難知性腫瘍への難知性腫瘍への HLAHLA ミスミスマッチ移植戦略マッチ移植戦略

HLAHLA マイナー組織適合性抗原マイナー組織適合性抗原 ナチュラル・キラー（ナチュラル・キラー（ NNKK ）細胞）細胞 IPA/ NIMAIPA/ NIMA コンセプトコンセプト

特定非営利活動法人 HLA 研究所

佐治博夫＠ HLA コンサルタント

HLAHLAHuman Leukocytes AntigensHuman Leukocytes Antigens

Human MHCHuman MHC‘‘Major Histocompatibility Complex’Major Histocompatibility Complex’

HLAHLA は血液型ではありませは血液型ではありませんんHLAHLA は血液型ではありませは血液型ではありませんん たまたま血液から見つかっただけです たまたま血液で検査するだけです では、その本体はなに？ 「自他認識のマーカー」です 自他認識は「免疫」がします HLA は免疫のイニシエーターです ⇒ 同種間では組織適合性抗原に見えます

HLAHLA のふしぎ・そののふしぎ・その 11

ハプロタイプとは？ハプロタイプとは？– 親から子へ遺伝するセットの親から子へ遺伝するセットの HLAHLA 型型

多数の座位が遺伝子重複で形成多数の座位が遺伝子重複で形成 HLAHLA クラスクラス II ：： A B C E F G H JA B C E F G H J ・・・・・・

– 重鎖（重鎖（ HH ））と軽鎖（と軽鎖（ β2β2 ミクログロブリミクログロブリン）のヘテロダイマー；自己やウイルス・ン）のヘテロダイマー；自己やウイルス・ペプチドを提示ペプチドを提示

HLAHLA クラスクラス IIII ：： DR DQ DP DODR DQ DP DO ・・・・・・– αα 鎖と鎖と ββ 鎖のヘテロダイマー；非自己ペプ鎖のヘテロダイマー；非自己ペプ

チドを提示チドを提示

HLAHLA ハプロタイプは何種ハプロタイプは何種類？類？ A-B-DRA-B-DR のの 33 座だけで考えてみる（日本座だけで考えてみる（日本

人）人） AA 座（座（ 3030 ）、）、 BB 座（座（ 5050 ）、）、 DRDR 座（座（ 3030 ）） 理論的ハプロタイプの数：理論的ハプロタイプの数：

– 30×50×3030×50×30 ＝＝ 45,00045,000 種？種？ 一人のヒトは一人のヒトは 22 つのハプロタイプをもつつのハプロタイプをもつ

– 45,000×45,00045,000×45,000 ＝約＝約 2020 億種億種 実際にはハプロタイプは「保存」されるか実際にはハプロタイプは「保存」されるか

ら日本人にはら日本人には 2,0002,000 万種類？万種類？

HLAHLA のふしぎ・そののふしぎ・その 33

HLAHLA の型で「疾患感受性」がわかるの型で「疾患感受性」がわかる

HLAHLA の型で「免疫応答能力」がわかるの型で「免疫応答能力」がわかる

HLAHLA の型で「自己免疫素因」がわかるの型で「自己免疫素因」がわかる

なぜなら、なぜなら、 HLAHLA は免疫の多様性を規定すは免疫の多様性を規定す

る分子だから。る分子だから。

HLAHLA のふしぎ・そののふしぎ・その 44

ハプロタイプは「進化的に保存される」ハプロタイプは「進化的に保存される」– HLAHLA 抗原セットがその環境で生存に有利抗原セットがその環境で生存に有利– 数数 1,0001,000 年は維持される年は維持される

同じハプロタイプが異なる地域で生成さ同じハプロタイプが異なる地域で生成されることは非常にまれであるれることは非常にまれである

よって、ハプロタイプを共有するものは、よって、ハプロタイプを共有するものは、祖先を共有することの証明⇒祖先を共有することの証明⇒

HLAHLA ハプロタイプでルーツハプロタイプでルーツ探し探し ハプロタイプは進化的に保存されるハプロタイプは進化的に保存される ⇒⇒ ハプロタイプの分布を追跡するとハプロタイプの分布を追跡すると 先祖たちが移動してきた道筋がわかる先祖たちが移動してきた道筋がわかる

– ハプロタイプの存在はその地域で子孫をハプロタイプの存在はその地域で子孫を残した証になる。残した証になる。

⇒⇒ 民族の由来がわかる民族の由来がわかる 日本人はどこからきたか？日本人はどこからきたか？

Sibling/ HLA ID

Sibling/ HLA Incom

Post Tx Days

GV

HD

Freq

.(%)

50

40 30

20 10 0

mHA Effects for GVHD

HLA Effect for GVHD

Unrelated/ HLA Comp.

Unrelated/ HLA Incom.

Magnitude of HLA and/or mHA

in a-GVHD after SCT

Magnitude of HLA and/or mHA

in a-GVHD after SCT

OVERALL SURVIVAL

Maternal donor (n=46)

Paternal donor (n=50)

Retrospective studyRetrospective study

IPA/ NIMA effectIPA/ NIMA effectTamaki S, Ichinohe T et al: BMT (2001)Tamaki S, Ichinohe T et al: BMT (2001)

Retrospective studyRetrospective study

IPA/ NIMA effectIPA/ NIMA effectTamaki S, Ichinohe T et al: BMT (2001)Tamaki S, Ichinohe T et al: BMT (2001)

JSHCT Data baseJSHCT Data base

難治性腫瘍へ難治性腫瘍へ HLAHLA ミスマッミスマッチチ

移植を適用する移植を適用する 難治性・治療抵抗性 腫瘍の特徴難治性・治療抵抗性 腫瘍の特徴

– 猛烈な進化能力、変異能力猛烈な進化能力、変異能力↓↓

マイナー組織適合性抗原（ショットガマイナー組織適合性抗原（ショットガン）に加え、ン）に加え、 HLAHLA （強い免疫原性）を（強い免疫原性）を参加させる参加させる

NKNK 細胞の働きに期待する細胞の働きに期待する

HLAHLA 標的標的 GVHDGVHD の制御が課題だがの制御が課題だが

難治性腫瘍へ難治性腫瘍へ HLAHLA ミスマッミスマッチチ

移植を適用する移植を適用する 難治性・治療抵抗性 腫瘍の特徴難治性・治療抵抗性 腫瘍の特徴

– 猛烈な進化能力、変異能力猛烈な進化能力、変異能力↓↓

マイナー組織適合性抗原（ショットガマイナー組織適合性抗原（ショットガン）に加え、ン）に加え、 HLAHLA （強い免疫原性）を（強い免疫原性）を参加させる参加させる

NKNK 細胞の働きに期待する細胞の働きに期待する

HLAHLA 標的標的 GVHDGVHD の制御が課題だがの制御が課題だが