирубине-мии (ДГ), ОЛГ, поражений печени при инфекцион-ных заболеваниях, аутоиммунного гепатита.

В этом процессе большое значение имеет правиль-но собранный анамнез и сопоставление его с данны-ми биопсии печени, проведенных специальных ме-тодов исследования – бактериологического, сероло-гического, микроскопического.

Дифференцирование инфекционной патологииот других форм желтух, протекающих с повышени-ем уровня прямого билирубина, проводится с ис-пользованием специальных методов исследования:выделением чистой культуры из крови, мочи, кала;реакцией непрямой гемагглютинации (РНГА), реак-цией торможения гемагглютинации (РТГА), реакци-ей нейтрализации.

Ранее перенесенный ОВГ с эпизодами периодиче-ских обострений, характеризующихся высокими по-казателями цитолитического, холестатического и ме-зинхимально-воспалительного синдрома при нали-чии в биоптате печени мостовидных некрозов, нару-шения пограничной пластинки гепатоцитов, веро-ятнее всего соответствует ХГ. При наличии маркероваутоиммунного процесса (антинуклеарные антитела-ANA, антитела к гладкой мускулатуре-SMA, антите-ла к митохондриям -AMA, антитела к микросомампечени и почки – LKM или аутоиммунному гепатиту,ставится диагноз аутоиммунного гепатита [17].

Указание в анамнезе на связь развития желтухи супотреблением алкоголя и наличие телец Меллорив биоптате печени является характерным для алко-гольного гепатита.

Периодически возникающие желтухи у пациента,его ближайших родственников, протекающие приудовлетворительном общем самочувствии и нали-чие бурого пигмента в гепатоцитах подтверждаетдиагноз наследственной гипербилирубинемии.

Наличие заболеваний сердечно-сосудистой си-стемы, недостаточности кровообращения с расши-рением центральных вен, синусоидов, фиброз инекрозы гепатоцитов при морфологическом иссле-довании подтверждают диагноз правожелудочко-вой недостаточности кровообращения – застойнойпечени.

Развитие гипербилирубинемии на фоне приемагепатотоксичных медикаментов или в ближайшеевремя после их отмены, морфологическая картина –некроз гепатоцитов, жировая дистрофия, диффуз-ная инфильтрация портальных трактов лимфоцита-ми, гистиоцитами, эозинофилами, холестаз, т.е., по-добно ОГ, свидетельствует в пользу острого лекарст-венного гепатита (ОЛГ).

Рациональная диагностическая тактика врача вкаждом конкретном случае состоит в выявленииэтиологической причины возникновения гиперби-лирубинемии. Установление диагноза ОЛГ воз-можно при отсутствии другой патологии со сторо-ны гепатобилиарной системы и при наличии указа-ний в анамнезе на прием медикаментов. От пра-вильно поставленного диагноза зависит и дальней-шая я тактика врача. Лечение лекарственныхгепатитов основано на отмене медикаментов, вы-звавших поражение печени, и назначении совре-менных гепатопротекторов.

Тактика ведения пациентовЛечение ЛПП в основном заключается в отмене

гепатотоксического лекарственного средства. Вслучаях, когда нельзя точно определить препарат,вызвавший поражение печени, отмена всех препа-ратов, необходимых пациенту для лечения сопут-ствующих заболеваний, особенно в случае их дол-говременного предшествующего применения, нерекомендована. Следует по очереди отменять наи-более гепатотоксические препараты, наблюдая вдинамике клинико-лабораторные данные. В то жесамое время необходимо проведение исследова-ний, которые позволяют подтвердить или опро-вергнуть другую этиологию заболевания печени.До момента улучшения должно проводиться мони-торирование «печеночных» ферментов, синтетиче-ской функции печени, определение концентрациибилирубина и величины протромбинового време-ни. При большинстве лекарственных гепатитовулучшение наступает через 1–2 нед после отменыпрепарата. Напротив, холестаз, вызванный прие-мом лекарственного средства, разрешается гораздомедленнее. Как уже говорилось раньше, большеймассе пациентов достаточно только отменить ле-карственный препарат, вызвавший поражениепечени, проведения стационарного лечения не тре-буется. Однако для устранения нарушений функ-ции печени рекомендуется назначение гепатопро-текторов [18].

В настоящее время наиболее изученными гепато-протекторами являются: флавоноиды (силимарин);антиоксиданты (адеметионин); производные урсоде-оксихолевой кислоты (УДХК), фосфолипиды (ФЛ).

Интересным примером современных технологи-ческих разработок гепатопротекторов является пре-парат Резалют®.

Резалют® – представитель фофолипидных препа-ратов современного поколения, который произво-дится по технологии, исключающей контакт суб-станции с кислородом и водяными парами воздуха,упаковывается в герметичные мягкие желатиновыекапсулы. Это позволяет сохранить все заданные по-лезные свойства фосфолипидов и избежать добав-ления красителей, стабилизаторов и ароматизато-ров. При этом препарат Резалют® проявляет основ-ные свойства ФЛ.

На основании накопленных данных выделяютследующие функции фосфолипидов [19]:• формируют липидный бислой клеточных мем-

бран, определяя такие свойства мембран как теку-

21

Труд

ный

паци

ент

№ 4

, ТОМ

11,

201

3ГА

СТРО

ЭНТЕ

РОЛ

ОГИ

Ячесть и гибкость, обеспечивая тем самым проницае-мость и барьерные функции клеточных мембран;

• встраиваются напрямую в структуру клеточныхмембран, замещая дефекты;

• участвуют в нормализации липидного профиля иуменьшении жировой инфильтрации гепатоци-тов;

• обладают антиоксидантным действием (способ-ность блокировать свободные радикалы путемразрыва двойных связей);

• стабилизируют физико-химические свойства желчи; • оказывают антифибротический эффект, который

объясняют воздействием на звездчатые (коллаген-продуцирующие) клетки печени (введение ФЛснижает уровень активации звездчатых клеток и,следовательно, продукцию проколлагена);

• обладают противовоспалительными свойствами:снижают уровень активации клеток Купфера иувеличивают синтез противовоспалительных ци-токинов IL-1b и TNF-a.Механизм гепатопротективного действия препа-

рата Резалют®, предположительно, обеспечиваетсявстраиванием полиненасыщенных фосфолипидов(ФЛ) в дефекты мембраны гепатоцита и дальней-шим восстановлением структуры клеток печени(рис. 4). Таким образом, нормализуется транспортвеществ через мембрану клетки и восстанавливает-ся функция гепатоцита.

Гепатопротекторный и гипохолестеринемическийэффекты препарата Резалют® были подтвержденыв национальном, мультицентровом, проспективномисследовании RESALUT-01, в рамках которого опре-делялась клиническая эффективность, переноси-мость и приверженность к лечению при использова-нии препарата Резалют® у пациентов с различнымизаболеваниями печени, в том числе, токсическими(алкогольная болезнь печени, ЛПП).

Схема назначения препарата Резалют® при лече-нии ЛПП – 2 капсулы 3 раза в день до нормализации«печеночных» ферментов.

Таким образом, диагностика медикаментозныхпоражений печени осуществляется, как правило, настадии, проявляющейся желтухой и гепатомегали-ей. Возникает настоятельная необходимость систе-матического выявления лекарственных препаратов,применяемых в России и обладающих гепатотокси-ческим эффектом, описания клинических вариан-тов течения лекарственных поражений печени, усо-вершенствования алгоритма дифференциальнойдиагностики лекарственных гепатитов и схем ихлечения.

Литература

1. Abboud G., Kaplowitz N. Drug-induced liver injury. Drug Saf. 2007; 30 (4):

277–294.

2. Andrade R.J., Robles M., Fernández-Castañer A., López-Ortega S., López-

Vega M.C., Lucena M.I. Assessment of drug-induced hepatotoxicity in clinical

practice: a challenge for gastroenterologists. World J Gastroenterol. 2007; 13

(3): 329–340.

3. Mindikoglu A.L., Magder L.S., Regev A. Outcome of liver transplantation for

drug-induced acute liver failure in the United States: analysis of the united ne-

twork for organ sharing database. Liver Transpl. 2009; 15: 719–29.

4. Полунина Т.Е. Лекарственные гепатиты. Тер. архив. 1999; 71: 12:

46–49.

5. Полунина Т.Е., Маев И.В. Лекарственный гепатит. Consilium medi-

cum. Приложение к журналу Consilium medicum. Гастроэнтерология.

2008; 1: 3–10.

6. Суханов Д.С., Романцов М.Г. Эффекты гепатопротектора при пораже-

нии печени у больных туберкулезом органов дыхания. Успехи современно-

го естествознания. 2008; 10: 40–50.

7. Gunawan B., Kaplowitz N. Chapter 119 Drug-induced liver disease. Advan-

ced therapy in gastroenterology and liver disease. 2005; 689–693.

8. Бордин Д.С. Что следует учитывать при выборе ингибитора протон-

ной помпы больному ГЭРБ? Медицинский альманах. 2010; 1 (10): 127–130.

9. Bode C. Dangerous Liaisons. The Scientist. 2010; 5: 320–343.

10. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевание печени и желчевыводящих путей:

Практич. Рук.: Пер.с анг. / Под редакцией З.Г.Апросиной, Н.А.Мухина. М.:

Гэотар Медицина. 1999; 864.

11. Clark J.M., Brancati F.L., Diehl A.M. The prevalence and etiology of ele-

vated aminotransferase levels in the United States. Am J Gastroenterol. 2003;

98: 960–7.

12. Jalan R., Hayes P.C. Review article: quantitative tests of liver function. Ali-

ment Pharmacol Ther. 1995; 9: 263.

13. Lee W.M. Drug-induced hepatotoxicity. N. Engl. J. Med. 2003; 349:

474–485.

14. Poordad F.F. Laboratory evaluation and liver biopsy assessment in liver di-

sease Chapter105. Advanced therapy in gastroenterology and liver disease.

2005; 604–611.

15. Белоусов Ю.Б. Лекарственные поражения печени, ассоциируемые с

макролидами. Очевидна ли связь? РМЖ. 2011; 18: 1118–121.

16. Danan G. Benichou C. Causality assessment of adverse reactions to

drugs.1 Anovel method based on the conclusions of international consensus

meetings: application to druq – induced liver injuries. Journal of clinical epide-

mioloqy. 1993; 46 (11): 1323–30.

17. Арутюнов А.Т., Иваников И.О., Сюткин В.Е. Диагностика и лечение

хронических заболеваний печени. Руководство: М.: «Принт-Ателье»

2005; 304.

18. Ковтун А.В., Яковенко А.В., Иванов А.Н., Обуховский Б.И., Солуянова

И.П., Краснолобова Л.П., Яковенко Э.П. Лекарственно-индуцированные

поражения печени. Диагностика и лечение. Гастроэнтерология. Коллок-

виум. Лечащий врач. 2011; 2.

19. Бакулин И.Г., Сандлер Ю.Г. Возможности применения гепатопротек-

торов в практике врача-терапевта. Consilium medicum. Гастроэнтерология.

2010; 8: 72–76.

22

Труд

ный

паци

ент

№ 4

, ТОМ

11,

201

3П

РОТИ

ВО

ВИ

РУСН

АЯ

ТЕРА

ПИ

Я Острые респираторно-вирусные инфекции

в практике врачатерапевта

Н.В.ОрловаКафедра поликлинической терапии №2

лечебного факультета РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава РФ, Москва

На сегодняшний день вирусные инфекции яв-ляются ведущей причиной заболеваемости во всеммире. Арсенал существующих противовирусныхпрепаратов довольно большой, но несмотря на это,проблема эффективной профилактики и лечениявирусных инфекций далека от окончательного ре-шения, что связано с высокой контагиозностью искоростью распространения возбудителей, измен-чивостью антигенных свойств вирусов, часто сме-шанным характером инфекции, быстро развиваю-щейся резистентностью к препаратам, развитиемвторичного иммунодефицита, специфичностьюбольшинства средств лечения. Средства, используе-мые для профилактики и лечения гриппа и ОРВИдолжны учитывать все перечисленные выше небла-гоприятные факторы. Перспективным может яв-ляться подход, предусматривающий для профилак-тики применение индуктора интерферонов, создан-ного на основе релиз-активных антител к интерфе-рону-γ человека (Анаферон). Одним из современ-ных препаратов для лечения вирусных инфекцийявляется Эргоферон, созданный на основе релиз-ак-тивных антител к гамма-интерферону человека (ан-ти-ИФН-γ), CD4 (анти-CD4) и гистамину (анти-Н) иобладающий усиленным противовирусным дей-ствием, противовоспалительной и антигистаминнойактивностью.

Ключевые слова: грипп, острые респираторныевирусные инфекции, лечение, эргоферон, профи-лактика, анаферон.

Acute respiratory viral infections in the physician practice

N.V.OrlovaDepartment of policlinic therapy №2, Faculty

of Medicine, N.I.Pirogov RNRMU

Nowadays viral infections are the most common cau-se of morbidity in the world. There are many antiviraldrugs presented, but nevertheless effective preventionand treatment of respiratory viral infections are still atthe spotlight, due to the high contagiousness and spre-ad of pathogens, variability of antigens, mixed infec-tions, developing of drug resistance and secondary im-

munodeficiency, and specificity of most medications.Drugs for prevention and treatment of influenza andacute respiratory viral infections should be free of allnegatives listed above. Ergoferon belongs to the mo-dern drugs and consists of release-active antibodies tohuman interferon-γ (anti-IFN-γ), CD4 (anti-CD4), andhistamine (anti-H), so this drug provides enforce anti-viral activity, as well as anti-inflammatory and antihi-stamine properties.

Keywords: influenza, acute respiratory viral infec-tions, treatment, Ergoferon, prevention, Anaferon.

На сегодняшний день вирусные инфекции яв-ляются ведущей причиной заболеваемости во всеммире. Арсенал существующих противовирусныхпрепаратов довольно большой, но несмотря на это,проблема эффективной профилактики и лечениявирусных инфекций далека от окончательного ре-шения, что связано с высокой контагиозностью искоростью распространения возбудителей, измен-чивостью антигенных свойств вирусов, часто сме-шанным характером инфекции, быстро развиваю-щейся резистентностью к препаратам, развитиемвторичного иммунодефицита, специфичностьюбольшинства средств лечения [1–2]. Грипп и другиереспираторные вирусные инфекции являются наи-более массовыми заболеваниями. Грипп – острое за-болевание с коротким инкубационным периодом,внезапным началом и циклическим течением, кото-рое характеризуется выраженным токсикозом и по-ражением верхних дыхательных путей и легких.

Вирусы гриппа относятся к ортомиксовирусам,имеют сферическую форму. Внутренняя часть ви-руса состоит из полимеразного комплекса (PA, PB1,PB2), рибонуклеопротеида и матриксного протеина.Снаружи вирус покрыт оболочкой с двумя видамиповерхностных антигенов – гемагглютинин (HA) инейраминидаза (NA). За счет этих образований про-исходит прикрепление и внедрение вируса внутрьклетки хозяина. Поверхностные антигены обладаютзначительной способностью к изменчивости, что обусловливает появление новых вирусов гриппа и, вконечном счете, приводит к эпидемиям. В периодэпидемии болеет от 5 до 20% населения. При панде-миях, когда происходят резкие изменения свойстввируса, заболевает каждый второй человек. Самаябольшая пандемия гриппа, унесшая около 40 млнжизней, возникла в 1918–1919 гг. [3]. В 2009–2010 гг.мир перенес первую в новом тысячелетии панде-мию гриппа, вызванную новым вариантом вирусагриппа А (H1N1)/California/04/2009. Пандемия воз-никла в условиях продолжительной одномоментнойциркуляции разных серотипов вирусов гриппа:А(H3N2), А(H1N1) и разных штаммов вирусов грип-па одного и того же серотипа с нарастанием актив-ности других респираторных вирусов, микоплазм,хламидий и бактерий [3, 4].

На сезон 2012–2013 гг. для стран Северного полуша-рия Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ)прогнозировала, что актуальными будут следующиештаммы: A/California/7/2009 (HlNl) pdm 09, A/Victoria/361/2011 (H3N2), B/Wisconsin/1/2010 (ли-ния Ямагата) [5]. По данным Управления Роспотреб-надзора, на середину февраля 2013 г. эпидемическиепороги заболеваемости гриппом и ОРВИ были пре-

Сведения об авторе:Орлова Н.В. – д.м.н., профессор. Кафедра поликлинической терапии №2 лечебного факультета РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава РФ,Москва

23

Труд

ный

паци

ент

№ 4

, ТОМ

11,

201

3И

ММ

УНО

ЛО

ГИЯ

вышены в 36 Российских регионах: Нижегородской,Самарской, Саратовской, Свердловской областях,Карелии, Башкирии, Удмуртии, Якутии, Санкт-Пе-тербурге, Москве. Эпидемиологический порог вМоскве был превышен почти на 8%. С начала теку-щего эпидемиологического сезона (осень 2012 – вес-на 2013) в Москве было зарегистрировано около 1,4млн случаев заболевания ОРВИ и 493 случая заболе-вания гриппом. Это превышает показатели за ана-логичный период прошлого года на 13,9% и 17,7%соответственно. Заболеваемость ОРВИ и гриппом вМоскве только с 4 по 10 февраля 2013 г. по сравне-нию с предыдущей неделей увеличилась на 6,5%. Поданным лабораторного мониторинга, заболевае-мость ОРВИ в г. Москве определялась вирусамигриппа А(Н1N1), А(Н3N2), В, парагриппа I и II ти-пов и аденовирусами. Большинство случаев заболе-ваний гриппом в столичном мегаполисе было вызва-но вирусом H1N1.

Быстрое распространение заболевания обусловле-но коротким инкубационным периодом, воздушно-капельным механизмом передачи, высокой воспри-имчивостью людей к гриппу, а также отсутствиемиммунитета у населения к новым антигенным вари-антам вируса. Для того чтобы произошло инфици-рование вирус должен преодолеть факторы неспе-цифической резистентности организма. В качествепервой линии неспецифической защиты со стороныдыхательных путей выступают: слизь, постоянноедвижение ресничек цилиндрического эпителия, не-специфические ингибиторы репликации вируса, ко-торые содержатся в секрете дыхательных путей,макрофаги, захватывающие вирус, секреторныйІgА; со стороны организма: интерферон, циркули-рующие антитела классов IgМ, IgG, ІgЕ, темпера-турная реакция. От момента заражения до клиниче-ских проявлений гриппа проходит короткий проме-жуток времени – от нескольких часов до 2–3 дней.Заболевание всегда начинается остро. Основныепроявления: высокая температура, озноб, сильнаяголовная боль, слезотечение, боль при движенииглазных яблок, ломота в мышцах и суставах. На 2–3-й день присоединяются катаральные симптомы:першение в горле, насморк, сухой надсадный ка-шель. Грипп может проявляться и симптомами состороны желудочно-кишечного тракта: тошнотой,рвотой, жидким учащенным стулом. Выраженнаяинтоксикация, бред, галлюцинации, потеря созна-ния, судороги, повторная рвота являются симтома-ми тяжелого течения гриппа и требуют немедленно-го обращения за медицинской помощью [6, 7]. В межэпидемический период диагноз гриппа дол-жен быть подтвержден лабораторно с помощьюспецифических диагностических тестов, в том чис-ле, полимеразной цепной реакцией (ПЦР), выделе-нием вирусной культуры, увеличением в 4 раза тит-ров вирус-нейтрализующих антител [8].

Дифференциальная диагностика гриппа прово-дится, прежде всего, с другими острыми респира-торными вирусными инфекциями (ОРВИ) (табл. 1).

Наиболее грозен грипп своими осложнениями,особенно со стороны заболеваний верхних и нижнихотделов дыхательных путей, центральной нервнойсистемы, почек [9]. Кроме того, грипп способен об-острять течение сопутствующих заболеваний, чточрезвычайно опасно для людей с хронической пато-логией сердечно-сосудистой системы, органов дыха-ния, поджелудочной железы, центральной нервнойсистемы. Особенно опасен грипп для людей пожило-го возраста, новорожденных и беременных (табл. 2).

Терапия гриппа и ОРВИ должна быть комплекс-ной, адекватной этиологии и тяжести течения забо-левания и направленной на все звенья патогенеза.Особые требования должны предъявляться к этио-тропным и патогенетическим средствам для лече-ния гриппа и ОРВИ.

Все противогриппозные препараты условно можноразделить на противовирусные и симптоматическиесредства. Лечение обязательно должно проводитьсяпротивовирусными препаратами (табл. 3) [5, 10].

Блокаторы М2-каналов: римантадин и амантадин –являются препаратами первого поколения. Исследо-вания клинических изолятов показали, что в мире запоследние 2–3 года доля штаммов вируса гриппа А,резистентных к препаратам адамантанового ряда,чрезвычайно возросла и в некоторых странах дости-гает 90%. Высокая частота развития резистентности камантадину и римантадину стала причиной запретав США с прошлого эпидемического сезона примене-ния этих препаратов для лечения и профилактикигриппа А [11]. Препараты нового поколения длялечения гриппа – ингибиторы нейраминидазы, ме-ханизм действия которых связан с торможением ре-пликации вируса гриппа путем воздействия на ней-раминидазу [12]. В России широкое применение по-лучили препараты озельтамивир и занамивир. Пре-параты эффективны в отношении большинства ви-русов гриппа, включая пандемический. На фонеприменения озельтамивира снижалась частотаосложненных форм гриппа, уменьшалась продол-

Таблица 1. Дифференциальная диагностика ОРВИ

Основные симптомы Этиология

Ринит, ринофарингит

Риновирусы

Коронавирусы

Энтеровирусы

Фарингит, конъюнктивит Аденовирусы

Ларингит Парагрипп

Трахеит Грипп А, В

Бронхит, бронхиолит

Респираторно-синцитиальный вирус

Метапневмовирус

Бокавирус

Таблица 2. Осложнения гриппа

• Респираторные: острый бронхит (20–30%), острый обструктивныйларингит (5–15% среди госпитализированных)

• Острый средний отит (35% среди госпитализированных детей)

• Пневмонии: первичная (2–5%), вторичная бактериальная (4% среди госпитализированных пожилых людей)• Сердечно-сосудистые: сердечная недостаточность, миокардит иперикардит, кровоизлияние в сердечную мышцу и другие органы• Неврологические: вирусный энцефалит, энцефаломиелит, синдромРейе

• Нефрологические: нефрит

• Гастроинтестинальные

• Офтальмологические

• Инфекционно-токсический шок

• Рабдомиолиз

Таблица 3. Механизмы действия противовирусных препаратов

Препараты Механизм действия

Римантадин, Амантадин Блокаторы М2-канала

АрбидолИнгибитор гемагглютинина,индуктор интерферона

Озельтамивир, Занамивир,Перамивир

Ингибиторы нейраминидазы

Эргоферон, Кагоцел Индуктор интерферона

Ингавирин Ингибитор тримеризации NP

24

Труд

ный

паци

ент

№ 4

, ТОМ

11,

201

3П

РОТИ

ВО

ВИ

РУСН

АЯ

ТЕРА

ПИ

Я жительность заболевания. Занамивир применяется вформе порошка, что несколько ограничивает его ис-пользование. Среди нежелательных реакций зана-мивира следует отметить развитие бронхоспазма,особенно у больных бронхиальной астмой и ХОБЛ, атакже невозможность применения у больных, нахо-дящихся на ИВЛ [13]. До последнего времени счита-лось, что частота возникновения резистентныхштаммов при приеме ингибитора нейраминидазыозельтамивира составляет 1,3% у взрослых и 8,6% удетей. Однако абсолютной неожиданностью сталовыявление с начала 2008 г. увеличения резистентныхк озельтамивиру штамов вируса гриппа А/H1N1среди циркулирующих вирусов, причем данные ви-русы были выделены от людей, не принимавшихпрепарат. Наибольшее количество таких штаммов вЕвропе выделено в Норвегии (64%) и Франции (39%),а также в США (9%), Гонконге и в Австралии [11].

Особое место в комплексной терапии гриппа иОРВИ отводится интерферонам и их индукторам.Назначение интерферонов оправдано из-за разви-тия иммуносупрессии под воздействием вирусовгриппа и ОРВИ. Интерфероны активизируют син-тез внутриклеточных ферментов, препятствующихразмножению вирусов. Индукторы интерферонаповышают способность клеток к синтезу эндогенно-го интерферона. Таким образом, индукторы интер-ферона обладают противовирусным и иммуномо-дулирующим эффектами. Важными достоинствамиданной группы препаратов при лечении гриппа иОРВИ являются широкий спектр противовируснойактивности и отсутствие развития резистентности.

Согласно современным взглядам, препараты, при-меняемые для терапии респираторных вирусныхинфекций, должны способствовать элиминации воз-будителя, стимулировать защитные силы организмаи корректировать возникающие в процессе болезнифункциональные нарушения [14]. Таким требова-ниям отвечает новый препарат «Эргоферон» (РУ№ЛСР-007362/10-290710), созданный на основе ре-лиз-активных* антител к гамма-интерферону чело-века (анти-ИФН-γ), CD4 (анти-CD4) и гистамину (анти-Н) и обладающий усиленным противовирус-ным действием, противовоспалительной и антиги-стаминной активностью. Введение в организм ре-лиз-активных модификаторов активности биологи-ческих молекул наряду с эффективностью, обес-печивает высокую безопасность препарата. Ле-карственные препараты, в состав которых входятанти-ИФН-γ, успешно примененяются в профилак-тике инфекционных заболеваний, а анти-Н – в про-филактике обострений язвенной болезни желудка и12-перстной кишки [8, 9].

Трехкомпонентный состав Эргоферона позволяетвоздействовать на различные механизмы инфек-ционно-воспалительного процесса и формироватьадекватный противовирусный ответ широкого спек-тра. Так, экспериментально доказано, что анти-ИФН-γ повышают экспрессию ИФН-γ, ИФН-a, ре-цепцию ИФН-γ и нормализуют цитокиновый статус[13]. Анти-CD4 – второй компонент Эргоферона –регулирует активность CD4 рецептора, которыйпредставлен на антигенпрезентирующих клетках(макрофагах, дендритных клетках), а также на Т-хелперных лимфоцитах 1-го и 2-го типов. В экспе-

рименте показано, что модулирующее влияние ан-ти-CD4 на CD4+ клетки системы иммунитета сопро-вождается повышением их функциональной актив-ности, нормализацией соотношения CD4/CD8 исубпопуляционного состава (СD3, CD4, CD8, CD16,CD20), а также усилением противовирусной эффек-тивности компонентов, входящих в состав эргофе-рона. Третий компонент препарата – анти-Н –уменьшает проницаемость сосудов и снижает агре-гацию тромбоцитов, подавляет высвобождение ги-стамина из тучных клеток и базофилов, оптимизи-рует продукцию лейкотриенов [16, 17].

За прошедший год в рамках изучения терапевти-ческой активности эргоферона в лечении ОРВИ игриппа было проведено несколько рандомизирован-ных исследований, в том числе, многоцентровыедвойные плацебо-контролируемые исследования[18–22]. Так, согласно полученным данным в На-учно-исследовательском институте вакцин и сыво-роток им. И.И. Мечникова РАМН (М.П.Костинов) иНаучно-исследовательском институте эпидемиоло-гии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского(Е.П.Селькова), все участники, рандомизированныев группу терапии Эргофероном, завершали участиев исследовании выздоровлением либо значитель-ным улучшением. В то же время, в группе плацебо уединичных больных было зафиксировано развитиебактериальных осложнений, что приводило к не-обходимости назначения им антибактериальныхпрепаратов [19, 20].

Исследование, проведенное на базе аллергологи-ческого отделения ГКБ №57 г. Москвы (Н.П.Кня-жеская), продемонстрировало высокую эффектив-ность Эргоферона у пациентов с хроническими за-болеваниями легких [21]. У таких пациентов, в боль-шинстве случаев, вирусная инфекция провоцируетобострение основного бронхо-легочного заболева-ния. Воздействие Эргоферона на гистамин-зависи-мую активацию H1-гистаминовых рецепторов при-водило к снижению проницаемости микрососудовбронхиального дерева, уменьшая отечность слизи-стой и воспаление бронхов. Основные симптомы за-болевания, включая лихорадку, были купированы за2 суток, в 78% случаев не потребовалось назначениеантибактериальной терапии. В рамках исследова-ния, проведенного на базе клиники инфекционныхболезней Уральской государственной медицинскойакадемии (В.К.Веревщиков, г. Екатеринбург), былапродемонстрирована высокая терапевтическая эф-фективность Эргоферона в отношении верифици-рованных с помощью ПЦР гриппозной, парагрип-позной и других вирусных респираторных инфек-ций. В исследовании также была продемонстриро-вана способность Эргоферона предотвращать раз-витие лимфоцитопенического синдрома на фонегриппа/ОРВИ и восстанавливать нормальные уров-ни CD4-лимфоцитов и NK-клеток, что говорит оснижении вероятности развития вторичных бакте-риальных осложнений. Наконец, очень важнымфактом, явилась способность Эргоферона в корот-кие сроки нормализовать уровень гистамина крови,избыточная концентрация которого отмечалась вразгар инфекционно-воспалительного процесса[18]. Сотрудники кафедр терапии Челябинской го-сударственной медицинской академии (Л.А.Степа-

*В процессе производства данного препарата используется фармакопейный метод многократного разведения, что приводит к высвобожде-нию особой физико-химической, биологической и фармакологической активности, названной релиз-активностью, форму, содержащуюприготовленный таким образом компонент, называют релиз-активной формой. Антитела в релиз-активной форме выступают в качествемодификаторов активности эндогенных регуляторов и других биологически активных молекул.

нищева) и Владивостокского государственного ме-дицинского университета (Н.В.Шестакова) подтвер-дили высокую эффективность Эргоферона, про-являющуюся в уменьшении продолжительности за-болеваний, сокращении частоты развития бактери-альных осложнений, уменьшении длительности пе-риода нетрудоспособности [22]. Кроме того, былопоказано, что лечение Эргофероном оказываетзначимые противовоспалительные эффекты, про-являющиеся в достоверном снижении таких показа-телей воспаления, как фибриноген и С-реактивныйпротеин.

На протяжении 2011–2012 гг. было проведено мно-гоцентровое рандомизированное клиническое ис-следование по сравнительной эффективности Эрго-ферона и озельтамивира у больных гриппом и ОРВИ. В исследовании, проводимом на базе 8 цент-ров, приняли участие 213 пациентов с гриппоподоб-ными симптомами. Диагноз грипп был подтвержденэкспресс-диагностикой у 52 пациентов. Лечение про-водилось в течение 5 дней: озельтамивир по 1 капсу-ле 2 раза в сутки получали 29 пациентов, Эргоферонпо лечебной схеме – 23 пациента. Максимальная эф-фективность Эргоферона проявлялась на вторыесутки лечения, когда почти половина (48%) исходнолихорадящих больных имела нормальную темпера-туру тела (против 28% пациентов, получавших озель-тамивир, c2=7,1; p=0,008). Эргоферон значимо и до-стоверно снижал потребность в назначении жаропо-нижающих средств. На второй день лечения Эрго-фероном удельный вес больных, принимавших жа-ропонижающие средства, снизился в 2,4 раза исоставил 17% (против 41% в группе озельтамивира).Тяжесть общесоматических и респираторных симп-томов существенно снизилась на третьи сутки лече-ния в обеих группах. В ходе исследования на фонеприема Эргоферона не было зарегистрировано ниодного случая ухудшения заболевания, не отмеченоразвития осложнений, требующих назначения анти-биотиков или госпитализации, не было выявлено ниодного нежелательного явления. Данные, получен-ные в ходе исследования, свидетельствуют о высокойэффективности Эргоферона [23].

Не менее важной проблемой, наряду с лечениемОРВИ, остается профилактика этого заболевания. В профилактике инфицирования гриппом на пер-вом месте стоит вакцинация. Сейчас существуетбольшое разнообразие вакцин: сплит-вакцины, ко-торые содержат частицы разрушенного вируса, суб-ъединичные вакцины, содержащие только поверх-ностные вирусные белки, и адъювантные вакцины,включающие вещества, усиливающие иммунный от-вет против совместно вводимых вирусных антиге-нов. Несмотря на различие видов вакцин, все онинаправлены на выработку иммунитета против виру-сов гриппа, которые по прогнозам ВОЗ будут цирку-лировать и вызывать эпидемию в предстоящем сезо-не. Проведение профилактической вакцинации ре-комендовано ежегодно всему населению [24]. В тоже время существуют группы людей с повышеннымриском осложнений и смертности, которые в пер-вую очередь подлежат вакцинации: люди старше 65-летнего возраста, беременные женщины, дети до3 лет, лица, страдающие хроническими заболева-ниями (сахарный диабет, артериальная гипертония,сердечная недостаточность и др.), а также люди, ко-торые могут заразить гриппом лиц, относящихся кгруппам повышенного риска (медицинские работ-ники, члены семьи) [25].

Остановимся на мерах профилактики при уже на-чавшейся эпидемии (подъеме заболеваемости грип-

пом и другими ОРВИ). Заражение вирусом происхо-дит, как правило, воздушно-капельным и контакт-ным путями. Инфекционные свойства вируса грип-па сохраняются в воздухе помещений в течение 2–9 ч, на бумаге, картоне, тканях – 8–12 ч, на метал-лических предметах и пластмассе – 24–48 ч. Соответ-ственно меры профилактики гриппа включают сле-дующие мероприятия: проветривание помещений,ношение защитных марлевых повязок, соблюдениегигиенических мероприятий (мытье рук, промыва-ние слизистых глаз и носа). Люди, больные гриппом,по возможности, должны быть изолированы.

Несмотря на то что ежегодно медицинскими уч-реждениями проводится вакцинация населенияпротив гриппа, большая часть все-таки остается непривитыми. Данные опроса, проведенного осенью2012 г., свидетельствовали, что 67% взрослого насе-ления не планировали проводить прививку от грип-па, еще 23% ответили, что они пока еще не принялиокончательного решения. Такая ситуация приводитк тому, что о мерах профилактики начинают заду-мываться только в период эпидемии. В этой связиособо хочется отметить препарат «Анаферон», дей-ствующим веществом которого являются релиз-ак-тивные антитела к ИНФ-γ человека. Анаферон, назначаемый для профилактики (то есть, пока в ор-ганизме не развился инфекционный процесс), невызывает повышение уровня интерферонов в сыво-ротке, а усиливает способность клеток продуциро-вать ИФН-a и ИНФ-γ в ответ на инфекцию. Крометого, Анаферон повышает функциональную актив-ность клеток, участвующих в раннем противовирус-ном ответе (повышается активность макрофагов иNK-клеток). Таким образом, профилактическийприем Анаферона поддерживает организм в посто-янной готовности к борьбе с инфекцией. В педиат-рической практике с профилактической целью дет-ская разновидность Анаферона успешно приме-няется более десяти лет [26].

Безопасность и эффективность Анаферона былаподтверждена данными многочисленных исследо-ваний. Изучение эффективности Анаферона припроведении профилактики ОРВИ было проведенов 2005 г. у взрослых в возрасте от 20 до 59 лет. Дан-ные, представленные территориальным управлени-ем Роспотребнадзора по Московской области;Центральным НИИ эпидемиологии Роспотребнад-зора и территориальным отделом ТУ Роспотреб-надзора по Московской области в Щелковском рай-оне свидетельствовали о снижение заболеваемостигриппом в 2,7 раза и ОРВИ – в 1,9 раза в группебольных, принимавших Анаферон [27]. Сравни-тельное исследование, проведенное территориаль-ным отделом ТУ Роспотребнадзора по Москве у по-жилых пациентов и пациентов из групп высокогориска смертности и осложнений при развитиигриппа и ОРВИ, показало, что добавление к вакци-нации Анаферона более чем в 4 раза повышает эф-фективность вакцинации [28]. Применение Анафе-рона в качестве средства неспецифической профи-лактики гриппа и ОРВИ показано в первую очередьлицам, находящимся в эпидемическом очаге (семья,общежитие, место работы), лицам, осуществляю-щим уход за больным, сотрудникам торговли,транспорта и медицинским работникам. К сожале-нию, вакцинация против гриппа не защищает паци-ентов от инфицирования другими ОРВИ. Респира-торно-вирусные инфекции оказывают негативноевоздействие на больных хроническими обструктив-ными болезнями легких (ХОБЛ), вызывая обостре-ния заболевания. С каждым перенесенным ОРВИ

25

Труд

ный

паци

ент

№ 4

, ТОМ

11,

201

3И

ММ

УНО

ЛО

ГИЯ

26

Труд

ный

паци

ент

№ 4

, ТОМ

11,

201

3А

НТИ

КОА

ГУЛ

ЯНТН

АЯ

ТЕРА

ПИ

Я прогрессирует бронхиальная обструкция и прогнозбольных ХОБЛ значительно ухудшается. Исследо-вание по изучению профилактической эффектив-ности Анаферона у больных с хроническими забо-леваниями бронхолегочной системы (бронхиальнаяастма, хронический бронхит, ХОБЛ) выявило трех-кратное снижение числа заболевших среди пациен-тов, принимавших Анаферон [29]. Таким образом,Анаферон является безопасным и эффективнымсредством неспецифической профилактики гриппаи ОРВИ.

Литература

1. Ершов Ф.И., Касьянова Н.В. Современные средства терапии

наиболее распространенных вирусных инфекций. Consilium Medi-

cum. 2010; 1.

2. Киселев О.И. Грипп и другие респираторные вирусные инфек-

ции: эпидемиология, профилактика, диагностика и терапия / Под

ред. О.И. Киселева. СПб.: 2003; 245.

3. Чучалин А.Г. Грипп: уроки пандемии (клинические аспекты).

Журн. Пульмонология, приложение: грипп А/H1N1. 2010; 3–8.

4. Жданов К.В., Львов Н.И., Мальцев О.В. и др. Грипп

А(Н1N1)/California/04/2009: эпидемиология, клиническая картина и

этиотропная терапия. Terra Medica. 2010; 4: 3–8.

5. Морозова С.В. Лечение острых инфекций верхних дыхатель-

ных путей. Русс. Мед. Журн. 2005; 26: 13: 1748–1751.

6. Жданов К. В., Львов Н. И., Жабров С. С. и др. Клиническая ха-

рактеристика гриппа А/California/07/2009 (H1N1) у лиц молодого

возраста В сб.: Развитие научных исследований и надзор за инфек-

ционными заболеваниями: Мат. междунар. конф. СПб.: НИИЭМ им.

Пастера. 2010; 59.

7. Лыткина И.Н., Малышев Н.А. Профилактика и лечение гриппа

и острых респираторных вирусных инфекций среди эпидемиологи-

чески значимых групп населения. Лечащий врач. 2010; 10: 66–69.

8. Постановление Главного государственного санитарного врача

Российской Федерации от 06.08.2012 № 43 «О мероприятиях по

профилактике гриппа и острых респираторных вирусных инфекций

в эпидсезоне 2012-2013 годов» (зарегистрировано в Минюсте Рос-

сии 16.08.2012 рег.№25194).

9. Жданов К. В., Карпов А. В., Львов Н. И. и др. Клинический слу-

чай тяжелой формы гриппа A(H1N1). Журн. инфекцион. патологии.

2010; 2: 3: 28–31.

10. Методические рекомендации по лечению больных тяжелой

формой гриппа H1N1 (опыт работы СПб ГУЗ Клинической инфек-

ционной больницы им. С. П. Боткина) / Под ред. А.Г.Рахмановой.

СПб.: 2009.

11. С.С.Якимова Стратегия противовирусной терапии при грип-

пе как лечение и профилактика тяжелых осложнений: обзор ре-

зультатов клинических исследований препарата Арбидол. Consi-

lium Medicum. 2010; 12: 4.

12. Методические рекомендации «Схемы лечения и профилакти-

ки гриппа, вызванного вирусом типа А(H1N1) для взрослых»

(Минздравсоцразвития России, № 24-0/10/1-4053 от 30.06.2009).

13. Малышев Н.А., Колобухина Л.В., Меркулова Л.Н., Ершов Ф.И.

Современные подходы к повышению эффективности терапии и

профилактики гриппа и других острых респираторных вирусных ин-

фекций. CONSILIUM MEDICUM. 2005; 7–10: 831–835.

14. Романцов М. Г., Киселев О. И., Сологуб Т. В. Этиопатогенети-

ческая фармакотерапия ОРВИ и гриппа. Лечащий врач. 2011; 2:

92–96.

15. Эпштейн О. И. Феномен релиз-активности. Практические и

теоретические аспекты Труды 3-й Московской Международной На-

учно-практической Конференции-Иммунофизиология: Аутоимму-

нитет в норме и патологии. 2012; 354–367.

16. Эпштейн О. И. Уроки гомеопатии для современной медицины

Труды 3-й Московской Международной Научно-практической Кон-

ференции-Иммунофизиология: Аутоиммунитет в норме и патоло-

гии. 2012; 368–376.

ФАРМАКОДИНАМИКАСпектр фармакологической активности эргоферона включает в себяпротивовирусную, иммуномодулирующую, антигистаминную, противо-воспалительную.Экспериментально и клинически доказана эффективность применениякомпонентов эргоферона при вирусных инфекционных заболеваниях:грипп А (сезонный грипп, птичий грипп А/H5N1 и свиной гриппА/H1N1) и грипп В, острые респираторные вирусные инфекции (вы-званные вирусами парагриппа, аденовирусами, респираторно-синцити-альными вирусами, коронавирусами), герпес-вирусные инфекции (ла-биальный герпес, офтальмогерпес, генитальный герпес, опоясывающийгерпес, ветряная оспа, инфекционный мононуклеоз), острые кишечныеинфекции вирусной этиологии (вызванные калицивирусами, коронави-русами, ротавирусами, энтеровирусами), энтеровирусный и менинго-кокковый менингиты, геморрагическая лихорадка с почечным синдро-мом, клещевой энцефалит.Препарат применяется в комплексной терапии бактериальных инфек-ций (псевдотуберкулез, коклюш, иерсиниоз, пневмония различнойэтиологии, включая атипичных возбудителей (Mycoplasma pneumoniae,Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae, Legionella spp.), используетсядля профилактики бактериальных осложнений вирусных инфекций,предупреждает развитие суперинфекций. Применение препарата впре- и поствакцинальном периоде увеличивает эффективность вакци-нации, обеспечивает неспецифическую профилактику ОРВИ и гриппа вмомент становления поствакцинального иммунитета. Эргоферон обла-дает профилактической эффективностью в отношении ОРВИ негрип-позной этиологии, предупреждает развитие интеркуррентных заболе-ваний в поствакцинальном периоде.Компоненты, входящие в препарат, обладают единым механизмом дей-ствия в виде повышения функциональной активности CD4-рецептора,

рецепторов к интерферону (ИФН)-γ и гистамину, что сопровождаетсявыраженным иммунотропным действием.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ:• профилактика и лечение гриппа А и В;• профилактика и лечение острых респираторных вирусных инфекций,

вызванных вирусом парагриппа, аденовирусом, респираторно-синци-тиальным вирусом, коронавирусом;

• профилактика и лечение герпесвирусных инфекций (лабиальныйгерпес, офтальмогерпес, генитальный герпес, ветряная оспа, опоясы-вающий герпес, инфекционный мононуклеоз);

• профилактика и лечение острых кишечных инфекций вирусной этио-логии (вызванных калицивирусом, аденовирусом, коронавирусом, ро-тавирусом, энтеровирусами);

• профилактика и лечение энтеровирусного и менингококкового ме-нингита, геморрагической лихорадки с почечным синдромом, клеще-вого энцефалита;

• комплексная терапия бактериальных инфекций (псевдотуберкулез,коклюш, иерсиниоз, пневмония различной этиологии, в т.ч. вызван-ная атипичными возбудителями (Mycoplasma pneumoniae, Chlamy-dophila (Chlamydia) pneumoniae, Legionella spp.);

• профилактика бактериальных осложнений вирусных инфекций, пред-упреждение суперинфекций.

Разделы: Фармакодинамика, Фармакокинетика, Противопоказания,Способ применения и дозы, Побочное действие, Передозировка, Взаи-модействие с другими лекарственными средствами, Особые указания –см. в инструкции по медицинскому применению.

ЭРГОФЕРОН, ООО «НПФ «Материа Медика Холдинг»Информация о препарате

27

Труд

ный

паци

ент

№ 4

, ТОМ

11,

201

3Ф

ЛЕБ

ОЛ

ОГИ

Я17. Степанищева Л.А., Сосновских И.В., Кучина Т.Ф., Кремер

О.А., Кузин В.Ф., Кечина Д.М., Свиридова С.И. Опыт применения

эргоферона для лечения острых респираторных заболеваний у па-

циентов трудоспособного возраста. Доктор. Ру Специальный вы-

пуск, 23–27 апреля 2012; 31–28.

18. Веревщиков В. К., Борзунов В. М., Шемякина Е. К. Оптимиза-

ция этиопатогенетической терапии гриппа и ОРВИ у взрослых при

применении эргоферона. Антибиотики и химиотер 2011; 56: 9–10.

19. Княжеская Н.П. Новые эффективные методы лечения ОРВИ у

пациентов с сопутствующей патологией респираторной системы.

Поликлиника. 2012; 3: 92–95.

20. Костинов М.П. Новый препарат для лечения гриппа и острых

респираторных вирусных инфекций. Инфекц бол. 2011; 9: 4: 29–34.

21. Княжеская Н.П., Баранова И.А., Фабрика М.П., Белевский

А.С. Новые возможности лечения и профилактики ОРВИ у пациен-

тов с хроническими обструктивными заболеваниями легких. Атмо-

сфера. Пульмонология и аллергология. 2012; 3: 16–20.

22. Шестакова Н. В., Загоскина Н. В., Самойленко Е. В. и др. Эф-

фективность и безопасность применения Эргоферона в комплекс-

ной терапии внебольничных пневмоний. Доктор. Ру. 2012; 8: 76:

44–47.

23. Аверьянов А. В., Бабкин А. П., Барт Б. Я. и др. Эргоферон и

Осельтамивир в лечении гриппа – результаты многоцентрового

сравнительного рандомизированного клинического исследования

Антибиотики и химиотер 2012; 57: 7–8: 23–30.

24. Малой В. П., Андрейчин М. А. Грипп (сезонный, птичий, пан-

демический) и другие ОРВИ. 2010. М.: ГЭОТАР-Медиа. 320.

25. Профилактика гриппа. Санитарно-эпидемиологические пра-

вила М.: ФБУЗ «Федеральный центр гигиены и эпидемиологии»

Роспотребнадзора. 2012; 22.

26. Эпштейн О.И. Сверхмалые дозы. История одного исследова-

ния. М.: 2008; 335.

27. Каира А.Н., Ющенко Г.В., Ахмадуллина Р.Р., Черкасова Н.А.

Неспецифическая профилактика гриппа и острых респираторных

вирусных инфекций препаратом Анаферон на территории Москов-

ской области. Инфекц бол. 2005; 3: 3: 64–67.

28. Лыткина И.Н., Волкова Н.А. Профилактика гриппа и острых

респираторных вирусных инфекций среди эпидемиологически

значимых групп населения. Лечащий врач. 2006; 9: 83–85.

29. Веревщиков В.К., Копылов А.Н., Павлова А.Ю. Профилактика

и лечение вирусных инфекций у пациентов с отягощенным анамне-

зом. Поликлиника. 2008; 6: 81–83.

Оценка эффективностисистемы

централизованногомониторинга лечения

варфарином

М.В.Хруслов1, И.Ю.Уханова2, В.И.Лобачев3

1Курская областная клиническая больница;2Курская городская клиническая

больница №4;3Центр медицинской диагностики

«Томограф», Курск

Терапия варфарином в период ее проведения ре-дуцирует риск рецидива венозного тромбоза на90–95%, снижает риск инсульта при мерцании пред-сердий на 61%. Назначение варфарина уменьшаетвозникновение системных тромбоэмболий на 75%после установки механических клапанов. В статьеприводятся результаты использования системыцентрализованного мониторинга терапии варфари-ном, которая является эффективным методом повы-шения безопасности лечения. Данный подход позво-ляет повысить время нахождения пациентов в тера-певтическом диапазоне МНО и минимизирует рискгеморрагических осложнений.

Ключевые слова: варфарин, централизованныймониторинг, снижение риска.

Evaluation of warfarin treatment cen-tralized monitoring system

M.V.Khruslov1, I.Yu.Ukhanova2, V.I.Lobachyov3

1Kursk Regional Hospital;2Kursk City Hospital №4;

3Medicine Diagnostic Center «Tomograph»,Kursk

Warfarin is associated with reduction of venousthrombosis (up to 90–95%) and stroke due to atrial fib-rillation (up to 61%). Warfarin decreases prevalence ofthrombosis after mechanical heart valves implantationfor about 75%. The article presents the testing results ofwarfarin treatment centralized monitoring system,which is aimed at improving the safety. This approachis believed to increase the therapeutic INR range timefor each patient and minimize the risk of bleeding.

Keywords: warfarin, centralized monitoring, risk re-duction.

Актуальность проблемы. Согласно современнымклиническим рекомендациям, непрямые антикоагу-лянты необходимо использовать в лечении следую-щих категорий больных:1) с перенесенным тромбозом глубоких вен;2) с постоянной формой фибрилляции предсердий –

для первичной и вторичной профилактики ин-сульта;

3) с ОНМК, обусловленных кардиоэмболией;4) с протезированием клапанов сердца;5) с тромбозом в полости левого желудочка;6) в ряде случаев после стентирования коронарных

артерий.

Сведения об авторе:Хруслов Максим Владимирович – к.м.н., сердечно- сосудистый хирург Курской областной клинической больницы

28

Труд

ный

паци

ент

№ 4

, ТОМ

11,

201

3А

НТИ

КОА

ГУЛ

ЯНТН

АЯ

ТЕРА

ПИ

Я

ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППААнтикоагулянт непрямого действия

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮЛечение и профилактика тромбозов и эмболий кровеносных сосудов:острый венозный тромбоз и эмболия легочной артерии (вместе с гепа-рином), послеоперационный тромбоз, повторный инфаркт миокарда,при проведении хирургического или медикаментозного (тромболити-ческого) лечения тромбоза, а также при электрической конверсии мер-цания предсердий, рецидивирующий венозный тромбоз, наличие про-тезов сердечных клапанов или протезов кровеносных сосудов, тромбозпериферических, коронарных и мозговых артерий, вторичная профи-лактика тромбоза и тромбоэмболии после инфаркта миокарда и примерцании предсердий.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫВарфарин назначается 1 раз в сутки желательно в одно и тоже время.Продолжительность лечения определяется врачом в соответствии с по-казаниями к применению.Контроль во время лечения: Перед началом терапии определяютМеждународное Нормализованное отношение (МНО). В дальнейшем

лабораторный контроль проводят регулярно каждые 4–8 нед. Продол-жительность лечения зависит от клинического состояния больного.Лечение можно отменять сразу.Пациенты, которые ранее не принимали Варфарин: Начальная дозасоставляет 5 мг/сут (2 таб. в день) в течение первых 4-х дней. На 5-йдень лечения определяется МНО и, в соответствии с этим показателем,назначается поддерживающая доза препарата. Обычно поддерживаю-щая доза препарата составляет 2,5-7,5 мг/день (1–3 таблетки в день).Пациенты, которые ранее принимали Варфарин: Рекомендуемаястартовая доза составляет двойную дозу известной поддерживающейдозы препарата и назначается в течение первых 2-х дней. Затем лече-ние продолжают с помощью известной поддерживающей дозы. На 5-йдень лечения проводят контроль МНО и коррекцию дозы в соответ-ствии с этим показателем. Рекомендуется поддерживать показательМНО от 2 до 3 в случае профилактики и лечения венозного тромбоза,эмболии легочной артерии, фибрилляции предсердий, дилятационнойкардиомиопатии, осложненных заболеваний клапанов сердца, протези-рования клапанов сердца биопротезами. Более высокие показателиМНО от 2,5 до 3,5 рекомендуются при протезировании клапанов сердцамеханическими протезами и осложненном остром инфаркте миокарда.

ВАРФАРИН НИКОМЕДварфарин натрия

Информация о препарате

Наиболее эффективный препарат из группы не-прямых антикоагулянтов – варфарин. Терапия вар-фарином в период ее проведения редуцирует рискрецидива венозного тромбоза на 90–95%, снижаетриск инсульта при мерцании предсердий на 61%.Назначение варфарина уменьшает возникновениесистемных тромбоэмболий на 75% после пересадкимеханических клапанов. Применение варфарина вадекватной дозе позволяет снизить не только часто-ту инсульта, но и тяжесть клинических проявленийпри его возникновении и смертность [1, 6].

Краеугольным камнем эффективности и безопас-ности терапии варфарином является патронажбольных, принимающих антикоагулянты, и обес-печение регулярного контроля лабораторного пока-зателя – МНО (международное нормализованноеотношение). Около 15% всех пациентов, применяю-щих антикоагулянт, испытывали хотя бы один эпи-зод малого кровотечения. Ежегодная частота боль-ших кровотечений на фоне лечения оральными ан-тикоагулянтами составляет от 0,2 до 5,2% [2, 3, 8].

Частота возникновения кровотечения напрямую за-висит от интенсивности антикоагуляции, которую от-ражают значения МНО. По данным исследования SPIRIT, при каждом увеличении значений МНО на 0,5единицы выше терапевтического диапазона риск ге-моррагического инсульта возрастает в 1,37 раза [5]. По-тенциально опасным повышением считается уровеньМНО более 4,0. В связи с этим внимания врача требуетлюбое, даже бессимптомное повышение МНО.

Цель работы: оценка эффективности и безопасно-сти терапии варфарином у больных, находящихсяпод наблюдением в системе централизованного мо-ниторинга.

Материал и методыПроводился анализ МНО у 129 пациентов (83

мужчины, 46 женщин), принимающих варфарин, из10 районов Курской области, включенных в системуцентрализованного мониторинга лечения варфари-ном. Средняя длительность мониторинга составила5 мес (система была запущена в августе 2012 г.).

Система централизованного мониторинга со-стоит из: 1. Первичных центров (центральные районные

больницы области), включающих в себя лабора-

торный экспресс-анализатор с расходным мате-риалом (CoaguChek XS) и систему передачи дан-ных результатов анализов (мобильная связь) нацентральный сервер

2. Центрального медицинского центра, включающе-го в себя:

• сервер для обработки входящих данных;• разработанное программное обеспечение, позво-

ляющее в реальном времени отслеживать и интер-претировать значение МНО, с сохранением всехизвестных результатов, дат исследования, дозыпринимаемого препарата на сервере, графиче-ским построением зависимости доза–препаратдля каждого пациента;

• автоматизированную систему оповещения ответ-ственного врача и пациента об уровне коагуляциии скорректированной дозе варфарина посред-ством мобильной связи.Каждому пациенту в первичных центрах выполня-

лось не менее двух анализов МНО в месяц. Эффек-тивность мониторинга оценивалась по результатампятимесячного наблюдения за пациентами. Конт-роль эффективности проводимого лечения посред-ством МНО осуществляли при помощи метода Ро-зендаля [7]. Согласно данному методу, необходимовычислить следующие показатели: время, проведен-ное пациентом в рамках лечебного диапазона МНО ивремя, проведенное пациентом вне рамок лечебногодиапазона. Оба показателя измеряются численно вколичестве дней. Результат представляет собой соот-ношение количества дней с МНО от 2 до 3 к общемуколичеству дней антикоагулянтной терапии, умно-женные на 100, измеряется в процентах. Согласноданным иностранной литературы, адекватной счита-ется антикоагулянтнная терапия с показателями эф-фективности более 70% [4, 9].

РезультатыВ начале работы системы на мониторинге находи-

лось 129 пациентов. К моменту окончания исследова-ния число участников было расширено до 170 пациен-тов, которым была назначена терапия варфарином.

Среднее время нахождения пациентов в терапев-тическом диапазоне (без учета первых 3 анализов)в течение всего времени мониторинга было не ме-нее 70%.

За время проведения мониторинга не было за-фиксировано ни одного случая большого крово-течения. Малые кровотечения имели место у 5 па-циентов.

ОбсуждениеВнедрение системы централизованного мониторин-

га лечения варфарином позволило существенно по-высить время нахождения пациентов в терапевтиче-ском диапазоне МНО. Стоит отметить, что показательне менее 70%, полученный в данном исследовании, су-щественно превышал таковой для крупных междуна-родных исследований по антикоагулянтной терапии.Так, в исследовании по изучению дабигатрана (RELY[10]) пациенты, получавшие варфарин, находились втерапевтическом диапазоне МНО 64% времени; а висследовании по изучению ривароксабана (ROCKET-AF [11]) – 55% времени. Это свидетельствует о практи-ческой значимости описанного метода.

Повышение времени нахождения в терапевтиче-ском диапазоне МНО привело к существенному по-вышению безопасности лечения варфарином: поз-волило полностью избежать развития больших кро-вотечений и значительно снизить риск малых.

Также стоит отметить тот факт, что внедрениеданной системы позволит преодолеть опасения вра-чей по поводу безопасности лечения варфарином иповысить частоту назначения антикоагуляционнойтерапии тем пациентам, которым она показана.

ЗаключениеСистема централизованного мониторинга тера-

пии варфарином – эффективный метод повышениябезопасности лечения. Она позволяет повысить вре-мя нахождения пациентов в терапевтическом диа-пазоне МНО, что ведет к существенному снижениюриска геморрагических осложнений.

Литература

1. Задионченко В.С., Шехян Г.Г., Щикота А.М., Ялымов А.А. Ме-

сто Варфарина в лечении и профилактике тромбоэмболий. РМЖ.

Кардиология. 2011; 26: 1648–1658.

2. Козлова Т.В., Таратута Т.В. Возможности оптимизации анти-

коагулянтной терапии Варфарином. РМЖ. Кардиология. 2008; 11:

1532–1536.

3. Современные аспекты противотромботической терапии.

Фармацевтический вестник. 2007; 41.

4. Connolly S., Pogue J., Eikelboom J. et al on the behalf of the ACTI-

VE W investigators. Benefit of oral anticoagulant over antiplatelet thera-

py in atrial fibrillation depends on the quality of international normalized

ratio control achieved by centers and countries as measured by time in

therapeutic range. Circulation. 2008; 118: 2029–2037.

5. Gorter J. for the Stroke Prevention In Reversible Ischemia Trial

(SPIRIT) and European Atrial Fibrillation Trial (EAFT) study groups. Ma-

jor bleeding during anticoagulation after cerebral ischemia: patterns

and risk factors. Neurology. 1999; 53:1319–27.

6. Hirsch J., Kearon C., Griensberg J. Duration of anticoagulant the-

rapy after first episode of venous thrombosis in patient with inherited

thrombophilia. Arch. Intern. Med. 1997; 157: 2174–2177.

7. Rosendaal F., Cannegieter S., van der Meer F. et al. A method to

determine the optimal intensity of oral anticoagulant therapy. Thromb

Haemost. 1993; 39: 236–239.

8. Levine M., Raskob G., Landefeld C. et al. Hemorrhagic complica-

tions of anticoagulant treatment. Chest. 1998; 114: 511–523.

9. Lader E., Martin N., Cohen G. et al. Warfarin therapeutic monito-

ring: is 70% time in the therapeutic range the best we can do? J Clin

Pharm Ther. 2012; 37 (4): 375–7.

10. Connolly S., Ezekowitz M., Yusuf S. et al. Dabigatran versus warfarin

in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009; 361: 1139–51.

11. Patel M., Mahaffey K., Garg J. et al. Rivaroxaban versus Warfarin

in Nonvalvular Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2011; 365: 883–91.

30

Труд

ный

паци

ент

№ 4

, ТОМ

11,

201

3СА

ХАРО

СНИ

ЖА

ЮЩ

АЯ

ТЕРА

ПИ

Я Современный подход к лечению сахарного

диабета 2 типа. Место Глюренорма

И.В.МисниковаМОНИКИ им. М.Ф.Владимирского

В статье обсуждаются современные подходы к ди-агностике, стратификации риска и терапии сахар-ного диабета 2 типа. Подчеркивается не только важ-ность контроля гликемии, но и уровня гликирован-ного гемоглобина. Приводятся достоинства препа-рата сульфонилмочевины II поколения гликвидона(Глюренорм).

Ключевые слова: сахарный диабет 2 типа, глике-мия, гликированный гемоглобин, гликвидон, Глюре-норм.

Current approaches to the treatmentof type 2 diabetes.

The place of Glurenorm

M.F. Vladimirsky MRSRCI, MoscowI.V.Misnikova

The article discusses current approaches to the diag-nostics, risk stratification, and treatment of type 2 dia-betes. Paper stresses the importance of glycemic andglycated hemoglobin levels monitoring. The author de-scribes benefits of gliquidone (Glurenorm), sulfony-lurea 2nd generation drug, in type 2 diabetes.

Keywords: type 2 diabetes, glycemia, glycated hemo-globin, gliquidone, Glurenorm.

Сахарный диабет 2 типа (СД2) остается острейшеймедико-социальной проблемой, что связано с егорастущей распространенностью и высоким рискомразвития макро- и микрососудистых осложнений.По последним данным Международной диабетиче-ской федерации, в настоящее время в мире более371 млн больных СД2, а от причин, связанных с этимзаболеванием, в 2012 г. умерло 4,8 млн человек [1].

Даже небольшое повышение уровня гликемии на-тощак и гликированного гемоглобина (HbA1C) уве-личивает риск развития микрососудистых осложне-ний, в частности диабетической ретинопатии, а так-же и риск макрососудистых осложнений, инфарктови инсультов. Так, в результате исследования, вклю-чавшего 15-летний период наблюдения за 15792 ли-цами среднего возраста из 4 регионов США, E.Selvinи соавт. установили, что уже небольшое повышениеуровня HbA1C (>6%) приводит к повышению риска

развития ишемической болезни сердца, инсульта исмерти [2]. Очевидно, что основной целью леченияСД2 должно быть снижение риска микро- и макро-сосудистых осложнений, что потенциально связаносо снижением гликемии и HbA1C. Действительно насегодняшний день имеются убедительные доказа-тельства необходимости снижения HbA1C для пред-отвращения ряда поздних осложнений СД2. Такиеисследования как Kumamoto Study [3] и UK Prospec-tive Diabetes Study (UKPDS) [4] продемонстрировали,что интенсивный контроль гликемии ассоциирован сдостоверным снижением риска микрососудистыхосложнений у больных СД2. Причем, через 10 лет после завершения исследования UKPDS вгруппе интенсивного лечения сохранялась более низ-кая частота микрососудистых осложнений по сравне-нию с группой, где применялся менее интенсивныйподход к снижению HbA1C [5]. В исследовании Veter-ans Affairs Diabetes Trial (VADT) в группе интенсив-ной терапии риск развития альбуминурии был нижепо сравнению с группой стандартного лечения, но небыло отмечено различий в риске развития ретинопа-тии и нейропатии [6]. В исследовании Action in Dia-betes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MRControlled Evaluation (ADVANCE) также было от-мечено снижение риска альбуминурии в группе ин-тенсивного лечения [7]. В исследовании Analyses fromthe Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes(ACCORD) риск возникновения и прогрессированияначальных стадий микрососудистых осложнений вгруппе интенсивного контроля по сравнению с груп-пой стандартного подхода к лечению [8]. Однако уряда больных в исследовании ACCORD интенсивноелечение СД2 было ассоциировано с повышениемриска сердечно-сосудистой смерти. В настоящее вре-мя причина этого до конца не выяснена. Основная ги-потеза заключается в увеличении риска гипоглике-мических состояний на фоне агрессивной тактикилечения, направленной на снижения гликемии иHbA1C. Интересно, что в исследовании ACCORD по-вышение риска смерти в группе интенсивной тера-пии отмечено не у больных с максимальным илибыстрым снижением HbA1C, а у лиц с резистент-ностью к проводимому сахароснижающему лечению[9]. В то же время в исследованиях ADVANCE иVADT не было отмечено увеличения смертности вгруппе с более жесткими критериями по HbA1C. Сле-дует заметить, что во всех трех исследованиях в груп-пе интенсивного контроля был более высокий про-цент тяжелых гипогликемических реакций посравнению с группой стандартного контроля [10, 11].

Результаты последних исследований заставили вомногом пересмотреть основную концепцию лече-ния СД2. Ранее считалось, что снижение HbA1C дозначений, близких к нормальным, у больных СД2уменьшает риск развития поздних осложнений, аследовательно и риск смерти. Основной целью тера-пии СД2 являлось достижение уровня HbA1C менее7%, а по некоторым рекомендациям – менее 6,5%[12]. Однако в настоящее время установлено, что длячасти больных СД2 жесткие цели по снижениюHbA1C и гликемии могут не только не привести кснижению риска поздних осложнений, но, напро-тив, способствовать развитию неблагоприятныхклинических исходов.

Сведения об авторе:Мисникова Инна Владимировна – д.м.н., ведущий научный сотрудник отделения терапевтической эндокринологии ГБУЗ МО МОНИКИ

32

Труд

ный

паци

ент

№ 4

, ТОМ

11,

201

3СА

ХАРО

СНИ

ЖА

ЮЩ

АЯ

ТЕРА

ПИ

Я

Целый ряд международных и национальных стан-дартов лечения СД2 предлагает индивидуализиро-ванный подход к выбору целей по HbA1C. Так, в со-ответствии с консенсусом совета экспертов Россий-ской ассоциации эндокринологов (РАЭ) по инициа-ции и интенсификации сахароснижающей терапииСД2 цели по гликированному гемоглобину должныопределяться исходя из возраста больного (ожидае-мой продолжительности жизни), наличия тяжелыхосложнений и потенциального риска гипогликемии(рисунок) [13].

Подобная стратегия выбрана для того чтобы ми-нимизировать риск развития гипогликемии и свя-занное с ней негативное влияние на сердечно-сосу-дистую систему больных СД2.

В стандартах помощи Американской диабетиче-ской ассоциации 2013 г. отмечено, что снижениеHbA1C ниже 7% приводит к снижению риска микро-васкулярных осложнений и если это снижение до-стигается вскоре после установления диагноза СД2,то и к снижению риска макрососудистых осложне-ний [14]. Поэтому HbA1C ниже 7% является цельюдля многих больных СД2 (за исключением беремен-ных). Для больных с небольшой длительностью за-болевания, большой ожидаемой продолжитель-ностью жизни и без тяжелых ССЗ цель может бытьболее строгой (HbA1C<6,5%), если она может бытьдостигнута без увеличения риска гипогликемиче-ских реакций и других побочных эффектов. И, на-конец, менее строгие цели по HbA1C (<8%) вполнедопустимы для больных СД2 с гипогликемиями ванамнезе, ограниченной ожидаемой продолжитель-ностью жизни, тяжелыми микро- и макрососуди-стыми осложнениями, серьезными сопутствующи-ми заболеваниями и для тех больных с длительныманамнезом СД2, у которых более строгие цели лече-ния не удается достичь несмотря на назначения раз-

личных комбинаций сахароснижающих препаратов,в том числе инсулина.

Современный подход к лечению СД2 изложен всогласованном консенсусе Американской диабети-ческой ассоциации (АDА) и Европейской ассоциа-ции по лечению диабета (EASD), опубликованном в2012 г. [15]. Большое внимание в лечении больныхСД2 необходимо уделять изменению образа жизни.Все пациенты должны пройти обучение, посвящен-ное соблюдению диеты и оптимизации физическойактивности. Снижение массы тела на 5–10% доста-точно, чтобы улучшить показатели углеводного об-мена. Большое значение имеет расширение физиче-ское активности – не менее 150 мин в неделю. Еслипри диагностике СД2 уровень HbA1C <7,5% и паци-ент мотивирован на изменение образа жизни, воз-можно в течение 3–6 мес ограничиться назначениемдиеты и расширением физической активности и за-тем уже принимать решение о назначении медика-ментозной сахароснижающей терапии. При болеевысоком уровне HbA1C или при отсутствии мотива-ции на изменение образа жизни медикаментознаятерапия должна быть назначена сразу же послеустановления диагноза.

Согласно консенсусу ADA и EASD медикаментоз-ное лечение СД2 следует начинать с назначенияметформина. Препаратом выбора у пациентов СД2является метформин, при условии отсутствия про-тивопоказаний к его применению. В случае, еслимонотерапия метформином не приводит к сниже-нию HbA1C до целевых значений, необходимо доба-вить второй сахароснижающий препарат. Выборвторого сахароснижающего препарата целиком ло-жится на врача, так как в консенсусе ADA и EASDни одному из классов сахароснижающих препара-тов (препараты сульфонилмочевины, инкретины,глитазоны) не отдано преимущество.

Препараты сульфонилмочевины – хорошо изу-ченный класс сахароснижающих препаратов. Ос-новной механизм действия препаратов СМ заключа-ется в блокаде К-каналов на мембране b-клетки, чтоприводит к стимуляции секреции инсулина.

Несмотря на появление в последние годы новыхклассов сахароснижающих препаратов (инкретины,глитазоны) большая доля от всех назначений саха-роснижающих препаратов по-прежнему приходит-ся на препараты СМ. К основным преимуществамтерапии препаратами СМ относятся их доказаннаявысокая эффективность в снижении гликемии и

Индивидуализированный выбор целей НbА1С

у больных СД2

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕСтимулирует продукцию инсулина бета-клетками поджелудочной железы.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮСахарный диабет типа 2 (инсулинонезависимый) у пациентов среднегои пожилого возраста при неэффективности диетотерапии.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫНеобходимо строго соблюдать рекомендации врача, направленные нанормализацию углеводного обмена у пациента. Не следует прекращатьлечение самостоятельно, не сообщив об этом врачу. Начальная дозаГлюренорма обычно составляет 1/2 таблетки (15 мг) во время завтрака.При необходимости дозу повышают постепенно, согласно рекоменда-циям врача.Увеличение дозы более 4 таблеток (120 мг) в сутки обычно не приводитк дальнейшему усилению эффекта.

При замене перорального гипогликемизирующего средства со сходныммеханизмом действия начальную дозу определяют в зависимости оттечения заболевания на момент назначения препарата. Начальная дозаобычно составляет 1/2 – 1 таблетка (15–30 мг). Дозу увеличиваюттолько по рекомендации врача.Если суточная доза Глюренорма не превышает 2 таблеток (60 мг), онаможет быть назначена в один прием, во время завтрака. Однако, луч-ший эффект достигается при назначении препарата 2–3 раза в сутки.Глюренорм следует принимать во время еды, в начале приема пищи

Разделы: Фармакокинетика, Противопоказания, Применение при бере-менности и кормлении грудью, Побочные действия, Взаимодействие,Передозировка, Меры предосторожности, Особые указания – см. в ин-струкции по применению препарата.

ГЛЮРЕНОРМ (Boehringer Ingelheim Pharma, Австрия)Гликвидон

Таблетки 30 мг

Информация о препарате

33

Труд

ный

паци

ент

№ 4

, ТОМ

11,

201

3ЭН

ДО

КРИ

НО

ЛО

ГИЯHbA1C, а также относительно невысокая стоимость.

Так, например, в Московской области в 2011 г. 58,6%больных СД2 находились на терапии препаратамиСМ (таблица).

К побочным эффектам терапии препаратами СМотносится возможность развития гипогликемиче-ской реакции. Однако риск гипогликемии отличает-ся на различных препаратах СМ, таких как Глибен-кламид (манинил, даонил), Гликлазид (диабетон,глидиаб), Глимепирид (амарил, диамерид), Гликви-дон (глюренорм). Риск гипогликемии повышаетсяпри медленном начале и выраженном пике дей-ствия препарата, при образовании активных мета-болитов, повышенной связи с белками плазмы кро-ви, необратимой связи с рецепторами СМ. Считает-ся, что из всех активно использующихся препаратовСМ глибенкламид обладает достаточно высокимриском гипогликемических реакций. В метаанализеA.S.Ganjje и соавт. продемонстрировали, что рискгипогликемии достоверно повышается на 83% нафоне терапии глибенкламидом по сравнению слечением другими препаратами СМ (1,83[1,35–2,49]) [16]. Согласно консенсусу совета экспер-тов Российской ассоциации эндокринологов 2011 г.,не рекомендуется назначать глибенкламид в видемонотерапии у больных с небольшим повышениемуровня HbA1C (6,5–7,5%).

Глюренорм относится к препаратам СМ второй ге-нерации и в сравнении с другими препаратами СМобладает более короткой продолжительностью дей-ствия. Эффективность терапии Глюренормом сравни-ма с некоторыми другими препаратами СМ [17].

Глюренорм быстро и практически полностью аб-сорбируется из ЖКТ. После приема внутрь Cmax вплазме крови достигается через 2–3 ч. Глюренормполностью метаболизируется в печени с образова-нием неактивных метаболитов, выводится в основ-ном кишечником (с желчью и фекалиями) и всегооколо 5% – с мочой.

По сравнению с другими препаратами СМ Глюре-норм обладает низким риском развития гипоглике-мических реакций. В сравнительных исследованияхбыло продемонстрировано, что терапия Глюренор-мом была ассоциирована с меньшей частотой лег-ких гипогликемий (5% – на Глюренорме; 34% – наГлибенкламиде). Тяжелые гипогликемии не отмеча-лись на фоне терапии Глюренормом, на терапииГлибенкламидом – 1,5%, Гликлазида – 0,5% [18].

Глюренорм эффективно воздействует на пост-прандиальную гипергликемию, которая является са-мостоятельным фактором риска развития сосуди-стых осложнений.

Глюренорм можно назначать лицам с заболева-ниями почек, в том числе с начальными стадиямихронической почечной недостаточности. По дан-ным исследования, проведенного в России, лечениеГлюренормом в течение 6 мес приводило к улучше-нию не только показателей углеводного обмена, но унекоторых больных и функции почек. Так, через 6мес лечения у 19% больных СД2 с микроальбумину-рией была достигнута нормоальбуминурия. В груп-пе пациентов с протеинурией улучшение гликеми-ческого контроля также сопровождалось значитель-ным уменьшением экскреции белка с мочой. Лече-ние Глюренормом в течение 6 мес не было ассоции-ровано с ухудшением функции почек, чтоподтверждает безопасность длительного примене-ния препарата у больных СД 2 типа даже на стадииначальной ХПН [19].

По результатам последних исследований Глюре-норм является эффективным и безопасным сред-

ством терапии лиц, заболевших сахарным диабетомпосле трансплантации почки [20]. Так было отмече-но достоверное снижение гликемии с 154±62 до120±30 мг/% (р=0,002) у больных, перенесшихтрансплантацию почки.

Доказана эффективность и безопасность приме-нения Глюренорма у больных сахарным диабетом,которым показана терапия препаратами сульфо-нилмочевины, имеющим сопутствующие заболева-ния печени. Кроме влияния на b-клетки Глюренорм,возможно, положительно влияет на поврежденныегепатоциты. В эксперименте на крысах со стрептозо-цин-индуцированным диабетом, Глюренорм оказы-вал протекторное действие на клетки печени [21].

Лечение Глюренормом начинают с дозы 15–30 мг,при необходимости постепенно повышая дозу: разо-вую дозу до 30 мг, а суточную – до 120 мг. Короткийпериод действия Глюренорма (до 8 ч) обуславливаетцелесообразность назначения 2–3 раза в сутки. Глю-ренорм следует принимать за 30 мин до началаприема пищи.

Таким образом, Глюренорм является безопасными эффективным сахароснижающим препаратом, инесмотря на длительную историю его использова-ния по-прежнему с успехом используется для лече-ния СД2. Глюренорм является препаратом выборау больных СД2 c диабетической нефропатией, с на-чальной стадией ХПН, а так же у пожилых боль-ных со сниженной скоростью клубочковой фильт-рации.

Литература

1. International Diabetes Federation.Diabetes Atlas. 5th ed. Brussels:

International Diabetes Federation, 2011; 137 // http://www.idf.org/dia-

betesatlas/5e/Update2012.

2. Selvin E., Steffes M.W., Zhu H. et al. Glycated hemoglobin, dia-

betes, and cardiovascular risk in nondiabetic adults. N. Engl. J. Med.

2010; 362: 9: 800–811.

3. Ohkubo Y., Kishikawa H., Araki E., et al. Intensive insulin therapy

prevents the progression of diabetic microvascular complications in

Japanese patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus: a ran-

domized prospective 6-year study. Diabetes Res Clin Pract. 1995; 28:

103–117.

4. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive

blood-glucose control with metformin on complications in overweight

patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet. 1998; 352: 854–865.

5. Holman R.R., Paul S.K., Bethel M.A., Matthews D.R., Neil H.A. 10-

year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J

Med. 2008; 359: 1577–1589.

6. Duckworth W., Abraira C., Moritz T. et al.; VADT Investigators. Glu-

cose control and vascular complications in veterans with type 2 dia-

betes. N Engl J Med. 2009; 360: 129–139.

7. Patel A., MacMahon S., Chalmers J. et al.; ADVANCE Collaborative

Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in pa-

tients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008; 358: 2560–2572.

8. Ismail-Beigi F., Craven T., Banerji M.A. et al.; ACCORD Trial Group.

Effect of intensive treatment of hyperglycaemia on microvascular out-

comes in type 2 diabetes: an analysis of the ACCORD randomised trial.

Lancet. 2010; 376: 419–430.

Структура сахароснижающей терапии СД2 в Московской области(данные регистра СД Московской области 2011 г.)

Вид сахароснижающего препарата %

СМ 58,6

Метформин 40

ДПП-4 ингибиторы 0,5

Агонисты ГПП 1 рецепторов 0,1

Глитазоны 0,1

Меглитиниды 1,6

Инсулин 18,2

34

Труд

ный

паци

ент

№ 4

, ТОМ

11,

201

3СА

ХАРО

СНИ

ЖА

ЮЩ

АЯ

ТЕРА

ПИ

Я9. Riddle MC, Ambrosius WT, Brillon DJ, et al.; Action to Control Car-

diovascular Risk in Diabetes Investigators. Epidemiologic relationships

between A1C and all-cause mortality during a median 3.4-year follow-

up of glycemic treatment in the ACCORD trial. Diabetes Care

2010;33:983–990.

10. Effects of Intensive Glucose Lowering in Type 2 Diabetes AC-

CORD Study Group. N Engl J Med. 2008; 358: 2545–59.

11. Duckworth W., Abraira C., Moritz T. Glucose control and vascular

complications in veterans with type 2 diabetes.N Engl J Med 2009; 360:

129–39.

12. Nathan D.M., Buse J.B., Davidson Management of Hyper-

glycemia in Type 2 Diabetes: A Consensus Algorithm for the Initiation

and Adjustment of Therapy. Diabetes Care. 2006; 29: 8: 1963–1972.

13. Дедов И.И., Шестакова М.В., Аметов А.С., Анциферов М.Б.,

Галстян Г.Р., Майоров А.Ю., Мкртумян А.М., Петунина Н.А., Сухаре-

ва О.Ю. Проект «Консенсус совета экспертов Российской ассоциа-

ции эндокринологов (РАЭ) по инициации и интенсификации саха-

роснижающей терапии сахарного диабета 2 типа» Сахарный диа-

бет. 2011; 1: 95–107.

14. Standards of Medical Care in Diabetes–2013. American Diabetes

Association Diabetes Care January 2013; S11-S66.

15. Inzucchi S.E., Bergenstal R.M., Buse J.B. et al.; American Dia-

betes Association (ADA)European Association for the Study of Diabetes

(EASD). Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-

centered approach. Position Statement of the American Diabetes Asso-

ciation (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes

(EASD). Diabetes Care. 2012; 35: 1364–1379.

16. Gangji A.S., Cukierman T., Gerstein H.C. et al. A Systematic Re-

view and Meta-Analysis of Hypoglycemia and Cardiovascular Events: A

comparison of glyburide with other secretagogues and with insulin Dia-

betes Care February. 2007; 30: 389–394.

17. Malaisse W.J. Gliquidone contributes to improvement of type 2 di-

abetes mellitus management: a review of pharmacokinetic and clinical

trial data. Drugs. 2006; 7 (6): 331–7.

18. Лиммер И., Кениг Э„ Рупрехт Э. И др. Эффективность и пере-

носимость глюренорма. Диабетология. Кроатика 20 (приложение

1). Загреб, 1992.

19. Чугунова Л.А., Шамхалова М. Ш. Шестакова М. В. Глюренорм:

опыт применения в амбулаторной практике у больных сахарным

диабетом 2 типа с различными стадиями диабетической нефропа-

тии. Русский медицинский журнал. 2003; 11: 12: 749–752.

20. Tuerk T.R., Bandur S. Nuemberger J. Gliquidone therapy of new-

onset diabetes mellitus after kidney transplantation Clin Nephrol. 2008;

70 (1): 26–32.

21. Yanardag R., Ozsoy-Sacan O., Orak H., Ozgey Y. Protective Ef-

fects of Glurenorm (Gliquidone) Treatment on the Liver Injury of Experi-

mental Diabetes Drug and Chemical Toxicology. 2005; 28: 4: 483–497.

Первая городская клиническая больница (Первая Градская боль-ница) – московская больница, возникшая в результате объединениятрех больниц: Голицынской больницы, 1-й Градской больницы и 2-йГрадской больницы. Голицынская больница – самая старшая из трехобъединенных больниц, она была построена по проекту архитектораМ.Ф.Казакова (1738–1812) на средства, которые были завещены кня-зем Д.М. Голицыным (1721–1793) «на устройство в столичном городеМоскве учреждения Богу угодного и людям полезного». Была откры-та в 1802 г. и стала третьей больницей в Москве гражданского ведом-ства. При создании проекта был использован принцип городскойусадьбы. Внутри здания больницы располагался храм. В 1833 г. рядомс Голицынской больницей появилась Первая Градская больница. Онастала первым лечебным заведением, которое было построено на сред-ства города Москвы (все остальные лечебные заведения содержалисьза счет пожертвований Императорского двора или частных лиц). Со-гласно уставу Первой Градской больницы «все бедные и неимущиеобоего пола люди принимаемы и лечены будут безденежно, кроме до-статок имеющих».Еще позднее, в 1866 г., рядом с Голицынской больни-цей и Первой Градской больницей появилась Временная больница для

тифозных больных; с 1878 г. она называлась Второй Градской больницей, в1902 г. в честь городского головы ста-ла носить имя князя А.П.Щербатова, после чего долгие годы была известна как Щербатовская больница.В 1919 г. в состав Первой Градской больницы была включена Голицынская больница, а в 1959 г. – также и ВтораяГрадская больница.Ныне все три больницы представляют собой единый организм – Городскую клиническуюбольницу №1 им. Н.И.Пирогова. Во время Великой Отечественной войны больница являлась одной из город-ских баз для москвичей, пострадавших от авианалетов. На ее территории был расположен госпиталь для ране-ных.

По материалам: www.wikipedia.org; www.mosgorzdrav.ru

На обложке номера – Первая городскаяклиническая больница

Календарный план мероприятий непрерывного повышения квалификации медицинских работников на 2013 год

Главное медицинское управление Управления делами Президента Российской Федерации

I полугодие 2013

15–18 апреля

Российский мастер-класс с международным участием «Современная функциональная ринохирургия»

Руководитель: Профессор А.С.Лопатин, заведующий кафедрой болезней уха, горла и носа ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова» МЗ РФ

Место проведения: Первый МГМУ им. И.М.Сеченова, Первая университетская больница №1, Москва, ул. Большая Пироговская, д.6/1

23–24 апреля

Российская научно-практическая конференция с международным участием «Клиническая дерматология как междисциплинарнаяпроблема»

Научно-консультативный комитет: Е.Л.Ноников, В.Ф.Казаков, Е.В.Липова, С.И.Роговская, А.М.Соловьева, А.И.Неробеев

Место проведения: Центральный дом ученых, Москва, Пречистенка д.16.

24 апреля

Ежегодная конференция «Фармакотерапия аллергических заболеваний с позиций доказательной медицины»

Руководитель: Профессор Л.А.Горячкина, главный аллерголог Главного медицинского управления УД Президента РФ, заведующая кафедрой клинической аллергологии ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» МЗ РФ

Место проведения: Здание Правительства Москвы, ул.Новый Арбат, д.36/9

5 июня

Офтальмология

Руководитель: Чл.-корр. РАМН С.Э.Аветисов, главный специалист по офтальмологии Главного медицинского управления УД Президента РФ,директор ГУ «Научно-исследовательский институт глазных болезней» РАМН

Место проведения: Здание Правительства Москвы, ул.Новый Арбат, д.36/9

27–29 июня

X Конгресс Российского общества ринологов, приуроченный к 20-летию образования общества

Руководитель: Профессор А.С.Лопатин, заведующий кафедрой болезней уха, горла и носа ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова» МЗ РФ

Место проведения: Комплекс «Измайлово», корпус Альфа, Москва, Измайловское ш.71, корп.1A

II полугодие 2013

11 сентября

Ежегодная конференция «Фармакотерапия заболеваний органов пищеварения с позиций доказательной медицины»

Руководитель: Профессор О.Н.Минушкин, главный гастроэнтеролог Главного медицинского управления УД Президента РФ, заведующий кафедрой гастроэнтерологии ФГБУ «Учебно-научный медицинский центр» УД Президента РФ

Место проведения: Здание Правительства Москвы, ул.Новый Арбат, д.36/9

9 октября

Ежегодная конференция «Актуальные проблемы репродуктивного здоровья женщин»

Руководитель: Профессор В.Н.Прилепская, заместитель директора по научной работе, руководитель научно-поликлинического отделенияФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им.акад.В.И.Кулакова» МЗ РФ

Место проведения: Здание Правительства Москвы, ул.Новый Арбат, д.36/9

7 ноября

Ежегодная конференция «Сахарный диабет II типа и метаболический синдром»

Руководитель: Профессор А.М.Мкртумян, заведующий кафедрой эндокринологии и диабетологии ЛФ ГБОУ ВПО «Московскийгосударственный медико-стоматологический университет им. А.И.Евдокимова» МЗ РФ

Место проведения: Здание Правительства Москвы, ул.Новый Арбат, д.36/9

26 ноября

Ежегодная конференция «Профилактика и лечение гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций»

Руководитель: академик РАМН В.И.Покровский, главный инфекционист Главного медицинского управления УД Президента РФ, директорФБУН «ЦНИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора, профессор А.В.Девяткин, главный врач инфекционного корпуса ФГБУ «Центральнаяклиническая больница с поликлиникой» УД Президента

Место проведения: Здание Правительства Москвы, ул.Новый Арбат, д.36/9

17 декабря

Ежегодная конференция «Диагностика и лечение заболеваний сердечно-сосудистой системы. Проблемы и решения»

Руководители: Профессор Б.А.Сидоренко, заместитель главного кардиолога Главного медицинского управления УД Президента РФ,заведующий кафедрой кардиологии и общей терапии ФГБУ «Учебно-научный медицинский центр» УД Президента РФ; профессор С.Н.Терещенко, руководитель отдела заболеваний миокарда и сердечной недостаточности Института клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» МЗ РФ

Место проведения: Здание Правительства Москвы, ул.Новый Арбат, д.36/9

36

Труд

ный

паци

ент

№ 4

, ТОМ

11,

201

3ЗА

БОЛ

ЕВА

НИ

Я О

РГА

НО

В Д

ЫХА

НИ

Я Влияние эбастина на концентрации

катионного белкаэозинофилов

в сыворотке у пациентовс бронхиальной астмой

T.Horiguchi, S.Tachikawa, J.Kasahara, M.Shiga,R.Kondo, J.Miyazaki, M.Sugiyama, Y.Sasaki,

M.HiroseОтделение заболеваний органов дыхания,

Вторая клиническая база для медицинскогообразования, Медицинский университет

Департамента здравоохранения Фуджита,Япония

Цель. Настоящее исследование было посвященооценке влияния эбастина на концентрации катионно-го белка эозинофилов (КБЭ) в сыворотке у пациентовс бронхиальной астмой. Пациенты. В исследованиебыли включены двадцать пациентов с бронхиальнойастмой и низкой эффективностью текущей терапии(11 пациентов с атопической формой заболевания идевять – с неатопической формой). Методы. В соот-ветствии с открытым дизайном исследования все па-циенты получали эбастин в дозе 10 мг/сут в течение 4нед, во время которых до и после применения препа-рата определялись концентрации КБЭ в сыворотке,количество эозинофилов в периферической крови,утренняя максимальная объемная скорость выдоха(МОСВ) и пороговые значения для гиперреактивно-сти дыхательных путей (Dmin при астграфии). Резуль-таты. Было отмечено достоверное снижение кон-центраций КБЭ в сыворотке и количества эозинофи-лов в периферической крови. У пациентов с неатопи-ческой формой заболевания не было обнаружено до-стоверных изменений, в то время как у пациентов сатопической астмой было отмечено достоверное сни-жение (p<0,001) концентраций КБЭ в сыворотке. Бо-лее того, у пациентов с атопической формой заболе-вания не было выявлено существенных измененийDmin, но отмечалось значительное (p<0,019) увеличе-ние МОСВ. Заключение. Эбастин не только подавляеталлергические реакции I типа, но также может инги-бировать воспаление в дыхательных путях за счет сни-жения концентраций КБЭ в сыворотке, особенно упациентов с атопической бронхиальной астмой.

Ключевые слова: бронхиальная астма, катионныйбелок эозинофилов, эбастин.

Effect of ebastine on serumeosinophil cationic protein levels in

patients with bronchial asthma

T.Horiguchi, S.Tachikawa, J.Kasahara, M.Shiga,R.Kondo, J.Miyazaki, M.Sugiyama, Y.Sasaki,

M.Hirose

Department of Respiratory Diseases, SecondHospital for Medical

Education, Fujita Health University of Medicine, Nagoya, Aichi, Japan

Objective: This study evaluated the effects of ebastineon serum eosinophil cationic protein (ECP) levels inpatients with bronchial asthma.

Patients: Twenty patients with bronchial asthma (11patients with atopic disease and nine with non-atopicdisease) were enrolled in the study.

Methods: In an open-label design, all patients re-ceived ebastine 10 mg/day for 4 weeks and serum ECPlevels, peripheral blood eosinophil counts, morningpeak expiratory flow rate (PEFR) and thresholds forairway hyper-responsiveness (Dmin in asthgraphy) weredetermined before and after treatment.

Results: Serum ECP levels and peripheral bloodeosinophil counts were significantly decreased. By dis-ease type, no significant change was found in the non-atopic patients, while the serum ECP level was signifi-cantly (p<0,001) decreased in the atopic patients. Fur-thermore, no significant change in Dmin was found,but PEFR was significantly (p<0,019) increased in theatopic type.

Conclusion: Ebastine not only inhibits type I allergicreactions, but may also inhibit airway inflammation byreducing serum ECP levels, particularly in patientswith atopic bronchial asthma.

Keywords: ebastine, eosinophil cationic protein,bronchial asthma.

Эбастин (рис. 1) представляет собой антагонистгистаминовых Н1-рецепторов, разработанный ком-панией Almirall Prodesfarma (Испания). Известно,что этот лекарственный препараты быстро метабо-лизируется в кишечнике и печени до активного со-единения каребастина (см. рис. 1), которое и сопро-вождается соответствующими эффектами препара-та. Этот препарат характеризуется высоким аффи-нитетом к гистаминовым Н1-рецепторам, слабойцентральной угнетающей и антихоленергическойактивностью и более длительным действием посравнению с антигистаминами предыдущего поко-ления. Более того, было продемонстрировано, чтоэбастин обладает противоаллергической актив-ностью, в частности ингибирует высвобождениегистамина из перитонеальных тучных клеток кры-сы и базофилов периферической крови человека иингибирует возникновение экспериментальнойастмы у морских свинок [1, 2].

Недавно было показано, что патогенез бронхиаль-ной астмы заключается в хроническом персисти-рующем воспалении дыхательных путей с вовлече-нием эозинофилов, и участию воспалительных хи-мических медиаторов уделяется все больше внима-ния [3]. Катионный белок эозинофилов (КБЭ) пред-ставляет собой один из белков эозинофильныхгранул, и поскольку он активирует эозинофилы ииндуцирует тяжелое повреждение тканей дыхатель-ных путей, концентрация этого белка может счи-таться критерием оценки активности эозинофилови маркером воспаления дыхательных путей при те-рапии бронхиальной астмы [4–6].

В настоящем исследовании мы применяли эба-стин у 20 пациентов с бронхиальной астмой и изуча-ли эффект препарата на концентрации КБЭ в сыво-ротке.

Пациенты и методыГруппа участников исследования состояла из 20

пациентов (10 мужчин и 10 женщин) с бронхиаль-ной астмой взрослых, в возрасте от 23 до 72 лет, ко-торые обратились или были госпитализированы вОтделение заболеваний органов дыхания Второйклинической базы для медицинского образования,Медицинского университета Департамента здраво-охранения Фуджита (Department of Respiratory Dis-eases, Second Hospital for Medical Education, FujitaHealth University of Medicine). Причиной госпитали-зации являлась низкая эффективность текущих ме-тодов терапии и необходимость в подборе новых ме-тодов терапии. Все пациенты предоставили инфор-мированное согласие на участие в настоящем иссле-довании.

Пациенты были разделены по типу заболеванияна две группы: 11 пациентов с атопической формойзаболевания и девять – с неатопической формой за-болевания. В группу контроля вошли пять здоровыхучастников без анамнеза курения и без атопическихзаболеваний. В исследование были включены паци-енты с бронхиальной астмой легкой или средней тя-жести по критериям тяжести бронхиальной астмыКомитета Японского общества аллергологов, [7] апациенты, у которых отмечались приступы длитель-ностью до 2 дней или более до начала отбора в ис-следование, а также пациенты, получавшие стерои-ды и/или противоаллергические препараты, ис-ключались из исследования.

Пациенты получали эбастин в дозе 10 мг/сут втечение 4 нед, во время которых до и после приме-нения препарата определялись концентрации КБЭ всыворотке, количество эозинофилов в перифериче-ской крови, утренняя максимальная объемная ско-рость выдоха (МОСВ) и пороговые значения для ги-перреактивности дыхательных путей (Dmin при аст-графии). МОСВ определялась по общему из трех из-мерений с использованием пикфлоуметра Mini-Wright (Kere Kerement Clark, Великобритания), изкоторых использовалось максимальное значение.Допускалось применение пациентами теофиллинаили b-миметиков.

Забор анализов крови осуществлялся из локтевойвены утром в период с 9 ч до полудня. Для анализабыл взят образец крови объемом 3 мл в пробиркуSST (Beckton Dickinson), которая затем отстаиваласьпри комнатной температуре в течение 60 мин, послечего центрифугировалась при 1500 g в течение 10мин. Полученная сыворотка хранилась при темпе-ратуре -20°С или ниже. Концентрации КБЭ опреде-лялись с помощью набора для анализа RIA (Pharma-cia). Одновременно определялось количество эози-нофилов в периферической крови с использовани-ем автоматического прибора для подсчета лейкоци-тов (Technicon H-1). Кроме того, выполнялся тест на

оценку гиперреактивности бронхов с использовани-ем метахолина на аппарате астграф (Chest TLK-6000CV), а также определялось значение Dmin до ипосле применения эбастина.

Статистический анализРезультаты представлены в виде средних ± стан-

дартная ошибка (СтО). Для статистического анализаиспользовался парный t-критерий для сравнениязначений, полученных до и после применения пре-парата, а также непарный t-критерий для сравнениядвух групп. Статистически значимым было принятозначение р<0,05.

РезультатыСравнение концентраций КБЭ в сыворотке и количе-

ства эозинофилов в периферической крови до примене-ния эбастина у пациентов с бронхиальной астмой и уздоровых участников. Концентрации КБЭ в сыворот-ке у пациентов с бронхиальной астмой и у здоровыхучастников до терапии эбастином представлены нарис. 2. Концентрации КБЭ в сыворотке оказалисьзначительно выше у пациентов с бронхиальной аст-мой, чем у здоровых участников (19,3±2,4 мг/л посравнению с 6,7±0,4 мг/л) [p<0,001]. Количество эо-зинофилов в периферической крови также былодостоверно выше у пациентов с бронхиальной аст-мой, чем у здоровых пациентов (390,0±35,8/мм3 посравнению с 124,0±5,1/мм3) [p<0,001].

Изменения концентраций КБЭ в сыворотке послеприменения эбастина. Изменения концентрацийКБЭ в сыворотке до и после 4-недельной терапииэбастином у пациентов с бронхиальной астмой ото-бражены на рис. 3. Отмечалось достоверное сниже-ние концентраций КБЭ в сыворотке с 19,3±2,4 мг/лдо 14,0±1,7 мг/л (p<0,014). У пациентов с неатопиче-ской формой заболевания не было обнаружено до-стоверных изменений (12,3±2,1 мг/л по сравнению с11,2±1,9 мг/л), в то время как у пациентов с атопиче-ской формой астмы концентрации КБЭ в сыворот-ке, показанные на рис. 4, значительно снизились с25,0±3,0 мг/л до 16,3±2,4 мг/л (p<0,0014).

Изменения в количестве эозинофилов в перифериче-ской крови после применения эбастина. Изменения вколичестве эозинофилов в периферической кровидо и после 4 нед применения эбастина у пациентов сбронхиальной астмой показаны на рис. 5. Количе-ство эозинофилов в периферической крови значи-тельно снизилось с 390,0±35,3/мм3 до 353,0±35,9/мм3

(p<0,0105). У пациентов с неатопической формой за-болевания не было обнаружено достоверных изме-нений (294,4±38,7/мм3 по сравнению с274,4±43,7/мм3), но у пациентов с атопической фор-мой астмы было отмечено значительное снижениеколичества эозинофилов – 468,2±44,4/мм3 до417,3±47,8/мм3 (p<0,0253).

37

Труд

ный

паци

ент

№ 4

, ТОМ

11,

201

3П

УЛЬМ

ОН

ОЛ

ОГИ

Я

Рис. 1. Химические структуры эбастина и его активногокарбоксикислого метаболита, каребастина

Рис. 2. Концентрации катионного белка эозинофилов (КБЭ) всыворотке у пациентов с бронхиальной астмой и у здоровыхучастников до применения эбастина (**p<0,01)

38

Труд

ный

паци

ент

№ 4

, ТОМ

11,

201

3ЗА

БОЛ

ЕВА

НИ

Я О

РГА

НО

В Д

ЫХА

НИ

Я

Изменения утренней МОСВ после терапии эбасти-ном. Изменения МОСВ до и после 4 нед терапииэбастином у пациентов с бронхиальной астмой ото-бражены на рис. 6. Отмечалось достоверное уве-личение МОСВ с 385,5±16,9 л/мин до 402,5±18,4л/мин (p<0,026). У пациентов с неатопической фор-мой заболевания значимых изменений МОСВ от-мечено не было (354,4±29,9 л/мин по сравнению с356,7±27,4 л/мин), но у пациентов с атопическойформой астмы было выявлено достоверное уве-личение данного показателя – с 410,9±16,1 л/мин до440,0±19,1 л/мин (p<0,0189).

Изменения значения Dmin после терапии эбастином.Изменения значения Dmin до и после 4 нед терапииэбастином у пациентов с бронхиальной астмой ото-бражены на рис. 7. Достоверных изменений значе-

ния Dmin отмечено не было (1,43±0,30 единиц посравнению с 1,40±0,31 единиц). Точно так же не бы-ло выявлено значимых изменений в зависимости отформы заболевания.

ОбсуждениеПатогенез бронхиальной астмы длительное время

считался обусловленным преимущественно разви-тием реакций немедленного типа и как следствиесокращением гладкой мускулатуры бронхов, оте-ком слизистой оболочки дыхательных путей и повы-шением секреции в дыхательных путях, вызванныхвысвобождением химических медиаторов, такихкак гистамин, из тучных клеток. Однако в последнеевремя в результате прогрессивного развития имму-нологических и молекулярно-биологических иссле-дований, особое внимание уделяется острому и хро-ническому аллергическому воспалению дыхатель-ных путей, вторичному по отношению к аллергиче-ским реакциям I типа, а также ингибированию вос-палительного процесса в дыхательных путях какцели терапии [8–10].

Считается, что КБЭ, белок эозинофильных гра-нул, оказывает повреждающее действие на эпите-лий дыхательных путей и играет значительнуюроль в развитии гиперреактивности дыхательныхпутей на фоне стимуляции других воспалительныхклеток, при непосредственном влиянии на гладкуюмускулатуру бронхов. Более того, КБЭ считаетсябелком, отражающим активацию эозинофильноговоспаления, эффектора аллергического воспале-ния [4–6].

Эбастин представляет собой новый антагонист ги-стаминовых H1 рецепторов длительного действия,

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕПосле приема препарата внутрь выраженное противоаллергическое дей-ствие начинается через 1 ч и длится в течение 48 ч. После 5-дневногокурса лечения Кестином антигистаминная активность сохраняется втечение 72 ч за счет действия активных метаболитов. Препарат не оказы-вает выраженного антихолинергического и седативного эффекта. Не от-мечено влияния Кестина на интервал QT ЭКГ даже в дозе 80 мг.

ФАРМАКОКИНЕТИКАПосле приема внутрь быстро всасывается и почти полностью метаболи-зируется в печени, превращаясь в активный метаболит карэбастин.После однократного приема 5 или 10 мг препарата максимальная кон-центрация карэбастина в плазме достигается через 2,8–3,4 ч и составляет108–209 нг/мл. Жирная пища ускоряет абсорбцию (концентрация в кро-ви возрастает до 50%). Выводится почками – 60–70%, в виде коньюга-тов. При почечной недостаточности T1/2 возрастает до 23–26 ч, при пече-

ночной недостаточности – до 27 ч. Не проникает через гемато-энцефали-тический барьер.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ• аллергический ринит сезонный и/или круглогодичный (вызванный бы-товыми, пыльцевыми, эпидермальными, пищевыми, лекарственными ал-лергенами); • крапивница (может быть вызвана бытовыми, пыльцевыми, эпидермаль-ными, пищевыми, инсектными, лекарственными аллергенами, воздей-ствием солнца, холода и др.); • аллергические заболевания и состояния, обусловленные повышеннымвысвобождением гистамина.

Разделы: Противопоказания, Режим дозирования, Передозировка, По-бочное действие, Взаимодействие с другими лекарственными средства-ми, Особые указания, – см. в инструкции по применению препарата.

КЕСТИН®эбастин

сироп, 1 мг/мл, 60 мл, 120 мл

Информация о препарате

Рис. 5. Изменение количества эозинофилов в периферическойкрови до и после 4 нед терапии эбастином у пациентов сбронхиальной астмой (*p<0,05)

Рис. 4. Концентрации катионного белка эозинофилов (КБЭ) в сыворотке до и после 4 нед терапии эбастином у пациентов с бронхиальной астмой (**p<0,010)

Рис. 3. Изменение концентраций катионного белкаэозинофилов (КБЭ) в сыворотке до и после 4 нед терапииэбастином у пациентов с бронхиальной астмой (**p<0,01).

39

Труд

ный

паци

ент

№ 4

, ТОМ

11,

201

3П

УЛЬМ

ОН

ОЛ

ОГИ

Я

который специфично и активно антагонизирует ги-стаминовые H1 рецепторы и оказывает дозозависи-мый ингибирующий эффект на сужение дыхатель-ных путей в модели экспериментальной астмы уморских свинок [2].

В настоящем исследовании были изучены эффек-ты эбастина в отношении концентраций КБЭ в сы-воротке, количества эозинофилов в перифериче-ской крови и значений МОСВ и Dmin у пациентов сбронхиальной астмой. После 4 нед примененияэбастина у пациентов с бронхиальной астмойзначения Dmin не изменились, однако, было от-мечено достоверное снижение концентраций КБЭв сыворотке и количества эозинофилов в перифе-рической крови, а также значимое увеличениеМОСВ по сравнению с исходными значениями этихпараметров до применения препарата. Эти резуль-таты демонстрируют, что изменения концентрацийКБЭ в сыворотке и количества эозинофилов в пе-риферической крови, а также МОСВ оказались бо-лее чувствительны, чем Dmin.

Таким образом, по результатам исследования бы-ло отмечено, что эбастин снижает концентрацииКБЭ в сыворотке и количество эозинофилов в пери-ферической крови, достоверно повышает МОСВ иингибирует процесс воспаления в дыхательных пу-тях у пациентов с бронхиальной астмой. При рас-смотрении изменений концентраций КБЭ в сыво-ротке, количества эозинофилов в периферическойкрови и значений МОСВ в зависимости от формызаболевания никаких достоверных различий ни поодному из этих параметров до и после примененияэбастина у пациентов с неатопической формой за-болевания выявлено не было, в то время как у паци-ентов с атопической формой астмы были выявленыдостоверные различия, что указывает на особо вы-раженный эффект эбастина на процесс воспаленияв дыхательных путях у пациентов с атопическойбронхиальной астмой.

Патогенез бронхиальной астмы можно грубо раз-делить на три фазы. Первая фаза включает реакциинемедленного типа, возникающие в результате вы-свобождения химических медиаторов, таких как ги-стамин, из тучных клеток. Во вторую фазу происхо-дит инфильтрация слизистой оболочки дыхатель-ных путей воспалительными клетками, преимуще-ственно эозинофилами, и повреждение эпителиядыхательных путей химическими медиаторами, та-кими как КБЭ, выделяемыми воспалительнымиклетками с последующим развитием нейрогеннойвоспалительной реакции. В третью фазу происходятрепаративные процессы в тканях, подверженныхвоспалению и фиброзу вследствие нарушения рав-новесия регенерации, так называемое «ремоделиро-вание». При бронхиальной астме в процесс аллерги-ческого воспаления вовлечены не множественные

клеточные пролиферации, и в настоящее время осу-ществляется разработка лекарственных препаратов,ингибирующих соответствующие процессы.

Создается впечатление, что при аллергическом ри-ните в развитие заложенности носа и эозинофиль-ной инфильтрации слизистой оболочки носа отчастивовлечены реакции второй фазы, т.е., реакции позд-ней фазы. В двойном слепом исследовании с участи-ем пациентов с круглогодичным аллергическим ри-нитом было отмечено, что эбастин в значительнойстепени превосходит контрольный препарат, кетоти-фен, по эффекту в отношении заложенности носа[11]. Это соотносится с влиянием эбастина на процессразвития воспаления дыхательных путей.

У пациентов с бронхиальной астмой повреждаю-щие ткани медиаторы, такие как КБЭ и MBP (глав-ный основной белок), высвобождаются из активиро-ванных эозинофилов, что приводит к повреждениюи слущиванию респираторного эпителия. Вслед-ствие этого, чувствительные нервные окончанияподвергаются воздействию и стимуляции гистами-ном с последующим высвобождением из нервныхокончаний нейропептидов, таких как субстанция Ри нейрокинин А, что приводит к сужению (кон-стрикции) дыхательных путей, отеку дыхательныйпутей, повышению сосудистой проницаемости исекрета слизи, что еще больше способствует разви-тию воспаления дыхательных путей.

Противоаллергические эффекты эбастина вклю-чают ингибирование пассивной кожной анафилак-тической реакции у морских свинок, уменьшениепод действием препарата гистамин-индуцированно-го сокращения выделенной трахеи морской свинки иподавление реакций Шульца-Дейла в препаратахподвздошной кишки, выделенных у сенсибилизиро-ванных морских свинок. Все эти эффекты играютингибирующую роль в процессе воспаления дыха-тельных путей. Таким образом, было сделано пред-положение о возможном снижении Dmin и умень-шении количества эозинофилов в периферическойкрови, вызванном применением эбастина вследствиеподавления процесса воспаления дыхательных путейкак результата упомянутых выше эффектов.

Специфические IgE антитела, вырабатывающиесяв ответ на аллерген, присутствующий в окружаю-щей среде, могут быть выделены при атопическойформе бронхиальной астмы, но не при неатопиче-ской форме. Однако между атопической и неатопи-ческой формами астмы не было отмечено различийпо клинической картине воспаления дыхательныхпутей. Поэтому различия, выявленные в ходе на-стоящего исследования между атопической и неато-пической формами бронхиальной астмы, требуютдальнейшего изучения в исследованиях с участиембольшего числа пациентов.

Рис. 7. Изменение пороговых значений гиперреактивностидыхательных путей (Dmin) до и после 4 нед терапии эбастиному пациентов с бронхиальной астмой

Рис. 6. Изменение максимальной объемной скорости выдоха(МОСВ) до и после 4 нед терапии эбастином у пациентов сбронхиальной астмой (*p<0,05)

Научно-практическая конференция «Практическая гастроэнтерология 2013»

12 февраля в здании Правительства г. Москвы состоялась конференция «Практическая гастроэнтерология2013», вызвавшая большой интерес у широкого круга практикующих врачей поликлиник и стационаров. В кон-ференции приняли участие около 300 специалистов. Председатель конференции – вице- президент Российскойгастроэнтерологической ассоциации, заведующий кафедрой гастроэнтерологии ФГБУ «УНМЦ» УДП РФ, про-фессор, д.м.н. О.Н.Минушкин. Организатор – компания «ИИСИ Медикал» (EEC Medical).

В программе конференции большое внимание на конференции было уделено вопросам оптимизации тера-пии заболеваний печени: профессор д.м.н. кафедры гастроэнтерологии ФГБУ УНМЦ УДП РФ И.В.Зверков,представил классификацию вирусных гепатитов и группы современных противовирусных препаратов; патоге-нетические подходы к лечению неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) были представлены про-фессором Т.Е.Полуниной (кафедра пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии, лечебного фа-культета ГБОУ ВПО МГМСУ); профессор О.Н.Минушкин представил классификацию гепатопротекторов, об-ратив особое внимание на группы препаратов с предположительной противовирусной активностью, препара-ты стимулирующие регенерацию печеночной клетки, моделирующие иммунную систему, а также препараты скомбинированным гепато- и нейротропным действием (автор классификации О.Н.Минушкин, Л.В.Маслов-ский, А.А.Букшук, 2012 г.); профессор М.Д.Ардатская (кафедра гастроэнтерологии ФГБУ УНМЦ УДП РФ) про-анализировала патогенез, провоцирующие факторы, подходы к диагностике и лечению печеночной энцефело-патии.

Лекция к.м.н. доцента Г.А.Елизаветиной (кафедра гастроэнтерологии ФГБУ УНМЦ УДП РФ) была посвященапатогенезу абдоминальной боли и ее лечению.

Профессор Э.П.Яковенко (зав. кафедрой гастроэнтерологии факультета усовершенствования врачей ГБОУ)в своем выступлении коснулась вопросов лечения кислотозависимых заболеваний, провела оценку различныхсхем эрадикации в соответствии с Международными рекомендациями.

Вопросам эрадикационной терапии по итогам национальных и международных рекомендаций был посвя-щен доклад профессора П.Л.Щербакова (руководителя отдела эндоскопии ЦНИИГЭ, професссора кафедрыпропедевтики детских болезней ГБОУ ВПО РНИМУ им Н.И.Пирогова).

В лекции профессора Л.И.Халифа (руководитель отделения гастроэнтерологии ФГБУ УНЦ колопроктологииМЗ РФ) подробно обсуждалась одна из актуальнейших проблем гастроэнтерологии – болезнь Крона.

В докладе д.м.н. Масловского и группы авторов были представлены результаты собственного исследованияпо лечению «щелочного» рефлюкс-эзофагита у больных после гастрэктомии или резекции желудка.

Проблема эрадикационной терапии Нр-инфекции и путей их решения была освещена в сообщении к.м.н.Н.П.Чернусь (кафедра поликлинической терапии ГБОУ ВПО Первого МГМУ им И.М.Сеченова).

40

Труд

ный

паци

ент

№ 4

, ТОМ

11,

201

3ЗА

БОЛ

ЕВА

НИ

Я О

РГА

НО

В Д

ЫХА

НИ

Я ЗаключениеВ результате исследования было сделано заключе-

ние, что эбастин, разработанный как селективныйантагонист гистаминовых Н1 рецепторов длитель-ного действия, не только подавляет аллергическиереакции I типа, но также помогает ингибироватьвоспаление в дыхательных путях за счет сниженияконцентраций КБЭ в сыворотке и количества эози-нофилов в периферической крови, особенно у па-циентов с атопической бронхиальной астмой.

Литература

1. Wiseman L.R., Faulds D. Ebastine. Drugs. 1996; 51: 260–77.

2. Data on file at Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd

3. NIH International Consensus Report on Diagnosis and Manage-

ment of Asthma. Publication No.92–3091. Bethesda, Md.

4. Motojima S., Frigas E., Loegering D.A. et al. Toxicity of eosinophil

cationic proteins for guinea pig tracheal epithelium in vitro. Am Rev

Respir Dis. 1989; 139 (3): 801–5.

5. Suzuki H., Akizawa T., Narushima M. et al. A study of the specific

gravity and electron microscopic picture of eosinophils and serum

eosinophil cationic protein (ECP). Allergy Pract 1991; 11: 61–5.

6. Gleich G.J., Flavahan N.A., Fujisawa T. et al. The eosinophil as a

mediator of damage to respiratory epithelium: a model for bronchial hy-

peractivity. J Allergy Clin Immunol. 1988; 81: 776–81.

7. Japanese Society of Allergology, Diagnosis and Treatment of Adult

Asthma. In: Makino S. Life Science Medica, 1995.

8. Venge P, Dahl R, Fredens K, et al. Epithelial injury by human

eosinophils. Am Rev Respir Dis. 1988; 138: S54–57.

9. Gleich G.J., Dahl R., Peterson C.G. et al. The eosinophil and

bronchial asthma. Current understanding. J Allergy Clin Immunol. 1990;

85: 422–36.

10. Kay A.B. Eosinophils as effector cells in immunity and hypersensi-

tivity disorders. Clin Exp Immunol. 1985; 62: 1–12.

11. Baba S., Sakakura Y., Baha K. et al. Clinical trial of LAS-90 on

perennial allergic rhinitis: a double blind study in comparison with keto-

tifen fumarate. Rinsho Iyaku. 1994; 10: 1143–62.