慢性髓细胞白血病（慢性髓细胞白血病（ CMLCML））Chronic myelocytic leukemia CMLChronic myelocytic leukemia CML

定义：造血系统恶性肿瘤之一，属造血干定义：造血系统恶性肿瘤之一，属造血干细胞恶性克隆增生性疾病，临床上症状轻细胞恶性克隆增生性疾病，临床上症状轻微，以脾脏明显肿大，甚至巨脾为首发表微，以脾脏明显肿大，甚至巨脾为首发表现，外周血中白细胞显著增多为特征。现，外周血中白细胞显著增多为特征。

一、临床表现一、临床表现早期可无自觉症状早期可无自觉症状全身症状：消瘦乏力，代谢亢进，基础代谢增高，全身症状：消瘦乏力，代谢亢进，基础代谢增高，多汗盗汗，低热等，眼底出血渗血多汗盗汗，低热等，眼底出血渗血

白细胞淤滞症：白细胞极度增加白细胞淤滞症：白细胞极度增加 >20>20万万 /ml/ml时发时发生，表现为呼吸窘迫、头晕、语言不清、生，表现为呼吸窘迫、头晕、语言不清、 CNSCNS出出血，阴茎异常勃起等血，阴茎异常勃起等

肝脾淋巴结肿大：脾肿大最显著的是慢粒肝脾淋巴结肿大：脾肿大最显著的是慢粒骨骼疼痛：胸骨压痛，肋骨等骨骼疼痛：胸骨压痛，肋骨等合并症：慢粒急变合并症：慢粒急变 ++骨髓纤维化骨髓纤维化

二、实验室检查二、实验室检查 血常规：血常规： 1.1. 贫血：早期无，轻—逐渐加重贫血：早期无，轻—逐渐加重 2.2. 白细胞：增多，白细胞：增多， 1010～～ 100100万，各个阶段都有，万，各个阶段都有，主要中幼以后，嗜酸嗜碱细胞增高，原始细胞主要中幼以后，嗜酸嗜碱细胞增高，原始细胞 <10%<10%

3.3. 血小板：正常或增多—晚期减少（白血病中血小板：正常或增多—晚期减少（白血病中只有慢粒血小板增多）只有慢粒血小板增多）

骨髓：骨髓： 1.1. 粒系极度度增生，最显著（血液病中）：粒粒系极度度增生，最显著（血液病中）：粒 // 红红比显著增高比显著增高 10-5010-50：： 11

2.2. 各个阶段都有，主要中幼以后，原始细胞各个阶段都有，主要中幼以后，原始细胞 <10%<10% 3.3. 巨核细胞正常或增多—晚期减少，红系相对减巨核细胞正常或增多—晚期减少，红系相对减少少

4.4. 可见可见 GaucherGaucher 样细胞（噬血细胞）样细胞（噬血细胞） 5.NAP5.NAP下降：急变时升高下降：急变时升高

PH’PH’染色体：染色体： tt（（ 99，， 2222）（）（ q34q34：： q1q111））→→ bcr/ablbcr/abl 融合基因融合基因→→ P210P210→→ 酪氨酸酪氨酸激酶活性约激酶活性约 90%90%阳性，阳性预后好，阴性阳性，阳性预后好，阴性预后差，可以出现于其他细胞（幼红，巨预后差，可以出现于其他细胞（幼红，巨核），也可见于骨髓增殖性疾病（骨纤，核），也可见于骨髓增殖性疾病（骨纤，原发性血小板增多症）原发性血小板增多症）

NAPNAP 下降（下降（ AKPAKP ））

三、诊断三、诊断临床表现临床表现血象、骨髓象血象、骨髓象NAPNAP （（ AKPAKP ））ph’ph’染色体染色体

分期标准（分期标准（ 19891989 白血病会议）白血病会议）慢性期：慢性期： 1.1.临床表现：无症状或有低热乏力多汗体重减轻临床表现：无症状或有低热乏力多汗体重减轻等症状和脾肿大等症状和脾肿大

2.2.血象：白细胞增加，中幼以后，原始细胞血象：白细胞增加，中幼以后，原始细胞 <5-1<5-10%,0%,嗜酸嗜碱细胞增多，可有少量幼红细胞嗜酸嗜碱细胞增多，可有少量幼红细胞

3.3.骨髓：增生极度活跃，以粒系增生为主，中幼骨髓：增生极度活跃，以粒系增生为主，中幼一下，原始细胞一下，原始细胞 <10%<10%

4.4.有有 ph’ph’染色体阳性染色体阳性 5.CFU-GM5.CFU-GM：集落和：集落和 //或集簇较正常明显增加或集簇较正常明显增加

加速期：具有下列之二者，考虑为加速期加速期：具有下列之二者，考虑为加速期 1.1. 不明原因的发热贫血出血加重，和不明原因的发热贫血出血加重，和 // 或骨骼疼痛或骨骼疼痛 2.2. 脾脏进行性肿大脾脏进行性肿大 3.3. 非药物引起的血小板进行性下降或增高非药物引起的血小板进行性下降或增高 4.4. 原始细胞（原始细胞（ I+III+II 型）在血和型）在血和 // 或骨髓中或骨髓中 >10%>10% 5.5. 外周血嗜碱细胞外周血嗜碱细胞 >20%>20% 6.6. 骨髓中有显著的胶原纤维增生骨髓中有显著的胶原纤维增生 7.7. 出现出现 ph’ph’以外的其他染色体异常以外的其他染色体异常 8.8. 对传统的抗慢粒药物治疗无效对传统的抗慢粒药物治疗无效 9.CFU-GM9.CFU-GM 增生和分化缺陷，集簇增加，或集簇增生和分化缺陷，集簇增加，或集簇 // 集落增集落增加加

急变期：具有下列之一者急变期：具有下列之一者1.1.原始细胞（原始细胞（ I+III+II 型）或原淋型）或原淋 ++ 幼淋或原幼淋或原单单 ++ 幼单，在外周血或骨髓中幼单，在外周血或骨髓中 >20%>20%

2.2.外周血中原粒外周血中原粒 ++ 早幼粒早幼粒 >30%>30%3.3.骨髓中原粒骨髓中原粒 ++ 早幼粒早幼粒 >50%>50%4.4.有髓外原始细胞浸润有髓外原始细胞浸润

四、鉴别诊断四、鉴别诊断类白血病反应：类白血病反应：1.1.可找到原发病如严重感染、肿瘤等，原可找到原发病如严重感染、肿瘤等，原发病清楚后类白血病反应消失发病清楚后类白血病反应消失

2.2.白细胞增高往往白细胞增高往往 <5<5万，可见中毒颗粒和万，可见中毒颗粒和空泡空泡

3.3.骨髓改变不大，接近成熟的幼稚细胞增骨髓改变不大，接近成熟的幼稚细胞增多多

4.ph’4.ph’染色体隐性染色体隐性5.NAP5.NAP 显著增高显著增高

骨髓纤维化：骨髓纤维化：1.1.血象可见幼红幼粒细胞甚至巨核细胞，血象可见幼红幼粒细胞甚至巨核细胞，

成熟红细胞异型性，可见泪滴样红细胞，成熟红细胞异型性，可见泪滴样红细胞，白细胞往往白细胞往往 <3<3万万

2.NAP2.NAP 增高增高3.3.骨髓表现干抽，活检见大量胶原纤维增骨髓表现干抽，活检见大量胶原纤维增生生

4.4.脾穿刺显示髓外造血脾穿刺显示髓外造血

其他原因引起脾肿大如肝硬化，疟疾，脾其他原因引起脾肿大如肝硬化，疟疾，脾亢等亢等

五、治疗（中位生存期五、治疗（中位生存期 4040个个月）月）

羟基脲：羟基脲： 22～～ 4g/d 4g/d 白细胞白细胞 <2<2万则减半 万则减半 <<11万则维持量万则维持量 0.50.5～～ 1.0g/d(1.0g/d( 副作用小，作用于副作用小，作用于 SS期，抑制期，抑制 DNADNA合成，起效快，持续时间短合成，起效快，持续时间短 ))

干扰素干扰素 aa：： 300300万～万～ 900900万万 U/dU/d 皮下或肌肉注射，皮下或肌肉注射，每周每周 3-73-7 次，持续数月～次，持续数月～ 22 年年

格列卫（格列卫（ STI571,STI571, 伊马替尼）：酪氨酸蛋白激酶伊马替尼）：酪氨酸蛋白激酶抑制剂抑制剂→→逆转逆转 bcr/ablbcr/abl 基因基因→→ ph‘ph‘ 转阴转阴 ((疗效：慢疗效：慢性期性期 >>加速期加速期 >>急变期急变期 ,, 剂量：剂量： 300mg300mg～～ 800m800mg/d)g/d)

造血干细胞移植：造血干细胞移植： 3-53-5 年生存率年生存率 60%60%

慢粒急变：按急性白血病治疗，仍预后差慢粒急变：按急性白血病治疗，仍预后差

慢性粒细胞白血病治疗

2008CCN CML 2008CCN CML 治疗指南演变治疗指南演变AA 伊马替尼伊马替尼 II类推荐为类推荐为 CMLCML的一线治疗的一线治疗BB 干扰素不再推荐作为干扰素不再推荐作为 CMLCML的主要治疗选择的主要治疗选择CC 删去（删去（ 2007NCCN2007NCCN ）关于异基因造血干细）关于异基因造血干细胞移植作为胞移植作为 CMLCML一线治疗的推荐一线治疗的推荐

DD 尼罗替尼作为尼罗替尼作为 CMLCML二线治疗的选择二线治疗的选择

停格列卫治疗后复发停格列卫治疗后复发1212 例例 CML-CPCML-CP 患者获得患者获得 CMRCMR 后停药，随后停药，随诊中位时间诊中位时间 1515个月：个月： 66 例停药后例停药后 55 例分子例分子学复发，学复发， 66 例仍处于例仍处于 CMRCMR

体外研究提示静止期体外研究提示静止期 CMLCML干细胞对干细胞对 IMIM 耐耐药药

目前认为有效者应持续用药目前认为有效者应持续用药

格列卫耐药的定义格列卫耐药的定义 耐药：指治疗无效或获效后继续治疗中复耐药：指治疗无效或获效后继续治疗中复发者发者

+3+3 月未达月未达 CHRCHR+6+6 月未达月未达 MCyRMCyR+12+12 月未达月未达 CCyRCCyR 任何时间任何时间 PH+PH+↑>30%↑>30%或或 Q-PCR↑1logQ-PCR↑1log或进或进

展展

格列卫耐药的机制格列卫耐药的机制Bcr/ablBcr/abl 相关性：基因扩增、基因突变相关性：基因扩增、基因突变Bcr/ablBcr/abl 不相关性：附加染色体异常不相关性：附加染色体异常 MDR-PGPMDR-PGP 高密度表达高密度表达 a1-a1- 酸性糖蛋白酸性糖蛋白↑↑ 针对针对 Bcr/ablBcr/abl 异常扩增的耐药—增加剂量异常扩增的耐药—增加剂量 针对针对 Bcr/ablBcr/abl 突变引起的耐药突变引起的耐药 ---Dasatinib---Dasatinib

NilotinibNilotinib

格列卫治疗小结格列卫治疗小结A CML-CPA CML-CP 格列卫首选格列卫首选B CML-APB CML-AP 、、 BPBP 及格列卫耐药或不能耐受及格列卫耐药或不能耐受者首选者首选 Allo-HSCTAllo-HSCT 或第二代酪氨酸激酶抑或第二代酪氨酸激酶抑制剂制剂

CC 格列卫安全性高，不良反应大可恢复，格列卫安全性高，不良反应大可恢复，但妊娠期，哺乳期妇女不宜但妊娠期，哺乳期妇女不宜

DD 获效后不宜停药，合并免疫治疗有望清获效后不宜停药，合并免疫治疗有望清除除 MRDMRD

APAP 和和 BPBP 治疗治疗A A 首选伊马替尼（首选伊马替尼（ IMIM）） 600-800mg/d600-800mg/d，，疾病控制后如有合适供者疾病控制后如有合适供者→尽早行→尽早行 allo-HSallo-HSCTCT

B B 若存在若存在 IMIM 耐药或无合适供体耐药或无合适供体→按→按 ALAL治治疗，但缓解率低，缓解期短。疗，但缓解率低，缓解期短。

CMLCML 疗效判断标准疗效判断标准 血液学缓解 细胞遗传学缓解 分子生物学缓解血液学缓解 细胞遗传学缓解 分子生物学缓解

完全缓解（完全缓解（ CHRCHR） 完全缓解（） 完全缓解（ CCyRCCyR）： 完全缓解（）： 完全缓解（ CMoRCMoR）：）： ph=0 ph=0 测不到测不到 Bcr/ablBcr/abl 转录子转录子 WBC<10*10WBC<10*1099/L /L 部分缓解（部分缓解（ PCyRPCyR）：）： PLT<450*10PLT<450*1099/L ph1~35%/L ph1~35% 外周血无髓性 主要缓解（外周血无髓性 主要缓解（ MCyRMCyR）： 主要缓解（）： 主要缓解（ MMoRMMoR）：）： 不成熟细胞 不成熟细胞 CCyR+ PCyR CCyR+ PCyR 较治疗前下降较治疗前下降≥≥ 3log3log 无症状及阳性体征 微缓解（无症状及阳性体征 微缓解（ minorCyRminorCyR）：）： 脾不可触及 脾不可触及 ph36~90%ph36~90%

慢性淋巴细胞白血病慢性淋巴细胞白血病chronic lymphocytic leukemia CLLchronic lymphocytic leukemia CLL

CLLCLL是一种是一种 CD5+BCD5+B 淋巴细胞在外周血骨髓淋巴细胞在外周血骨髓及淋巴结，肝脾聚集为特征的恶性血液病，及淋巴结，肝脾聚集为特征的恶性血液病，是西方国家最常见的白血病是西方国家最常见的白血病

WHOWHO 分型中，分型中， CLLCLL一般仅限于肿瘤性一般仅限于肿瘤性 BB细胞疾病，而既往的细胞疾病，而既往的 TT 细胞细胞 CLLCLL现称为现称为 TT幼稚淋巴细胞白血病（幼稚淋巴细胞白血病（ T-PLLT-PLL ））

临床表现临床表现一、一般表现：疲倦，乏力，不适感一、一般表现：疲倦，乏力，不适感→消→消瘦，发热，盗汗等瘦，发热，盗汗等

二、淋巴结和肝脾肿大二、淋巴结和肝脾肿大三、自身免疫表现：三、自身免疫表现： AIHAAIHA，， ITPITP，， PRCAPRCA四、其他：肾病综合症等副肿瘤表现四、其他：肾病综合症等副肿瘤表现 RichterRichter 综合症综合症 二重肿瘤如二重肿瘤如 AML,MDS,AML,MDS, 肺癌等肺癌等

实验室检查实验室检查一、外周血象一、外周血象国际工作组（国际工作组（ IWCLLIWCLL ）标准：淋巴细胞）标准：淋巴细胞≥≥ 5*5*

101099/L/L，至少持续，至少持续 33个月以上个月以上白血病细胞形态特征为小的成熟淋巴细胞，白血病细胞形态特征为小的成熟淋巴细胞，

偶见原始淋巴细胞，少量幼稚或不典型细偶见原始淋巴细胞，少量幼稚或不典型细胞，幼稚淋巴细胞最高可占淋巴细胞胞，幼稚淋巴细胞最高可占淋巴细胞 55%55%，，若若 >55%,>55%, 则诊断则诊断 BB细胞细胞 PLLPLL（（ B-PLLB-PLL））

二、骨髓和淋巴结检查二、骨髓和淋巴结检查BMBM常规：淋巴细胞常规：淋巴细胞≥≥ 40%40%，以成熟淋巴细，以成熟淋巴细胞为主胞为主

BMBM活检：活检： CLLCLL细胞浸润呈间质型，结节细胞浸润呈间质型，结节型，混合型和弥漫型，混合型最常见，弥型，混合型和弥漫型，混合型最常见，弥漫型预后最差漫型预后最差

淋巴结活检：淋巴结活检： CLLCLL细胞多呈弥漫性浸润细胞多呈弥漫性浸润

三，免疫分型三，免疫分型肿瘤性肿瘤性 BB 淋巴细胞呈单克隆性，只表达淋巴细胞呈单克隆性，只表达 κκ

或或 λλ 轻链中的一种轻链中的一种CD5CD5 、、 CD19CD19、、 CD23CD23、、 CD27CD27、、 CD43CD43阳性阳性

SmIgSmIg、、 CD20CD20 弱阳性弱阳性FMC7FMC7、、 CD22CD22、、 CD79bCD79b 弱阳性或阴性弱阳性或阴性CD10CD10阴性阴性

CLLCLL 诊断的免疫表型积分系统诊断的免疫表型积分系统

标志标志 积分积分11 00

SmIgSmIg 弱弱 强强CD5CD5 阳性阳性 阴性阴性CD23CD23 阳性阳性 阴性阴性FMC7FMC7 阴性阴性 阳性阳性CD22CD22或或 CD79bCD79b 弱弱 强强

注：注： CLLCLL≥3≥3分，其他分，其他 BB细胞肿瘤细胞肿瘤 <3<3分分

CLLCLL 与其他淋巴瘤的免疫表型鉴别与其他淋巴瘤的免疫表型鉴别

抗原抗原 CLLCLL MCLMCL SLVLSLVL FLFL

CD5CD5 ++++ ++++ __ __

CD10CD10 __ ++ __ ++++

注：注： SLVLSLVL：伴循环或毛淋巴细胞的脾边缘带淋巴瘤：伴循环或毛淋巴细胞的脾边缘带淋巴瘤

四、细胞遗传学及分子生物学四、细胞遗传学及分子生物学

CLLCLL的预后因素的预后因素

相关预后相关预后

预后良好预后良好 预后不良预后不良DNADNA 测序测序 IgVHIgVH 突变突变 >2%>2% 突变突变 <2%<2%

流式细胞仪检测流式细胞仪检测CD38>30%CD38>30%

阴性阴性 阳性阳性

ZAP-70ZAP-70 阴性阴性 阳性阳性

间期细胞遗传学（间期细胞遗传学（ FISHFISH））

预后不良预后不良 预后中等预后中等 预后良好预后良好

tt（（ 11q11q ；； vv））deldel（（ 11q11q））deldel（（ 17p17p））

正常核型正常核型+12+12

deldel（（ 13q13q））

诊断与鉴别诊断诊断与鉴别诊断 一、诊断 一、诊断 IWCLLIWCLL标准标准 11、、 CLLCLL时淋巴细胞绝对值时淋巴细胞绝对值≥≥ 5*105*1099/L/L 且至少持续且至少持续 33个月以个月以上，具有上，具有 CLLCLL 免疫表型特征免疫表型特征

22、虽然外周血淋巴细胞、虽然外周血淋巴细胞 <5*10<5*1099/L,/L, 但有典型骨髓浸润引起但有典型骨髓浸润引起的血细胞减少及典型的的血细胞减少及典型的 CLLCLL 免疫表型特征免疫表型特征

二鉴别诊断二鉴别诊断 1.1.反应性淋巴细胞增多症反应性淋巴细胞增多症 2.2.淋巴瘤白血病淋巴瘤白血病 3.3.幼淋巴细胞白血病（幼淋巴细胞白血病（ PLLPLL）） 4.4. 毛细胞白血病（毛细胞白血病（ HCLHCL））

临床分期临床分期 Binet Binet 分期分期分期分期 标准标准 中位存活期中位存活期

（年）（年）AA HbHb≥100g/L≥100g/L，， Plt≥100*10Plt≥100*1099/L/L

受累淋巴结区受累淋巴结区 <3<3个个 >10>10

BB HbHb≥100g/L≥100g/L，， Plt≥100*10Plt≥100*1099/L/L

≥受累淋巴结区≥受累淋巴结区 33个个 77

CC HbHb<100g/L<100g/L或或 Plt<100*10Plt<100*1099/L/L

不考虑受累淋巴结区的数目不考虑受累淋巴结区的数目 2~52~5

RaiRai 分期分期分期分期 标准标准 危险危险

分级分级中位存中位存活活（年）（年）

00 淋巴细胞增多，外周血淋淋巴细胞增多，外周血淋巴细胞巴细胞 >5*10>5*1099/L/L，骨髓淋，骨髓淋巴细胞巴细胞 >40%>40%

低危低危 >10>10

II 00期伴淋巴结肿大期伴淋巴结肿大 中危中危 7~97~9

IIII 0~I0~I期伴脾大、肝大或肝期伴脾大、肝大或肝脾大脾大

中危中危 7~97~9

IIIIII 0~II0~II期伴期伴 Hb<110g/lHb<110g/l 或红或红细胞压积细胞压积 <33%<33%

高危高危 1.5~51.5~5

IVIV 0~III0~III 期伴血小板期伴血小板 <10<10万万 /ul/ul

高危高危 1.5~51.5~5

慢淋治疗慢淋治疗CLLCLL治疗指证的建议治疗指证的建议一般实践一般实践 临床试验临床试验

Rai0Rai0期治疗期治疗 不不 ** RQRQ

Binet ABinet A期治疗期治疗 不不 ** RQRQ

Binet BBinet B期或期或 Rai I/IRai I/III 期治疗期治疗

可能可能 ** 可能可能 **

Binet CBinet C期或期或 Rai IIIRai III/IV/IV期治疗期治疗

是是 是是

疾病活动疾病活动 // 进展治进展治疗疗

是是 是是

无疾病活动无疾病活动 // 进展进展治疗治疗

不不 RQRQ

注：注： RQRQ：根据研究要求；：根据研究要求； **如疾病活动，则需要治疗如疾病活动，则需要治疗

（一）化学治疗（一）化学治疗1.1. 烷化剂烷化剂 苯丁酸氮芥（苯丁酸氮芥（ CLBCLB ）） 环磷酰胺（环磷酰胺（ CTXCTX ））2.2.核苷酸类似物：氟达拉滨（核苷酸类似物：氟达拉滨（ FLUFLU ））3.3. 联合化疗：联合化疗： COP,CHOP,FCCOP,CHOP,FC

（二）免疫治疗（二）免疫治疗1.1. 利妥昔单抗（利妥昔单抗（ rituximabrituximab）抗）抗 CD20CD20单抗单抗2.2. 阿仑单抗（阿仑单抗（ campath-IHcampath-IH ）抗）抗 CD52CD52单抗单抗

（三）化学免疫治疗：（三）化学免疫治疗： FR,FCR—FR,FCR— 疗效最疗效最好好

（四）造血干细胞移植（（四）造血干细胞移植（ HSCTHSCT ））（五）放射治疗：出现压迫症状时（五）放射治疗：出现压迫症状时（六）并发症治疗（六）并发症治疗

NCCNNCCN 指南推荐方案指南推荐方案 无无 deldel（（ 17p17p）的）的 CLLCLL

一线治疗方案一线治疗方案

年龄年龄≥≥ 7070 岁岁 苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥 ±± 强的松强的松 苯达莫司汀苯达莫司汀 COPCOP 阿仑单抗阿仑单抗 利妥昔单抗利妥昔单抗 F±RF±R

年龄年龄 <70<70 岁或虽岁或虽≥≥ 7070 岁但无严重合并症岁但无严重合并症 化学免疫治疗（首选）化学免疫治疗（首选） FCRFCR FRFR 嘌呤类似物治疗嘌呤类似物治疗 FCFC 单药治疗单药治疗 苯达莫司汀苯达莫司汀 苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥 ±± 强的松强的松 FluFlu 阿仑单抗阿仑单抗

deldel （（ 17p17p）） >20%>20%的治疗的治疗一线治疗方案一线治疗方案 FCRFCR

FRFR

HDMP+RHDMP+R

CFAR(CTXCFAR(CTX 、、 FLuFLu、、 campathcampath、、 R)R)

阿仑单抗阿仑单抗 苯达莫司汀苯达莫司汀