Ένθεμα Δεξαμεθαζόνης (Ozurdex) «Στοχεύοντας νέα ......Il-7 Il-8...
Transcript of Ένθεμα Δεξαμεθαζόνης (Ozurdex) «Στοχεύοντας νέα ......Il-7 Il-8...
-
Ζνκεμα Δεξαμεκαηόνθσ (Ozurdex)“Aπό τθ Θεωρία ... ςτθ Πράξθ”
Αλζξανδροσ Χαρώνθσ, MDΣμιμα Αμφιβλθςτροειδοφσ & Οφκαλμικών Φλεγμονών
Ιατρικό Κζντρο Οφκαλμολογίασ Athens Vision
47ο Πανελλινιο Οφκαλμολογικό υνζδριο, Θεςςαλονίκθ 2014Δορυφορικό υμπόςιο Allergan - Nexus
http://www.google.gr/url?url=http://www.oculist.net/downaton502/prof/ebook/duanes/pages/v4/v4c056.html&rct=j&frm=1&q=&esrc=s&sa=U&ei=VD5zU--eKInJ0AXc3oCADQ&ved=0CDQQ9QEwBA&sig2=36dmrsKys4fnrrOmez7M1w&usg=AFQjCNHPtbZX8HghoCnsNSynCM9J6RSCAg
-
κοπόσ
• Βαςικζσ αρχζσ παθοφυςιολογίασ
• Αγγειακό οίδημα ωχράσ (RVO, DME)
• Κλινικά δεδομζνα
• Ozurdex ωσ θεραπεία πρώτησ γραμμήσ
-
Ζκφραςθ πολλαπλών φλεγμονωδών μεςολαβθτών ςτο υαλοειδζσ (RVO) 1–4
Control group
28.28 ± 20.7944.30 ± 29.0439.28 ± 19.7053.33 ± 41.1916.26 ± 13.59
188.24 ± 167.7851.83 ± 37.58
193.61 ± 184.02251.43 ± 172.11
30.22 ± 22.8433.89 ± 23.9424.98 ± 21.14
1121.89 ± 282.14154.52 ± 117.99
CRVO group
55.45 ± 35.31**120.30 ± 117.24
73.70 ± 45.57*84.55 ± 50.2529.80 ± 18.96*
3427.40 ± 5429.3998.65 ± 67.28
4722.50 ± 5572.01*432.90 ± 254.40*
69.60 ± 44.94*72.80 ± 44.41*59.55 ± 38.85
1442.60 ± 508.03229.95 ± 136.42
IL-1βIL-1raIL-2Il-4Il-5Il-6Il-7Il-8 (CXCL8)Il-9Il-10Il-12 (p70)IL-13Il-15Il-17
Eotaxin (CCL11)
b-FGF
G-CSF
GM-CSF
IFN-γ
IP-10 (CXCL10)
MCP-1 (CCL2)
MIP-1α (CCL3)
MIP-1β (CCL4)
PDGF-BB
RANTES (CCL5)
TNF-α
VEGF
Control group
44.41 ± 34.54
395.91 ± 276.74
37.76 ± 27.90
415.78 ± 318.96
31.35 ± 24.16
1166.39 ± 1589.52
4167.85 ± 3503.72
41.98 ± 32.35
358.02 ± 336.57
35.30 ± 29.48
171.93 ± 289.71
158.11 ± 106.30
215.17 ± 106.40
CRVO group
79.65 ± 48.14*
494.15 ± 289.97
88.25 ± 67.62*
601.05 ± 348.09
57.25 ± 35.22*
15556.50 ± 12124.48*
20562.90 ± 11522.90*
69.25 ± 43.79
1432.20 ± 1327.06*
133.05 ± 175.30
171.95 ± 173.30
234.90 ± 149.19*
8036.85 ± 10522.13*
1. Suzuki Y, et al. Jpn J Ophthalmol 2011;55:256–63; 2. Noma H, et al. Ophthalmology 2009;116:87–93.3. Yoshimura T, et al. PLoS One 2009;4:e8158; 4. Shimura M, et al. Acta Ophthalmol 2008:86:377–84.
Concentration of intravitreal cytokines and chemokines1
*P
-
30% των οφκαλμών με RVO + ME ζχουν VEGF εντόσ φυςιολογικών ορίων 1,2
P=0.00112000
1000
100
10
VEG
F le
vel i
n v
itre
ou
s fl
uid
(p
g/m
l)
BRVO(n=25)
Control(n=14)
10000
1000
100
10
VEG
F le
vel i
n v
itre
ou
s fl
uid
(p
g/m
l)
Control(n=16)
CRVO(n=27)
1. Noma H, et al. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2006;244:309–15; 2. Noma H, et al. Ophthalmology 2009;116:87–93.
P=0.0046
-
...ενώ τα επίπεδα τθσ IL6 διαφζρουν μεταξφ RVO και controls…
VEGF IL-6
10000
1000
100
10
VEG
F le
vel i
n v
itre
ou
s fl
uid
(p
g/m
l)
Control(n=16)
CRVO(n=27)
P=0.00461000
100
1
0.1
IL-6
in v
itre
ou
s fl
uid
(p
g/m
l)
Control(n=16)
CRVO(n=27)
10
Mιπωσ θ ςυγκζντρωςθ τθσ IL6 είναι καλφτεροσ βιοδείκτθσ ςε RVO + ME ?
1. Noma H, et al. Ophthalmology 2009;116:87–93.
P
-
Χαμθλι ςυςχζτιςθ VEGF και ME 1,2
30% τθσ διακφμανςθσ του ME ςχετίηεται με τα επίπεδα του VEGF…
BRVO
Ret
inal
th
ickn
ess
of
mac
ula
r e
de
ma
(µm
)
r2=0.31
900
700
200
VEGF level (pg/ml)
300
400
500
500
800
1000
0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500
CRVO
Ret
inal
th
ickn
ess
(µ
m)
400
VEGF in vitreous fluid (pg/ml)
500
1000
10 100
600
700
800
900
100001000
r2=0.29
1. Noma H, et al. Am J Ophthalmol 2011;152:669–77; 2. Noma H, et al. Ophthalmology 2009;116:87–93.
Correlation between the severity of macular edema and vitreous fluid levels of VEGF1
Correlation between the severity of macular edema and vitreous fluid levels of VEGF2
-
…ενώ 50% τθσ διακφμανςθσ του ME ςχετίηεται με τα επίπεδα τθσ IL6 1
30% διακφμανςθσ
του CFT ςχετίηεται με
τα επίπεδα του VEGF – 50%
ςχετίηεται με τθν IL61
800
600
500
300
Pre
op
era
tive
fove
al t
hic
kne
ss (
µm
)
400
101 102 103
IL-6 (pg/ml)
600
1. Shimura M, et al. Acta Ophthalmol 2008;86:377–84.
Relationship between vitreous level of IL-6 and preoperative foveal thickness1
r=0.730, P
-
Μιπωσ όμωσ θ κλινικι ανταπόκριςθ ςε αντιVEGF ςχετίηεται με τα επίπεδα του VEGF ; …
• DME προ + μετά ranibizumab1
• Ποςοτική ανάλυςη μεςολαβητών (ΠΘ)
• Καλφτεροσ δείκτησ βαρφτητασ DME (CFT) = ΙCAM-1
• Eπίπεδα + μείωςη ICAM-1 ανταπόκριςη ςτη Rx
1. Muni RH et al, ASRS, Toronto Aug. 2013
-
Πακοφυςιολογία Αγγειακοφ Οιδιματοσ Ωχράσ 1
• Αυξημζνη αγγειακή διαπερατότητα
• Μονοπάτια με/χωρίσ ςυμμετοχή του VEGF
• Leukostasis
• Intracellular (Muller cell) swelling
Aquaporin-4 (AQP4)
Vehicle - Control Triamcinolone
-
Cellular Activation(RPE, Retinal Müller Glial, Endothelial Cells), MicrogliaResident Macrophages
Rupture of Ocular Barriers
Inflammatory cell infiltrationLeakage
What are the earliest events?
Πακοφυςιολογία Αγγειακοφ Οιδιματοσ Ωχράσ 2Υπόθεση Behar-Cohen et al
IBA1 Microglia
ILM
INL
ONL
Images provided courtesy of Professor Francine Behar-Cohen.1. Xu H, et al. Prog Retin Eye Res 2009;28:348–68.
-
Διαβθτικι Αμφιβλθςτροειδοπάκεια –υςτθματικι Φλεγμονι
• T1,T2 DM = “Meta-inflammation” i.e. metabolically driven inflammation1
• Διζγερςη λόγω μεταβολικοφ stress
• Ζκφραςη πολλαπλών μεςολαβητών φλεγμονήσ (IKK/NFκB)2
• DCCT data - ↑ baseline hsCRP CSME + ςκληρά εξιδρώματα ωχράσ
↑ baseline ICAM 1 εξιδρώματα ωχράσ3
• Shifts in Th1/Th2 (towards Th2) DME4
• PO minocycline data – phase 1/2
n=5, ↑ VA (+4-5 letters), ↓ CFT (-10%), ↓ FA leaks (-30%) at 6 months5
• Systemic infliximab data6
1..Hotamisligil GS, Nature 2006;444:860-8672. Ye J, Biochem Biophys Res Commun 2008;374:405-4083. Muni RH et al, JAMA 2013;131(4):514-5214. Itoi K et al, Ophthalmologica 2008;222(4):249-2535. Cukras CA et al, Invest Ophthalmol Vis Sci 2012;53(7):3865-38746. Sfikakis PP et al, Diabetes Care 2010;33(7):1523-1528
-
Διαβθτικι Αμφιβλθςτροειδοπάκεια –Σοπικι Φλεγμονι
• Τοπική φλεγμονή «Ενιςχυτήσ»
• Endothelial NO > altered hemodynamics
• VEGF expression
• Leukostasis > CAP occlusion, ROS cell death, local amplification of inflammation1
• Microglial activation + migration (M1>M2 phenotype, aggregation)2
• Intravitreal triamcinolone data
• Iluvien data
• Ozurdex data
1. Langmann T, J Leuk Biol 2007;81:1345-13512. Xu H, et al. Prog Retin Eye Res 2009;28:348–68
IBA1 Microglia
ILM
INL
ONL
-
Κορτικοςτεροειδι – Μελζτεσ «απαξίωςθσ» 1DRCRnet ΣΑ vs laser 2+3 yrs1
• N=840, laser vs 1mgTA vs 4mgTA
• Aρχικό πλεονζκτημα (4 μήνεσ, 4mg TA)• Yπο-ομάδα αρχικήσ όραςησ 20/200 - 20/320• Επιβράδυνςη εξζλιξησ ΔΑ ςτα 3 ζτη (4mg TA)2
1. DRCRnet, Arch Ophthalmol 2009;127(3):245-2512. DRCRnet , Arch Ophthalmol 2009;127(12):1566-1571
-
Κορτικοςτεροειδι – Μελζτεσ «απαξίωςθσ» 2DRCRnet ΣΑ vs laser vs ranibizumab 2 yrs1
• Ψφακία = Πλεονζκτημα ΤΑ + laser Ranibizumab groups
1. DRCRnet, Ophthalmology 2011 Apr 118(4):609-614
N=854 N=198 Ψphakic at baseline
-
Koρτικοςτεροειδι - Μελζτεσ «απαξίωςθσ» 3Tριαμςινολόνθ (1mg, 4mg) ςε BRVO
• Mζςη Δ ςε ΟΟ / 12 μήνεσ = +4.2 letters (SOC) +5.7 (1mg) +4.0 (4mg)
• SOC = μζςη 1.5 (1.3-1.7) grid laser ςυνεδρίεσ / 12 μήνεσ
• 1mg = μζςη 2.2 (2.1-2.4) ενζςεισ / 12 μήνεσ
• 4mg = μζςη 2.1 (2.0-2.3) ενζςεισ / 12 μήνεσ• Σριαμςινολόνθ OXI ΑΝΩΣΕΡΗ του laser – με περιςςότερεσ επιπλοκζσ
-
Οzurdex – Mελζτεσ «κακιζρωςθσ» 1GENEVA BRVO/CRVO1
Mea
n B
CV
A im
pro
vem
ent
(no
. of
lett
ers)
Dex Implant 0.7 mg/ 0.7 mg (n=341)Sham/Dex Implant 0.7 mg (n=327)
10
Baseline0
4
2
6
8
12
Days from first dose
30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360
†
*
*
*
*
Sham
Dex Implant 0.7 mg Dex Implant 0.7 mg/ 0.7 mg
Sham/Dex Implant 0.7 mg
Initial treatment
†
Re-treatment
Baseline M12 3 6 9 12
Mea
n c
han
ge f
rom
bas
elin
e (l
ette
rs)
-5
5
10
15
20
25 CRUISE HORIZON RVO
Month
0
Ranibizumab 0.5 mg
Ranibizumab 0.3/0.5 mg
Sham/0.5 mg
+16.2*+14.9*+9.4*
+12.0*+8.2*+7.6*
*p
-
Trials≥15-letter
gain(% pts)
≥15-letter loss
(% pts)
Reduction in CRT (%)
Ocular AEs
IOP >10mmHg CataractSx IOP >25mmHg
Querques134.6% CRVO 6.1% CRVO 55.3% CRVO
0 6.1%28.6% BRVO 0% BRVO 55.9% BRVO
Augustin251%
(CRVO + BRVO)NA Reduction
05.7%
19.5% (BRVO)
Pommier355.9% M3
NA55.2% at M3 6.0%
NA35.1% M6 28.1% at M6 15.8%
Dodwell4 NA NA NA27% (CRVO)
NA0 (BRVO)
Ozurdex - Μελζτεσ «κακιζρωςθσ» 2Δεδομζνα Επανακεραπείασ
1. Querques L, et al. Ophthalmologica 2013;229:21–5; 2. Augustin A, et al. EVER Congress 2012; 3. Pommier S and Meyer F. Acta Ophthalmologica, 90: 0. doi: 10.1111/j.1755-3768.2012.S042.x; 4. Dodwell DG, Krimmel DA. ARVO Congress 2012.
-
Ozurdex – Δεδομζνα Επανακεραπείασ 3
Time (days)
8.5 months
5.5 months
0 50 100 150 200 250 300
Mean time between 1st and 2nd OZURDEX® injections
Mean time between 2nd and 3rd Ozurdex® injections
Loewenstein A. Draft re-treatment proposal presented at COPHy 2013; anticipated publication Ophthalmologica August 2013.
-
Θεραπευτικζσ Επιλογζσ Φλεβικών Θρομβώςεων
BRVOPhotocoagulation1
Dexamethasone intravitreal implant 700 μg2
Ranibizumab3
Bevacizumab(not licensed)4
Triamcinolone acetonide (contraindicated)5
CRVO
Dexamethasone intravitreal implant 700 μg2
Ranibizumab3
Bevacizumab(not licensed)4
Triamcinolone acetonide (contraindicated)5
Photocoagulation1*
*Should be used for the treatment of ischaemia or neovascularisation of the anterior/posterior segment, not recommended for treatment of ME secondary to CRVO.
Aflibercept(not licensed)6
Aflibercept
1. Coscas G, et al. Ophthalmologica 2011;226:4–28; 2. OZURDEX® Summary of Product Characteristics; 3. Lucentis® Prescribing Information; 4. Avastin® Summary of Product Characteristics; 5. KenalogTM Summary of Product Characteristics; 6. Eylea Summary of Product Characteristics.
-
Οzurdex – Θεραπεία 1θσ γραμμισ;
• Βιοδείκτεσ μονοπατιών «φλεγμονισ»
SdOCT (υπερανακλαςτικά κοκκία, SRF)
Moριακοί δείκτεσ (ICAM-1, VEGF, IL6)
Δημογραφικά δεδομζνα (ηλικία)
• Bιοδείκτεσ μονοπατιών VEGF
+ FA (perfusion index)
• Χρονικι εξζλιξθ αγγειακοφ οιδιματοσ
DME > RVO («διάςπαςη αιματο-αμφιβληςτροειδικοφ φραγμοφ»)
• Ανάλυςθ αποτελεςματικότθτασ - αςφάλειασ
-
Οzurdex – Θεραπεία 1θσ γραμμισ;
• Ψευδοφακία
• Μετά από υαλοειδεκτομι
• Χωρίσ «προφίλ γλαυκώματοσ»
• Αντζνδειξθ αντι VEGF αγωγισ
εγκυμοςφνη, πρόςφατο αγγειακό ςφμβαμα, προφίλ «αγγειακοφ κινδφνου»
• Χαρακτθριςτικά χρονιότθτασ ι «αντοχισ» ςε αντι VEGF αγωγι
δεδομζνα sd OCT, oπτική οξφτητα, διάρκεια ςυμπτωμάτων
• υνυπάρχουςα ατροφία ΜΕ
GA or at risk for GA
-
υμπεραςματικά
• φνκετθ πακοφυςιολογία αγγειακοφ οιδιματοσ ωχράσ
VEGF dependent + independent pathways
• Nεότερεσ πλατφόρμεσ κορτιηονοκεραπείασ επαναπροςδιορίηουν τον κεραπευτικό τθσ ρόλο
• Πολλαπλζσ κεραπευτικζσ επιλογζσ > ανάγκθ εξατομικευμζνθσ προςζγγιςθσ βάςει βιοδεικτών – όχι μόνο βάςει ςυγκριτικισ ανάλυςθσ αποτελεςματικότθτασ + αςφάλειασ
-
www.athensvision.gr