Доказательная медицина, клинические исследования и...

Доказательная медицина, клинические исследования и медицинская информатика:

от статистики к интеллектуальному анализу данных

А.А. Незнанов, к.т.н., доц.

05.04.2015

© А.А. Незнанов, 2015

Доказательная медицина или медицина, основанная на доказательствах [evidence-based medicine] – совокупность методологических подходов к медицинской практике, опирающихся на проверку эффективности любых клинических действий, причём эффективность обосновывается рандомизированными клиническими исследованиями В узком смысле это подразумевает, что решение о применении лечебных

или профилактических мер по отношению к пациенту принимается только исходя из существующих доказательств эффективности и безопасности этих мероприятий

В современном смысле термин введён в 1990 году введен группой ученых из Канады

Крупнейшая организация, специализирующаяся на доказательной медицине – The Cochrane Collaboration (http://www.cochrane.org) с лозунгом «Trusted evidence. Informed Decisions. Better health»

Доказательная медицина

© А.А. Незнанов, 2015 2

http://www.cochrane.org/

Клиническое исследование/испытание [Clinical study/trial] –исследование воздействия медицинских препаратов, приборов и методов лечения на человека (пациента) с целью выявления любых положительных или отрицательных результатов и оценки эффективности и безопасности предлагаемого средства

Клиническое исследование (КИ) должно быть как минимум рандомизированным двойным слепым, но также очень желательно – с проверкой плацебо-эффекта Такое КИ называется контролируемым или рандомизированным (по

главной процедуре )

Главная аббревиатура – РКИ

РКИ – статистический эксперимент специального вида!

Клинические исследования


Основные свойства: Ослепление (Слепое исследование [Blind Study]) – одна или несколько

участвующих сторон не знают, как распределены пациенты и/или средства по группам лечения и контроля

Одинарное, двойное, тройное, полное

Рандомизация (Рандомизированное исследование [Randomized Study/Trial]) – пациенты распределяются по группам лечения на основе процедур рандомизации (для повышения равновероятности получения каждого из средств)

Стратификация [Stratification] – повышение равномерности распределения факторов риска (возраст, пол, избыточный вес, генетический маркер и др.) в группах лечения

Критерии включения/исключения [inclusion/exclusion criteria] –характеристики, которые позволяют / не позволяют пациенту принять участие в КИ

Свойства РКИ


Медицинская статистика – отрасль статистики, изучающая явления и процессы в области здоровья населения и здравоохранения

Задачи медицинской статистики: Разработка специальных методов исследования массовых процессов и

явлений в медицине и здравоохранении

Выявление наиболее существенных тенденций в здоровье населения во взаимосвязи с конкретными условиями и образом жизни

Особенности Акцент на анализе временных рядов, анализе выживаемости и и

специальных методах подготовки данных

Развивалась ещё до формулировки термина «доказательная медицина» и дала много результатов, обогативших другие отрасли

Медицинская статистика


Цензурированные наблюдения – наблюдения, которые содержат неполную информацию Пример: «пациент A был жив, по крайней мере, 4 месяца с момента начала

наблюдений до момента перевода в другую клинику, когда контакт с ним был потерян»

Наблюдения формализуются в виде «событий» разных типов на временной оси

Механизмы цензурирования: Фиксированное цензурирование

Случайное цензурирование

Направления цензурирования Правостороннее цензурирование

Левостороннее цензурирование

Цензурирование наблюдений


Обзор: Prinja S., Gupta N., Verma R. Censoring in Clinical Trials: Review of Survival Analysis Techniques (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2940174)

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2940174

Графики жизни при левостороннем и правостороннем цензурировании

Пример на цензурирование наблюдений


Анализ выживаемости [Survival analysis] – область медицинской статистики, занимающаяся оценкой вероятности наступления события некоторого типа на основе истории аналогичных событий

В методах анализа выживаемости вместо функции распределения удобнее использовать функцию выживания –вероятность того, что объект проживет время большее t

Описательные методы исследования цензурированных данных: Построение таблиц времен жизни

Подгонка распределения выживаемости

Оценивание функции выживания с помощью процедуры Каплана-Мейера

Введение в рассмотрение факторов риска и оценивание кумулятивных конкурирующих рисков

Разнообразие моделей

Анализ выживаемости


Пример дискретной функции выживаемости


Superiority Обоснование

превосходства

Equivalence Обоснование

эквивалентности

Non-inferiority Обоснование

не меньшей эффективности

Постановки проблем при сравнении


Проведение и использование результатов РКИ – огромная высокотехнологичная отрасль!

Регистры РКИ Пример одного из наиболее важных регистров РКИ – ClinicalTrials.gov

(http://clinicaltrial.gov)

Клинические регистры и службы сопровождения [Clinical Trial Management Software] Пример веб-службы – Sealed envelop: Randomisation and online databases for

clinical trials (https://www.sealedenvelope.com)

Пример интегрированной среды – Bio-Optronics Clinical Conductor (http://bio-optronics.com/clinical-conductor)

Средства планирования и анализа результатов Универсальные R, SAS, SPSS, XLSTAT и др.

Создаются многочисленные расширения для нужд медицинской статистики

Специальные средства, например Aptiv Solutions ADDPLAN (http://www.aptivsolutions.com/addplan-software)

Интеграционные средства Пример – средства, поддерживающие стандарт HL7 (http://www.hl7.org)

Технологии РКИ


http://clinicaltrial.gov/

https://www.sealedenvelope.com/

http://bio-optronics.com/clinical-conductor

http://www.aptivsolutions.com/addplan-software

http://www.hl7.org/

ClinicalTrials.gov UI sample


Sealed envelop UI samples


Весьма ограниченное понимание статистики другими специалистам

Сложность разработки «дизайна РКИ» Top Five Mistakes in Clinical Protocol Design (http://www.ask-

cato.com/2014/10/top-five-mistakes-clinical-protocol-design)

Вопросы интерпретации результатов Ten Most Common Mistakes in Clinical Trial Interpretation

(http://www.slideshare.net/clinicaltrialist/intellectual-optical-illusions-in-clinical-trials-slidecast-version)

Подлоги The vaccine-autism connection: a public health crisis caused by unethical medical

practices and fraudulent science, Dennis K Flaherty, Annals of Pharmacotherapy, 45(10):1302-4, 2011 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21917556)

Проблемы РКИ


http://www.ask-cato.com/2014/10/top-five-mistakes-clinical-protocol-design

http://www.slideshare.net/clinicaltrialist/intellectual-optical-illusions-in-clinical-trials-slidecast-version

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21917556

ClinicalTrials catalog (http://cran.r-project.org/web/views/ClinicalTrials.html) Например, Package Survival (http://cran.r-

project.org/web/packages/survival/survival.pdf)

Пример вызова (на основе тестовых данных, входящих в Surv):1. library(survival);2. library(KMsurv);3. library(OIsurv);4. data(psych);5. attach(psych);6. my.surv <- Surv(age, age+time, death);7. my.surv;8. detach(psych);9. survfit(my.surv ~ 1);10. my.fit <- survfit(my.surv ~ 1);11. plot(my.fit, main="Kaplan-Meier estimate with 95% confidence bounds",

xlab="time", ylab="survival function")

R Packages


http://cran.r-project.org/web/views/ClinicalTrials.html

http://cran.r-project.org/web/packages/survival/survival.pdf

Доказательная медицина – магистральный путь развития здравоохранения

Без РКИ не было бы не только вполне понятного повышения эффективности ранее известных методов, но и столь бурного развития высокотехнологичной медицинской помощи (ВМП)

Более того – не было бы даже намёка на персонализированную медицину

В России – всё очень печально, но есть надежда Ассоциация организаций по клиническим исследованиям (http://acto-

russia.org) Перевод международной нормативной базы

Продвижение стандартов и «лучших практик»

Промежуточные выводы


http://acto-russia.org/

Медицинская информатика (МИ) [Medical informatics] Наиболее общее определение: the discipline, dedicated to the systematic

processing of data, information and knowledge in medicine and health care

Включает также: Клиническая информатика [Clinical Informatics], Оптимизация ухода за пациентами [Nursing Informatics]

Примыкает к: Биоинформатика [Bioinformatics]

Официальная история начинается в 1967 году с создания International Medical Informatics Association (IMIA)

С конца 1990-х годов – специализации в ведущих университетах (например, Гарвардской медицинской школе) В соответствии с новыми стандартами и сертификационными программами

(например, Board Certified in Clinical Informatics)

Число публикаций за последние пять лет – более 12000 статей только по базам Springer Link и Elsevier Science Direct!

Медицинская информатика


Программируемые электронно-вычислительные машины (компьютеры)

Телекоммуникационные технологии

Базы данных

Онтологическое моделирование и базы знаний

Робототехника (телеприсутствие, робо-хирурги, роботизированные аптеки, …)

Молекулярная биология и фармацевтика

Средства объективной диагностики пациентов с выдачей показателей в цифровом виде

Доказательная медицина

Формализация стандартов медицинской помощи

Генетика и персонализированная медицина

Основные драйверы развития МИ


Основная цель МИ – повышение качества здравоохранения за счет применения современных алгоритмов анализа и обработки данных

Задачи Повышение качества медицинских данных (без дополнительной нагрузки на

пациента)

Менеджмент и управление операциями в клинике

Принятие решений

Факторный анализ результатов клинического исследования

Компьютерная диагностика

Математическое моделирование

Интеграция и стандартизация

Конфиденциальность и обмен данными

...

Цель и примеры задач МИ


Многоуровневое регулирование сферы здравоохранения => непроизводительные затраты и время

Жесткие требования надёжности и информационной безопасности => повышение стоимости и понижение удобства

Трудность пилотного развёртывания решений

Огромная косность мышления и кадровые проблемы

Отсутствие ясно выраженных плюсов к дальнейшему развитию большинства методов для большинства врачей и медперсонала после решения локальных критических проблем

Интеграция большого числа разнородных компонентов МИС

НО! Наличие явных плюсов и синергетический эффект от комплексного внедрения решений!

Основные проблемы


Базовые медицинские системы (МИС) – управление историями болезни и карточками пациентов (Electronic Healthcare Records)

Лабораторные информационные системы – автоматизация лабораторных исследований

Системы диагностики реального времени – поддержка реанимационных мероприятий и др.

Системы поддержки принятия врачебных решений – экспертные системы в клинической практике

Системы трансфузиологии – управление донациями и компонентами крови

PACS-системы – накопление и анализ мультимедийных диагностических данных

Клинические регистры – сопровождение рандомизированных клинических исследований

Телемедицинские системы – организация удалённой коллективной работы, телеконференций, телеприсутствия

И многие другие …

Медицинские информационные системы


До 1990 г. – исследования + EHR

1990 гг. – резкое удешевление «персоналок» – локальные и клиент-серверные системы, повсеместное внедрение в США Европе

2000 гг. – новое поколение МИС, интероперабельность, веб-интерфейсы, интеграция с диагностическими системами

2010 гг. – резкое удешевление обработки больших данных, реальное внедрение крупномасштабной аналитики, начало поддержки персонализированной медицины

С 2012 г. – появление полноценных интерфейсов для пациентов и методология постоянного сопровождения, носимое медицинское оборудование

История развития МИС


В первую очередь – новые возможности систем поддержки принятия врачебных решений (CDSS) Майнинг данных

Выявление знаний в неструктурированных данных (тексты, изображения)

Визуализация

Согласование знаний: как в рамках предметных областей, так и междисциплинарных Онтологическое моделирование: формализация и уточнение понятий и

связей между ними, интеграция онтологий

Стандарты на обмен знаниями

Новые методы обработки и интерпретации результатов РКИ Новый уровень метаанализа (анализа результатов нескольких РКИ в одной

области за многие годы)

Что даёт интеллектуальный анализ данных?


Важнейшее направление – базис нового поколения баз знаний и систем анализа медицинских данных

Развивается во всех предметных областях – от общей терминологии и связи базовых понятий медицины (метаонтологии) до заболеваний, симптомов, возбудителей,лекарственных препаратов и их компонентов, методов лечения, геномных маркеров и т.д.

Многие онтологии свободны и доступны для непосредственного использования через web-сервисы или пользовательские web-интерфейсы

Приведём лишь несколько примеров

Онтологическое моделирование в медицине


Unified Medical Language System (UMLS) Metathesaurus(http://www.nlm.nih.gov/research/umls/quickstart.html)

Интегратор источников данных, предметных онтологий и метаонтологий

SNOMED Clinical Terms (http://www.ihtsdo.org/snomed-ct)

Medical Subject Headings (MeSH)(http://www.nlm.nih.gov/mesh/meshhome.html)

MedDRA текущая версия 17.1 (http://www.meddra.org)

HL7 Reference Information Model(http://www.hl7.org/implement/standards/rim.cfm)

…

Инструменты группы Medical Ontology Research (http://mor.nlm.nih.gov)

Базовые метаонтологии


http://www.nlm.nih.gov/research/umls/quickstart.html

http://www.ihtsdo.org/snomed-ct

http://www.nlm.nih.gov/mesh/meshhome.html

http://www.meddra.org/

http://www.hl7.org/implement/standards/rim.cfm

http://mor.nlm.nih.gov/

Болезни (Diseases) – важнейшая область онтологического моделирования,с точки зрения классификации – класс проблем со здоровьем, который можно выделить с точки зрения причин, симптоматики, последствий и способов лечения

International Classification of Diseases and Related Health Problems, ICD – 10 пересмотр, сейчас готовится 11 пересмотр (http://www.who.int/classifications/icd)

ICD-O (Oncology) – 3 пересмотр (http://www.who.int/classifications/icd/adaptations/oncology)

Международная классификация болезней, МКБ Перевод ICD с некоторыми странными несоответствиями

The Disease Ontology (http://disease-ontology.org)

…

Классификаторы и онтологии заболеваний


http://www.who.int/classifications/icd

http://www.who.int/classifications/icd/adaptations/oncology

http://disease-ontology.org/

FDA Substance Registration System – Unique Ingredient Identifier (http://fdasis.nlm.nih.gov/srs/srs.jsp)

RxNorm – нормализованные названия лекарственных препаратов(http://www.nlm.nih.gov/research/umls/rxnorm/index.html)

Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) classification system(http://www.whocc.no/atc_ddd_methodology)

Drug Interactions Checker (http://www.drugs.com/drug_interactions.php)

Gene Ontology Consortium (http://geneontology.org/)

…

Другие предметные онтологии


http://fdasis.nlm.nih.gov/srs/srs.jsp

http://www.nlm.nih.gov/research/umls/rxnorm/index.html

http://www.whocc.no/atc_ddd_methodology

http://www.drugs.com/drug_interactions.php

http://geneontology.org/

Департамент анализа данных и искусственного интеллекта факультета компьютерных наук НИУ ВШЭ (http://cs.hse.ru/ai)

Направление подготовки «Прикладная математика и информатика»

Магистерская программа «Науки о данных» [Data Science]

Дисциплины «Введение в медицинскую информатику», «Практикум по анализу данных в медицине»

Проекты по анализу данных в медицины Структурированных данных диагностики и назначений

Текстов на естественном языке – историй болезни, осмотров и т.п.

Мультимедийных данных

Проекты по оптимизации бизнес-процессов в медицине

Проекты по развитию медицинской статистики и поддержке рандомизированных клинических исследований

Проекты ДАДиИИ НИУ ВШЭ


http://cs.hse.ru/ai

Математика (медицинская статистика, методы оптимизации, анализ временных рядов, …)

Анализ данных и методы искусственного интеллекта (майнингданных, визуализация данных, машинное обучение, компьютерная лингвистика, рекомендательные системы, онтологичекое моделирование)

Программная инженерия (МИС)

Робототехника

Менеджмент и оптимизация бизнес-процессов

Образовательные аспекты МИ: области знания


Улучшение качества включает в себя: Минимизацию побочных эффектов для пациента

Создание алгоритмов для повышения «веса» наиболее диагностически-важных факторов в снимке

Анализ факторов восприятия качества снимка человеком

Проект 1: Улучшение качества изображений


Основной разработчик: О.С. Пьяных

Удаление шума для понижения дозы радиации при сканировании пациента:


© А.А. Незнанов, 2015У

дал

ени

е шум

а на скан

ере

Уд

ален

ие ш

ума н

а сканер

е

Сравнимое качество

Сравнимое качество

33

Улучшение диагностического качества изображений



Улучшение качества

Улучшение качества

34

Современная клиника – это сложная «фабрика» по оказанию медицинских услуг

МИ помогает анализировать и оптимально управлять различными процессами в клинике

Одно из направление – моделирование различных этапов обслуживания

Проект 2: Управление операциями


Service

Line1

Line2

Line3

35

Основной разработчик: О.С. Пьяных

Пример – моделирование потока пациентов. Например, можем ли мы предсказать время ожидания пациента?

Сложная, нелинейная задача:



Поток пациентов в клинике

Поток пациентов в клинике

Максимальное кол-во пациентов в единицу

времени

Максимальное кол-во пациентов в единицу

времени

Среднее кол-во пациентов в

единицу времени

Среднее кол-во пациентов в

единицу времени

36

Построенная модель и предсказанное ею время ожидания пациента:



0

5

10

15

20

25

30

35

40

1 51 101 151 201 251 301 351 401 451 501

W

Предсказание времени ожиданияПредсказание времени ожиданияРеальное время

Реальное время

Предсказанное время (модель)Предсказанное время (модель)

37

Оптимизация выделения ресурсов


Fixed supplyFixed supply

Optimal supplyOptimal supply

See:Brunner JO, Bard JF, Kolisch R., “Flexible shift scheduling of physicians”, Health Care Manag Sci. 2009 Sep;12(3):285-305.

Задачи целочисленного линейного/нелинейного

программирования

Задачи целочисленного линейного/нелинейного

программирования

38

Большой объем медицинских данных требует автоматических алгоритмов сегментации – разделения данных на области и анатомические органы

Задача должна решаться в реальном времени, устойчиво к шуму и артефактам

Проект 3: Сегментация изображений


Интерактивные алгоритмы сегментации помогают врачу быстро и надежно определить 3D-границы интересующей области:

Проект 3: Сегментация изображений


Сегментация почек

Сегментация почек

40

Существует много процессов, которые могут быть оптимизированы только при участии эксперта

Эксперт заинтересован в моделях анализа, которые: Просто интерпретируются

Уточняются (детализируются) на нескольких уровнях

На верхнем уровне имеют небольшой размер (обозримы)

Строятся за разумное время

Пример – модель траекторий госпитализаций пациентов Большое число параметров и скрытого знания

Проект 4. Оптимизация госпитализаций

© А.А. Незнанов, 2015 41Основные разработчики: А.В. Бузмаков, С.О. Кузнецов

Траектории госпитализаций изучаются с помощью «узорных структур» [Pattern Structures] – формализма теории анализа формальных понятий

Проект 4. Оптимизация госпитализаций


Методология анализа данных


Formal Concept Analysis Research Toolbox (FCART)


JSON Collection

Data Snapshot(Multivalued Context)

Binary Context

Concept Lattice

FCARTImport/Export

Tools

Pattern Structure

Clusters

External Data Set

External Data Query Description

Snapshot Profile

Scaling Query + Graph Generators

LDSImport/Export

Tools

Local Data Storage

Session DB

External Data Source

SOMs

Analytic Artifacts

Основа доказательной медицины и значимый раздел клинической информатики

Базируются на медицинской статистике и различных регистрах

Стандартизованы и обладают развитой методологией (http://acto-

russia.org)

Поддерживаются развитыми базами данных и знаний Например: http://www.controlled-trials.com, http://www.clinicaltrials.gov

Актуальные задачи Эффективное сопровождение мультицентровых исследований

Оптимизация дизайна исследования

Повышение эффективности анонимизации и ослепления

Новые методы анализа результатов

Мета-анализ

Проект 5. Математическое сопровождение рандомизированных клинических исследований


http://acto-russia.org/

http://www.controlled-trials.com/

http://www.clinicaltrials.gov/

Медицинская информатика всё более востребована в здравоохранении как прикладная дисциплина, ориентирующая на достижение реального результата Интересные приложения математики, информатики, менеджмента, …

Новые технологии открывают новые возможности Изменения методологии, методов и инструментов

Выводы


Контакты Доцент департамента анализа данных и искусственного интеллекта ФКН

НИУ ВШЭ, старший научный сотрудник лаборатории интеллектуальных систем и структурного анализа НИУ ВШЭ, к.т.н., доц. Незнанов Алексей Андреевич

E-Mail: [email protected]

Вопросы?


mailto:[email protected]

Что такое ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева?

Федеральный научно-клинический центр детской ГЕМАТОЛОГИИ, ОНКОЛОГИИ И ИММУНОЛОГИИ им. Д. Рогачева Крупнейший в Европе центр по

лечению и исследованию онкологических заболеваний детей и подростков

Под руководством ведущих специалистов ФНКЦ ДГОИ ведётся разработка и внедрение эффективных протоколов терапии заболеваний крови, злокачественных новообразований, патологий иммунной системы и других тяжелых заболеваний детского возраста

Для повышения эффективности лечения и организации научных исследований в ФНКЦ ДГОИ активно разрабатываются и внедряются современные информационные системы и технологии


Что такое ФНКЦ для специалиста в ИТ?


Исключительно сложные больные с опасными заболеваниями Их судьба зависит от согласованности и

эффективности работы всех врачей и сотрудников разных подразделений

Необходимость адекватного сопровождения больных и грамотной организации работы персонала (оптимизация основных и вспомогательных бизнес-процессов)

С точки зрения информатизации, оптимизации и анализа данных Сложность структуры (> 100

подразделений, > 1200 сотрудников) Уникальность многих элементов для

России Совершенно новые информационные

системы и пилотные проекты Участие в федеральных проектах в

области здравоохранения Активная научно-исследовательская и

образовательная деятельность

Доказательная медицина, клинические исследования и...

Data & Analytics

Transcript of Доказательная медицина, клинические исследования и...