主要监管者对实施质量源于设计 (QbD) 的观点

Chi-wan Chen, Ph.D.Executive Director, PfizerMember, FDA Alumni Association

DIA China, Beijing, ChinaMay 15-18, 2011

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免责声明

目前我是辉瑞员工 , 我在公司的全球 CMC 任执行总监

在 1986 至 2008 年我曾在美国食品药物管理局(FDA), 药物评价研究中心 (CDER) 的新药质量审评办公室 (ONDQA) 做副主任

以下是我个人的意见 , 不一定是美国 FDA 校友会(FDAAA), 或 FDA, 或辉瑞 , 的意见

我的旅费是由辉瑞支付的 FDAAA 允许为教育目的重用这些幻灯片 , 只要恰当

地引用创作者和 FDAAA 这份报告是根据 2010 年 10 月我与美国 FDA, 欧盟

EMA, 日本 PMDA, 加拿大卫生部专家的个人通信。它并不代表各机构的官方立场。

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提纲

ICH Q8(R2) 的背景 质量源于设计 (QbD) 的实施

FDA 的观点 ( 美国 ) EMA 的观点 ( 欧盟 ) PMDA 的观点 ( 日本 ) HC 的观点 ( 加拿大 )

在中国实施 QbD 的建议 结束语

FDA: 美国食品药物管理局EMA: 欧盟医药管理局PMDA: 日本药品和医疗器械机构HC: 加拿大卫生部

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ICH Q8(R2) 的背景

2000 年 11 月 : ICH 通用技术文件 (CTD) – 质量部分建立 , 其中包括药物开发 , P.2 CTD-Q 主要是格式，及简短的有关内容的例子 FDA 在 CTD-Q 以前不要求药物开发的信息

2003 年 11 月 : ICH 想象到建立 Q8/9/10 三联指导

2005 年 11 月 : ICH Q8 药物开发建立 提及最低限度 / 传统 vs 加强 /QbD 的方法 提到风险管理 提到设计空间 描述灵活的监管方式

2008 年 11 月 : ICH Q8(R1) 药物开发建立 进一步解释最低限度 vs QbD 的方法，包括风险评估，设

计空间 建立了新术语 , 例如 , QTPP, CQA, 控制策略

2009 年 11 月 : ICH Q8 和 Q8(R1) 合并成 Q8(R2)

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药物研发的最低限度方法和需要在 P.2 中提交的信息 *

确定质量目标产品概况 (QTPP)

确定关键质量属性 (CQA)

选择最佳处方 选择合适的工艺 定义并实施控制策略

产品概况

CQAs

控制策略

选择工艺

优化处方

* ICH Q8(R2)

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药物研发的 QbD 方法和需要在 P.2 中提交的信息 *

确定质量目标产品概况 (QTPP) 确定关键质量属性 (CQA) 将物料属性和工艺参数与 CQA 相

关联 , 并进行风险评估 建立设计空间 设计并实施控制策略 管理产品的生命周期 , 包括持续的

改进 ( 不用于申报 )

产品概况

风险评估

“ 质量不能靠产品检测，也就是质量必须源于设计” – ICH Q8(R2)

设计空间

CQAs

持续的改进

控制策略

* ICH Q8(R2)

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美国 FDA 的观点

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FDA ONDQA* 最近的 QbD 经验

在 2005-08 年试点项目以外，包含 QbD 的申报数量不断增加 已经收到超过 30 份原始 NDA 或补充 NDA 申请 2008 年和 2009 年收到 12 份原始 NDA 和 6 份补充 NDA 申请 2010财政年度内（从 2009 年 10 月到 2010 年 6 月）收到 11

份原始 NDA 申请 上述 11 份中有 9 份是新分子实体（ NME）申请 2010财政年度内递交的 NME NDA 中有 36%（到 9/25 为止）包含 QbD 要素

2010财政年度与申办者召开的 EOP2 (II 期临床试验结束 ) 或 NDA 前的会议中， 24% 包括对 QbD 信息的讨论*ONDQA: Office of New Drug Quality Assessment, 新药质量审评办公室

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ONDQA 总体的 QbD 经验 –审评程序和管理

审评程序与传统申报相比有何区别 ? 审评是由一个综合团队的格式进行，包括来自不同学科领域的 CMC 审评员，有 API*、配方科学、生产科学、近红外光谱学、化学计量学、生物医药学（ vs. 传统申报通常是由 1 个 CMC 和 1 个生物医药学的审评员进行审评）

ONDQA直属办公室直接负责这些申请（ vs. 传统申报是由分管部门负责）

由 CDER负责合规性的官员和 FDA 的实地调查员参与综合性的审评检查团队（ vs. 传统申报没有这样的审查队）

由于 QbD 是可选的， ONDQA保证不会对批准性有影响，如果提交的申请即使没有 QbD仍能根据法规和传统指导原则被批准*API: Active pharmaceutical ingredient, 活性药物成分

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审评 QbD 申报的审评员需要具备哪些能力 ? 审评含有 QbD 要素的申请文件其根本要求是

对科学和法规的理解熟悉药物生产和制剂处方是很重要的 FDA 的审评员拥有多元知识背景，此有助于整

个组织的知识基础 有些 QbD 要素，如化学计量学、统计分析学，

需要专业学科知识 ONDQA从行业界招募了具有这类知识的科学家，并且对其他人员进行培训

ONDQA 也向生物统计学办公室征询

审评程序和管理（续）

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还需要什么其它的资源 ? 与申请人的会议 – ONDQA 鼓励申请人在提

交申请之前对其方法进行讨论 II 期临床试验结束时是讨论一般方法的好时机 NDA 前是讨论申请细节和组织的好时机

项目管理 QbD 申报的审批时间

审评和批准时间表与传统申报相同 每份申请的总共审评时间要比传统的多 , 由

于是团队审评加上还处于发展和学习过程中

审评程序和管理（续）

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QbD 申报的审评

审评中需要注重的关键元素 审评包含 QbD 的申请要考虑到一般审评的所

有标准此外，审评员需要评估申请中的任何灵活监

管方法，如设计空间， 实时放行测试 (RTRt)

在 P.2 及相关章节 ( 如 P.3.4, P.5.6) 内的主要问题基于相关风险，明确界定各参数的术语 对比较关键的步骤和操作要提供更详细的信

息（如完整的数据集，统计评估）

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所得的经验教训

QbD 方法不仅限于 ICH Q8(R2) 中讨论的增强的药物研发方法 为支持灵活监管方法的实施，必须要有良好的质量

风险管理和稳健的药品质量体系 , 正如在 Q9 和 Q10 中所述 ; 也就是说 Q8, Q9, 和 Q10 是联结的，应该同时使用

质量风险评估是一个比较新，但强有力 , 的工具来保证产品的质量 对申请人和审评员均有用 如批准时和产品整个生命周期内了解产品的潜在风

险， 则可以对控制策略（包括质量标准）的适用性做出评估

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欧盟 EMA 的观点

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QbD 申报 , 审评程序 , 和管理

QbD 的提交 * 初始上市许可申请 : 18 份 ; 授权后 II型变更 : 6 份 全部获得批准 ; 24 份中有 6 份包含 RTRt 科学咨询意见的请求 : 2 份

QbD 审评程序和管理 审评程序与所有其他申请的程序相同 欧盟 PAT**团队有可能会奉 EMA 报告员的要求而

参与 , 以提供专家咨询意见，并确保评价的一致性 QbD 申报的审批时间

最多二百一十天 – 根据欧盟法律，在集中程序下所有类型的申请都相同，无论其发展方法是什么

* 包含设计空间 , PAT, 或 RTRt 的申请提交** PAT: Process Analytical Technology, 过程分析技术

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QbD 申报 , 审评程序 , 和管理（续） 有关 QbD 的实施与教育

指导性文件和培训 ICH IWG ( 实施工作组 ) 的问答 起草评估报告指南 审评员和检查员培训 在质量和生物制品工作会 (QWP) 内的活动 QWP 和 GMP/GDP* 实施工作小组的联合会议 同行审评工作

与业界互动 EMA-EFPIA** 设计空间和质量源于设计研讨会 模拟视察 模拟申请

欧盟 PAT团队的活动 所需的其他资源

提交前与欧盟 PAT团队咨询（虽然不是强制性的）*GDP: Good Distribution Practices**EFPIA: European Federation of Pharmaceutical Industry Association

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QbD 申报的审评 审评中需要注重的关键元素

申请人有否提供足够的数据来支持设计空间？ 设计空间的有效性是否已在全批量展示？ 控制策略是否支持设计空间？ 所使用的不同类型模型的开发，验证，和生命周期管理

是否有一个为产品生命周期提出的模型验证计划？有没有对触发该模型更新的标准做定义？它是否足够？

充足的工艺证实计划 恰当的 RTRt ，如适用

P.2 及相关章节的主要问题 很少或没有数据来辩解在 FMEA（失效模式与效应分析）中的变量评分

没有为进一步研究变量的选择做辩解

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QbD 申报的审评和所得的经验教训

( 续 ) 提出的结论往往没有解释 设计空间（什么参数和范围）没有明确说明 设计空间在大多数情况下是以实验室 / 试点规模发展

的，它在生产规模和产品生命周期中是否有效 用于上线或在线的光谱分析方法以及用于 mSPC（多元统计工艺控制）的多元模式的开发和验证 如何在产品生命周期中将模型的有效性进行证实？ 什么样的变化会构成必须更新模型的更变（ GMP ）？

所得的经验教训 需要进一步培训 ICH Q8/Q9 概念的使用仍是有限的， 并且在企业之

间有差异

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日本 PMDA 的观点

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QbD 申报 , 审评程序 , 和管理 QbD 的提交

收到 8 份申请 ; 7 份已批准 1 份包括 RTRt

QbD 的审评程序和管理 审评程序与传统的申请大致相同 如有必要审评小组的结构会扩大到包括 NIHS* 的专长 申请者应尽量采用现有的 “申请前质量咨询格式” 提交

QbD

审批时间 每份申请的总共审评时间是传统申请的 1.5倍， 以便评估额

外的 QbD 信息 但是，批准时间表不变

* NIHS ：卫生和科学国立研究所，日本

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QbD 申报 , 审评程序 , 和管理（续）

有关 QbD 的实施和培训 被任命为外部专家的 NIHS 科学家领导由

MHLW* 发起 关于 PAT 、 QbD 、 RTRt 的 “卫生科学研究” 一些科学家、 PMDA 审评员、和检查员参与了研究组 虽然研究中所做的推荐（如 Sakura 模拟研究）不具有约束力，但是它们通常会反映在监管部门的公告中，如 ICH Q8, Q10

研究和培训工作应结合行业的实例进行 PMDA 认为需要统计员 / 化学计量学以协助对实

验设计 (DoEs) 和数学模型的理解

* MHLW ：卫生劳动和福利部，日本

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QbD 申报的审评和所得的经验教训

审评中需要注重的关键元素 对风险评估和控制策略有一致和逻辑的解释 定义 QTPP ，确定 CQAs ，及评估风险的过程

P.2 及相关章节的主要问题 P.2 有时不足以帮助了解发展过程 ; 申请人往往把重点放在自己的控制策略是如何的好

对非 ICH 监管机构的建议 从 ICH 成员 ( 包括监管者和行业 )获得经验 用实例进行人员培训 审评员和检查员一起协作

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加拿大卫生部 (HC)的观点

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QbD 申报 , 审评程序 , 和管理

QbD 申报（小分子） 该数字在稳步增长

与制药公司进行的提交前会议大约 15次 ~ 10 份新药申报 有一个公司与 HC 会晤讨论通过补充方式将 QbD 运用在一个传

统产品上 监管的灵活性

最初对监管灵活性没有特殊要求，仅是提供 QbD形式信息的机会

近来，较多的公司开始提议监管的灵活性 审评程序

系统化的同行审评，每一组都包括 至少 3 名高级审评员，其中至少 1 名接受过 QbD培训并且接触过 QbD形式的申报

1 个初级审评员 根据需要邀请当局的其它专家参加

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QbD 申报 , 审评程序 , 和管理（续）

挑战 QbD形式的申报大大增加了审评人员的工

作量。无论是行业还是审评员，不要低估了初始投资和学习曲线 对审评员进行风险评估和 QbD 相关主题（如多变

量分析，模型等）的培训 重要的是公司应该尽量减少审评的负担

在 QOS 中提供真实的总结概述 对提议的监管灵活性作出明确的概述 在审评期间，随时准备与审评人员电话会议，使审查效率大量提高

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QbD 申报的审评和所得的经验教训

对非 ICH 地区监管机构的建议 新的模式似乎已经成形 – 它主要是一个系统化、基于科学和风险的方法 ( 设计空间等要素是可选性的 )

这个方法应受行业及监管机构的欢迎 , 因为它对处理现有的挑战比 ( 传统的方法 ) 要高明

信息的水平 / 数量应符合产品的类型及政策和实际操作的地区性差异而定 每一个国家应根据其资源和预期目标确定自身可能面对的挑战 但是，适应新的模式似乎是确保进展的合理途径

只要所取得的进展是平稳且向前，缓慢的进展是可以接受的

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在中国实施 QbD 的建议

采用 ICH Q8 、 Q9 和 Q10 指导原则使实施 QbD 做为可选性的，而非强制的 信奉以科学和风险为基础的 QbD 方法鼓励国内和进口公司采用 QbD原则继续举办关于 Q8 、 Q9 和 Q10 的研讨

会 与学术专家合作协助 QbD 实施

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在中国实施 QbD 的建议 ( 续 )

边做边学 如果不是积极的鼓励QbD 申报，至少愿意接受QbD 申报 对申请人确保：

不会因为包含有 QbD 信息，而耽误审评和批准的时间表 不会对批准性有影响，如果提交的申请即使没有 QbD仍能根据法规和传统指导原则被批准

愿意举办面对面的信息交流会议 在提交申请前和 / 或审评期间，邀请申请人开以 QbD 为重

点的会议 公司会非常愿意分享其知识和经验 有些公司甚至会愿意讨论其它监管机构已经批准的申请在审评期间

提出的问题 如果可能的话，雇佣生产方面的科学家做审评员 如果可行的话，应向学术专家咨询

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结束语

FDA 和 ICH 在质量方面的倡议使制药生产发生了根本性的模式转变 质量控制策略以产品知识和工艺理解为基础更科学、基于风险的监管方式

QbD 的实施是一个“三赢”的局面 生产商 – 对产品 / 生产工艺的了解更透彻，

生产效率更高，减少了监管负担 监管机构 – 提供监管的灵活性而不牺牲质量患者 – 对产品质量增加了保证

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致谢

Moheb Nasr 和 Christine Moore, ONDQA, CDER, FDA, 美国 参考 : 2010 年 5 月，北京，药品信息协会中国年

度会议报告 在 ONDQA 中包含有 QbD 申请的网页链接 :

http://www.fda.gov/AboutFDA/Transparency/track/ucm207184.htm

Jean-Louis Robert 和 Evdokia Korakianiti, EMA, 欧盟

Yukio Hiyama, NIHS, 和 Tamiji Nakanishi, PMDA, 日本

Krishnan Tirunellai, 加拿大卫生部