第十一章 中枢神经系统 脱髓鞘疾病Demyelinating Diseases of the Central Nervous System

本 章 重 点

2. 多发性硬化的诊断标准？

1. 什么是脱髓鞘病？

◙ 保护轴索◙ 传导冲动

◙ 绝缘作用髓鞘的生理功能

髓鞘组成 & 生理功能 ◆ 髓鞘 : 包绕在有髓神经轴索外面的脂质细胞膜 ◆ 周围神经髓鞘 : 来源于雪旺细胞 ◆ 中枢神经髓鞘 : 来源于少突胶质细胞

病理特点

脱髓鞘疾病概念脱髓鞘疾病 (demyelinative diseases): 一组脑和脊髓以髓鞘破坏或髓鞘脱失病变为 主要特征的疾病 , 脱髓鞘是特征性病理表现

① 神经纤维髓鞘破坏 , 病灶呈多发性播散性。② 分布于 CNS 白质 , 沿小静脉周围炎症细胞袖套状浸润。③ 神经细胞 \ 轴突 & 支持组织保持相对完整

◆ Schilder 病◆ 坏死性出血性白质脑炎 轴突 & 髓鞘损害均严重 , 仍在本组讨论

神经脱髓鞘示意图

破坏的神经

髓鞘

神经纤维损伤的髓鞘

神经细胞正常的神经

神经脱髓鞘示意图

正常髓鞘的脱髓鞘病

原发性

继发性

• 多发性硬化• 视神经脊髓炎•弥漫性硬化• 同心圆硬化• 播散性脑脊髓炎• 缺血性卒中• CO 中毒• 脑桥髓鞘中央溶解症• 其他因素 ( 脑外伤 \ 肿瘤等 ) 髓鞘形

成障碍性疾病

• 异染性脑白质营养不良• 肾上腺脑白质营养不良

免疫介导的

炎细胞浸润

中枢神经系统脱髓鞘病分类

第一节 多发性硬化 ( Multiple Sclerosis, MS )

发病率较高 呈慢性病程 倾向于年轻人罹患 估计全球年轻 MS 患者约 100 万

概 念

MS 主要临床特点

CNS 白质散在分布的多病灶与病程中呈现缓解复发，症状 \ 体征空间多发性 & 病程的时间多发性。

MS 是以中枢神经系统 (CNS) 白质炎症脱髓鞘病变为特点 , 遗传易感个体与环境因素作用发生的自身免疫病

病因 & 发病机制迄今不明 , MS 可能是 T 细胞介导的自身免疫病

流行病学 : MS 与儿童期病毒感染有关 , 如嗜神经病毒 ( 麻疹病毒 ), 但 MS 脑组织未分离出病毒

1. 病毒感染 & 自身免疫

◆ 用髓鞘碱性蛋白 (MBP) 免疫 Lewis 大鼠 , 造成 MS 实验动物模型 -- 实验性自身免疫性脑脊髓炎 (EAE) ◆ 将 MBP 多肽致敏的细胞系转输给正常大鼠 , 也引起 EAE

病因 & 发病机制

分子模拟学 (molecularmimicry﹚

◆ 感染病毒可能与 CNS 髓鞘蛋白 & 少突胶质细胞存在共同 抗原◆ 病毒氨基酸序列与 MBP 等髓鞘组分多肽氨基酸序列 相同或极相近◆ T 细胞激活 & 生成抗病毒抗体与髓鞘多肽片段 发生交叉反应→脱髓鞘病变

MS发病机制

病毒感染因素

巨噬细胞

T细胞 T细胞受体

血管

内皮细胞

BBB

细胞因子肿瘤坏死因子γ 干扰素

T-细胞返回血流

巨噬细胞

γ 干扰素

细胞毒素肿瘤坏死因子

T-细胞扩增&激活

抗原提呈细胞

B细胞

细胞因子

抗体

神经元

神经纤维

鞘髓

MBP

破损的细胞膜补体激活复合物

脱髓鞘

裸露神经纤维

细胞渗出

自身免疫与 MS 的脱髓鞘过程

病因 & 发病机制

2. 遗传因素 ◆ MS 有明显家族倾向 ◆两同胞可同时罹患 ◆约 15%的 MS 患者有一患病亲属 ◆患者一级亲属患病风险较一般人群大 12~15倍◆ MS 遗传易感性可能由多数微效基因相互作用 , 决定MS 发病风险

中国预测为 2:10 万 , 面对较大的人口基数 , MS 仍是严峻问题

病因 & 发病机制

3. 环境因素MS 发病率随纬度增高而呈增加趋势

■MS 在高社会经济地位群体较常见 提示与贫穷无关

发病率 : 北欧 \北美 \澳洲温约 100:10 万 (1:1000), 亚洲 &非洲约 5:10 万

流行病学

■MS 流行病学受人种遗传影响

■爱斯基摩人 \西伯利亚雅库特人 \非洲班图人 \吉普赛人 不罹患 MS■ MS 与 6号染色体组织相容性抗原 HLA-DR 位点相关■表达最强的是 HLA-DR2

病 理

◆ 脑 & 脊髓冠状切面 : 粉灰色分散的形 态各异脱髓鞘病灶 , 直径 1~20mm, 半卵 圆中心 & 脑室周围 , 侧脑室角最多见◆早期 : 缺乏炎性细胞反应 , 病灶色淡 \ 边界不清 , 称影 (shadowplaque)◆我国急性病例多见软化坏死灶 , 呈海绵状空洞 , 与欧美典型硬化斑不同

大脑白质 \ 脊髓 \ 脑干 \ 小脑 \视神经 &视交叉

髓鞘脱失 胶质细胞增生淋巴细胞套

病 理局灶性 \ 散在髓鞘脱失 , 伴淋巴细胞等炎细胞浸润 ,反应性少突胶质细胞增生 , 轴突相对完好

临床表现

临床特点

◆MS急性 \亚急性 & 慢性起病

◆我国急性 \亚急性较多 MS 临床表现复杂

临床表现

1. 首发症状

◆≥1 个肢体无力 \ 麻木 \刺痛感◆单眼突发视力丧失 \视物模糊 & 复视 , 平衡障碍◆膀胱功能障碍 (尿急或不畅 )◆急性 &逐渐进展痉挛性轻截瘫 & 感觉缺失◆ 持续数 d\数w消失 , 缓解期数mon\数 y

要点提示

MS 临床特点

◆MS 患者的体征多于症状 , 患者主诉一侧下肢无力 \ 走路不稳 & 麻木感 , 检查时却可能发现双侧锥束征或 Babinski 征

◆眼球震颤 &核间性眼肌麻痹并存指示为脑干病灶 , 是高度提示 MS 的两个体征

临床表现

2. 复发

◆ 感染可引起复发◆女性分娩后 3个月易复发◆ 体温升高能使稳定的病情暂时恶化◆ 复发次数可多达 10余次或更多 , 多次复发后无力 \僵硬 \ 感觉障碍 \肢体不稳 \视觉损害 &尿失禁可愈来愈重

临床表现3. 常见的症状体征

(1) 常见不对称痉挛性轻截瘫 , 下肢无力 &沉重感(2) 视力障碍自一侧 , 再侵犯另侧 ; 或两眼先后受累 发病较急 , 常缓解 - 复发 , 数周后可恢复(3) 眼震多水平或水平+旋转 , 复视约占 1/3 ◆ 病变侵犯内侧纵束→核间性眼肌麻痹 ◆ 脑桥旁正中网状结构 (PPRF)→ 一个半综合征 ◆ 少见 : 中枢性 & 周围性面瘫 \耳聋 \耳鸣 \眩晕 \构 音障碍 \吞咽困难

临床表现

(4) 半数患者感觉障碍 , 包括深感觉障碍 &Romberg征

(5) 半数病例共济失调 , Charcot 三主征 (眼震 \ 意向 震颤 \吟诗样语言 ), 仅见于部分晚期患者

(6) 神经电生理证实 , MS 可合并周围 N 损害 , 如 PN\ 多发性单 N 病 (P1 与 CNS-MBP 为同一组分 ) (7) 可出现欣快 \兴奋 \抑郁 \ 易怒 \淡漠 \ 嗜睡 \ 强哭强笑 \反应迟钝 \ 重复语言 \猜疑 \\迫害妄想等

MS 极罕见的症状 , 可作为除外标准

临床表现

◆ 失语症◆偏盲◆锥体外系运动障碍◆ 严重肌萎缩 &肌束颤动

临床表现4. MS 发作性症状Lhermitte 征： 颈部过度前屈 , 异常针刺样疼痛自颈部 沿脊柱放散→大腿 &足 (颈髓受累征象 )

■球后视神经炎 &横贯性脊髓炎通常可视为 MS 发作表 现常见单肢痛性痉挛发作 \眼前闪光 \强直性发作 \阵 发性瘙痒 \广泛面肌痉挛 \构音障碍 & 共济失调等 , 但极 少以首发症状出现

■年轻患者典型三叉神经痛 , 双侧应高度怀疑 .

临床表现

MS 特征性症状 & 体征 (8点 )

⊙不对称性痉挛性轻截瘫⊙视力下降 : 视神经可与脊髓先后或同时受累⊙眼肌麻痹 : 特别是核间性眼肌麻痹⊙眼球震颤⊙感觉障碍 : 不对称性或杂乱性⊙束带感 ,Lhermitte 征 ,痛性肌痉挛⊙共济失调⊙Charcot 三联征

表 1： MS 与治疗决策有关的临床病程分型病程分型 临床表现

复发 - 缓解 (R-R) 型 MS

临床最常见，约占 85% ，疾病早期出现多次复发和缓解 , 可急性发病或病情恶化 , 之后可以恢复 , 两次复发间病情稳定

继发进展 (SP)型 MS

R-R 型患者经过一段时间可转为此型，患病 25 年后 80% 的患者转为型，病情进行性加重不再缓解，伴或不伴急性复发

原发进展型 MS 约占 10%, 起病年龄偏大 (40~60 岁 ), 发病后轻偏瘫或轻截瘫在相当长时间内缓慢进展 , 发病后神经功能障碍逐渐进展，出现小脑或脑干症状，MRI 显示造影剂钆增强病灶较继发进展型少， CSF 炎性改变较少

进展复发型 MS 临床罕见，在原发进展型病程基础上同时伴急性复发良性型 MS 约占 10%, 病程呈现自发缓解

临床表现临床分型 : 根据病程分为五型 , 与治疗决策有关

辅助检查

1. 脑脊液 (CSF)检查

（ 1） CSF 单个核细胞 (MNC) 轻度增多 & 正常 ( 一般 <15×106/L)

约 1/3 急性起病 &恶化病例可轻 - 中度增多 , >50×106/L大于此值应考虑其他疾病而非MS ，约 40%MS 病例 CSF-Pr 轻度增高

可为 MS 临床诊断提供重要证据为其他方法无法取代

辅助检查

(2) IgG鞘内合成检测： MS 的 CSF-IgG增高主要为 CNS内合成

①CSF-IgG指数： (IgG鞘内合成定量指标 ) [CSF-IgG/S( 血清 )-IgG]/[CSF-Alb( 白蛋白 )/S-Alb]

■ IgG指数 >0.7提示鞘内合成 , 约 >70%MS 患者 (+)■CNS 24小时 IgG合成率意义与 IgG指数相似

辅助检查

(2) IgG鞘内合成检测

②CSF-IgG寡克隆带 (OB) (IgG鞘内合成定性指标 ) 琼脂糖等电聚焦 & 免疫印迹 (immunoblot)技术OB阳性 率达 95%↑■ CSF-OB并非MS 特有■ Lyme 病 \ 神经梅毒 \SSPE\HIV感染 & 多种结缔组 织病 CSF也可检出

辅助检查

(2) IgG鞘内合成检测

同时检测 CSF & SCSFOB(+), S-OB(－ )才支 MS 诊断

辅助检查

2. 诱发电位 ◆ MS 脱髓鞘病变使 神经传导速度减慢 潜伏期延长 , 波幅降低 ■视觉诱发电位 (VEP) ■脑干听觉诱发电位 (BAEP) ■体感诱发电位 (SEP) ■50%~90%的 MS 患者可有一 & 多项异常

辅助检查

3. MRI检查

◆ 大小不一类圆形 T1WI低信号 \T2WI高信号◆ 多位于侧脑室体部 \前角& 后角周围 \半卵圆中心 \ 胼胝 体 , 或为融合斑◆ 可有强化 MS 患者 MRI显示脑室周围

白质多发斑块并强化

辅助检查3. MRI检查

MS 患者脊髓 MRI的 T2W像多发斑块 \ 增强后强化

T2 DWI FLAIR

FLAIR FLAIRFLAIR

辅助检查

3. MRI检查

MS 患者 MRI 脑干 \ 脑室旁 \丘脑 \颞叶 \半卵圆中心 \皮质下多发病灶

诊 断

◆确诊 MS 准则 缓解 - 复发病史 症状体征提示 CNS 一个以上分离病灶

◆目前国内尚无MS 诊断标准 ◆ Poser(1983)MS 诊断标准可简化如下表：

1. 诊 断

诊断分类 诊断标准 (符合其中 1条 )

1 ．临床确诊 MS (clinical definite MS, CDMS)

① 病程中两次发作和两个分离病灶临床证据 ②病程中两次发作 , 一处病变临床证据和另一部位病变亚临床证据

2 ．实验室检查支持确诊 MS(laboratory-supported definite MS, LSDMS)

① 病程中两次发作 , 一个临床或亚临床病变证据 , CSF OB/ IgG ②病程中一次发作 , 两个分离病灶临床证据 , CSF OB/ IgG ③病程中一次发作 , 一处病变临床证据和另一病变亚临床证据 , CSF OB/ IgG

3 ．临床可能 MS(clinical probable MS, CPMS)

① 病程中两次发作 , 一处病变的临床证据 ②病程中一次发作 , 两个不同部位病变临床证据 ③病程中一次发作 , 一处病变临床证据和另一部位病变亚临床证据

4 ．实验室检查支持可能 MS(laboratory-supported probable MS, LSPMS)

病程中两次发作 , CSF OB/IgG ，两次发作须累及 CNS 不同部位 , 须间隔至少一个月 , 每次发作须持续 24 小时

诊 断1. 诊 断

Poser(1983) 的 MS 诊断标准

要点提示

MS 临床特点

■ 缓解 - 复发的病史 & 症状体征提示 CNS 一个以上 的分离病灶 ■是长期以来指导临床医生确诊 MS 的准则

◆ 脑动脉炎 ◆ 系统性红斑狼疮 ◆ Sjögren综合征 ◆ 神经白塞病等 ◆ 可通过病史 \MRI&DSA鉴别

鉴别诊断

(1) 复发性疾病

CT

T1 强T1

T2

鉴别诊断

进展缓慢的脑干胶质瘤

(2) 脑干胶质瘤

颇似亚急性进展的脑干脱髓鞘病变 MRI可鉴别

T2 T2

鉴别诊断

(3) 神经莱姆病

→脊髓病 & 脑病 MRI多发白质病变 流行病史可资鉴别

Lyme 病的 MRI

鉴别诊断

(4) 颈椎病

◆→脊髓压迫症 ◆进行性痉挛性截瘫 , 伴后索损害 ◆ 与脊髓型 MS鉴别 ◆ 脊髓 MRI可确诊

T1

T1

鉴别诊断

(5) Arnold-Chiari畸形

◆部分小脑 &下位脑干嵌入 颈椎管→锥体束 & 小脑功能缺损

鉴别诊断

(6) 热带痉挛性截瘫 (TSP)

◆35~45岁多发 , 女性稍多 ◆痉挛性截瘫颇似MS 脊髓型 ◆ CSF-MNC 可 , 可出现 OB ◆ VEP\BAEP\SEP异常 ◆ S & CSF中 HTLV-Ⅰ抗体 (放免法 & ELISA)

T1 T2

T2 T1 强

鉴别诊断

(7) 大脑淋巴瘤

◆CNS 多灶复发病损 ◆类固醇治疗反应好 ◆MRI脑室旁病损 类似MS斑块 ◆但 CSF无 OB ◆病情不缓解

2例淋巴瘤的 MRI影像

治 疗

1. 复发 - 缓解﹙ R-R﹚ 型多发性硬化治疗目 的

→抑制炎性脱髓鞘病变进展 →防止急性期病变恶化 & 缓解期复发 →晚期对症 & 支持疗法 , 减轻神经功能障碍带 来痛苦

◙ 抗炎 & 免疫调节作用◙ MS急性发作 & 复发◙ 加速急性复发恢复◙ 缩短复发期病程◙ 不能预防复发◙ 可出现严重副作用

(1) 皮质类固醇

①甲基泼尼松龙 (methylprednisolone) 大剂量短程疗法成 人中 ~重症复发病例 , 1g/d + 5%葡萄糖 500ml, i.v 滴 注 ,3-5d 一疗程 , 泼尼 1mg/(kg.d)\p.o, 4-6周逐渐减量②泼尼松 80mg/d\p.o, 1w; 60mg/d, 40mg/d, 各 5d, 每 5d减 10mg, 1疗程 4-6w( 发作较轻病人 )

免疫调节作用 抑制细胞免疫(2) B-干扰素疗法

◆IFN- b1a & IFN- b1b重组制剂已作为 RR-MS推荐 用药批准在美国 &欧洲上市

◆ IFN- b1a与人类生理性 IFN-b结构基本无差异◆ IFN-b1b缺少一个糖基 , 17位由丝氨酸取代半胱氨酸

¤ IFN-b1b & IFN-b1a对急性恶化效果明显¤ IFN-b1a对维持病情稳定有效

耐受性较好发生残疾较轻(2) B-干扰素疗法

◆IFN-b1a (Rebif) 治疗首次发作 MS: 22mg-44mg, 皮下注射 , 1-2次 /w

◆ IFN-b1a (Rebif) 确诊的 RRMS: 22mg/次 , 2-3次 /w

IFN-b1a & IFN-b1b 通常需持续用药 2 年以上 用药 3年疗效下降

(2) B-干扰素疗法

◆ 常见副作用 : 流感样症状持续 24-48h, 2-3mon后 通常不再发生◆ IFN-b1a可引起注射部位红肿 \疼痛 \肝功能损害 , 严重过敏反应如呼吸困难◆ IFN-b1b可引起注射部位红肿 \触痛 , 偶引起局部坏 死 \ 血清转氨酶轻度↑ \ 白细胞减少 &贫血 , 妊娠 应立即停药

国际 MS 协会推荐Glatiramer acetate & IFN-

作为 MS 复发期首选治疗

(3) 醋酸格拉太咪尔 (Glatiramer acetate)20mg/次 /d, 皮下注射

◆ 是人工合成的亲 &力 >天然MBP 的无毒类似物 ◆ 可作为 IFN-b治疗 RR-MS 的替代疗法 ◆注射部位可产生红斑 , 约 15%病人注射后出现 暂时性面红 \呼吸困难 \胸闷 \心悸 &焦虑等

(4) 硫唑嘌呤 (azathioprine)

◆2-3mg/(kg·d)\p.o ◆ 可降低MS 复发率 ◆ 不影响残疾的进展

(5) 大剂量免疫球蛋白静脉输注 (IVIg)

◆0.4g/(kg·d)\3-5d ◆降低 RRMS 复发率疗效肯定 ◆宜复发早期应用 ◆根据病情加强治疗 1次 /mon, 0.4g/(kg·d), ◆连续 3-6mon

治疗方法尚不成熟 , 仅用于皮质类固醇无效

(1) 氨甲蝶呤 (methotrexate, MTX)

◆ 可抑制细胞 & 体液免疫 , 具有抗炎作用◆ 慢性进展型 +中 - 重度残疾 MS 患者 ◆ MTX 7.5mg/w, po, 治疗 2 年◆ 可显著减轻病情恶化 , 继发进展型疗效尤佳◆ 临床中等疗效时毒性很小

免疫抑制剂

2、继发进展（ sp）型 MS治疗：

有助于终止 SP 型 MS 进展(2) 抗肿瘤药

硫唑嘌呤 (azathioprine) 环磷酰胺 (cyclophosphamide) 可拉屈滨 (cladribine) 米托蒽醌 (mitoxantrone)

环磷酰胺 宜用于 MTX治疗无效的快速进展型 MS

环孢霉素 A (cyclosporine A)强力免疫抑制药 , 可延迟完全致残时间

◆剂量 2.5mg/(kg·d)之内 , >5mg/(kg·d) 易发生肾中毒 , ◆需监测血清肌酐水平 (<1.3mg/dl), 分 2~3 次 , p.o ◆ 84%的患者出现肾脏毒性 , 高血压常见

(3) IFN-b1b(及可能 IFN-b1a)

最近临床及MRI研究提示可降低 SP 型 MS 病情进展

◆确诊 SPMS 可用 IFN-b1a(Rebif)44mg, 2-3次 /w, 皮下注射

采用特异性免疫调节治疗无效，主要是对症治疗

◆ 血浆置换对暴发病例有用 . ◆随机对照试验显示 , 慢性病例疗效不佳 .

3、原发进展型多发性硬化

(1) 运动 & 物理治疗

◆ 保证足够的卧床休息 ◆避免过劳 , 尤其急性复发期

◆疲劳是常见主诉 , 金刚烷胺 (100mg, 晨 &午 po)◆选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂 (氟西汀 \西酞普兰 )

4、对症治疗

(2) 严重膀胱 \直肠功能障碍

■氯化氨基甲酰甲基胆碱 (bethanechol chloride) 对尿潴留可能有用

监测残余尿量是预防感染的重要措施

(3) 严重痉挛性截瘫 & 大腿痛性屈肌痉挛 可用氯苯氨丁酸 (baclofen), po 安置微型泵 &内置导管鞘内注射

姿势性震颤 : 异烟肼 300mg/d, po, 每周增300mg, 直至 1200mg/d 合用吡哆醇 100mg/d 少数病例卡马西平 &氯硝西泮可能有效

预 后 ◆急性发作后可部分恢复 , 但无法预测复发的时间 ◆女性 \40岁前发病 , 视觉 \ 体感障碍等 , 预后良好 ◆锥体系 & 小脑功能障碍提示预后较差 ◆ 大多数MS 患者预后较乐观 ◆ 约半数患者发病 10 年只遗留轻 & 中度功能障碍 , 存活期长达 20~30 年 ◆ 少数可于数年内死亡