מלנומה של הלחמית: החלטות טיפוליות

ד"ר אהוד רייך1ד"ר יפתח יסעור,

2 ,

מערך עיניים, מרכז רפואי רבין, ביה"ח בילינסון, פתח תקווה1

י רבין, ביה"ח בילינסון, פתח תקווהמנהל השירות לאוקולופלסטיקה, מערך עיניים, מרכז רפוא 2

, אולם עדיין מלנומה CMבשנים האחרונות חלה עלייה בשכיחות כלל המלנומות וביניהן גם זו של הלחמית ))

הנראה, הגורם לעלייה זו. על פי פרסומים היא, ככל UVזאת היא מחלה נדירה. חשיפה מוגברת לקרני

(. בישראל אין מידע 1לכל מיליון נפש ) 5.0עד 0..5אמריקאים ואירופאים, שכיחות מלנומה של הלחמית היא

מדויק לגבי שכיחות מלנומה של הלחמית. ידוע ששכיחות מלנומה באופן כללי בישראל היא מהגבוהות בעולם,

הלחמית בארץ גבוהה יותר מאשר בארה"ב. וייתכן שגם שכיחות מלנומה של

בספרות הרפואית קיימים בעיקר תיאורי סדרות ומקרים של מלנומה לחמיתית, אך אין בנמצא מחקרים

מבוקרים ובעלי סמיות פרוספקטיביים, ולנוכח שכיחותה הנמוכה של מלנומה בלחמית ספק אם יהיו כאלה

טטיסטיקה טהורה, הטיפול במלנומה של הלחמית מבוסס עם ס Evidence Based Medicineבעתיד. בהיעדר

על ניסיונם של המטפלים במרכזים הגדולים בארה"ב ובאירופה, ואלה לא תמיד רואים עין בעין את הפתרון

לדילמות הטיפוליות. חוסר תמימות הדעים במרכזים השונים לגבי סוגיות מהותיות בטיפול והיעדר פרוטוקול

נו להתמודד מחדש בכל מקרה עם השאלות העיקריות הנוגעות לטיפול במלנומה. אלה ברור ומוסכם מחייב אות

כוללות שאלות לגבי הטכניקה האבחנתית )ביופסיה כן או לא( הטכניקות הניתוחיות, היקף הטיפול הכירורגי,

הצורך בביצוע ניתוח בלוטות הזקיף והטיפול המשלים המומלץ בניתוח ולאחריו.

הדילמות הנוגעות לשאלות המרכזיות המוצגות, ונתאר מקרה שמדגים את הטיפול המומלץ בסקירה זו נביא את

על ידינו.

מלנומה של הלחמית יכולה לנבוע ממספר מקורות:

PAM (Primary Aquired Melanosis )* טרנספורמציה מנגע

( Conjunctival Nevus* טרנספורמציה מנבוס לחמיתי )

(de-novo* מלנומה חדשה )

* גרורה ממלנומה במקום אחר בגוף

מכלל המלנומות המדווחות בלחמית. שניים בשכיחות 05%-הוא הנפוץ והשכיח מכולם והוא מקור לכ PAM-ה

מכלל המלנומות בלחמית. הסיבות הנדירות יותר הן 25%-( ששיעורם כde-novoהם נגעים ראשוניים )

(. 2%-ת ממקור אחר בגוף )כ( או גרורו0%-מלנומות ממקור של נבוס לחמיתי )כ

ההיגיון הטיפולי הכירורגי נובע מהידע הקיים על הכרונולוגיה של דרכי ההתפשטות של המלנומה:

. התפשטות ישירה ברקמה 1

. פיזור לימפתי לבלוטות באגני הניקוז הרלוונטים 2

. פיזור המטוגני ופרינוירוני 3

וני את החולה למרכז גדול המתמחה בתחום. רצוי אף ליצור באופן גורף מומלץ להפנות בהקדם ובתיאום טלפ

קשר ישיר עם המומחה בתחום מאחר שעיכוב אדמיניסטרטיבי בקבלת החולה למרפאות העמוסות עלול להיות

(. 1קריטי. יש לזכור כי לגידול זה תחלואה ניכרת ותמותה לא מבוטלת )

הערכה ראשונית

חילה את חומרת מעורבות הגידול. אם מדובר במחלה מקומית שבה ניתן כמו בכל חולה אונקולוגי יש להבין ת

להציע טיפול מרפא לחולה או שכבר חל פיזור סיסטמי המגביל אותנו לטיפול פליאטיבי בלבד. לכן, בכל מטופל

ראשית יש לבצע בירור סיסטמי דקדקני הכולל: CM-עם חשד ל

באזור הצוואר והראש. הפיזור הלימפתי מהעפעפיים מתנקז . בדיקה קלינית כולל מישוש כל בלוטות הלימפה 1

לסטיות ובבלוטות הצוואריות )ראה הרחבה -(, בפרוטיד, בתתPre-Auricularאוריקולריות )-בבלוטות הפרה

למטה בפרק הדן בביופסיות בלוטת הזקיף(.

אלבומין ופרופיל , רמות ALT, AST, GGT. הערכת תפקוד הכבד על ידי ביצוע בדיקות דם רלוונטיות )2

תפקודי קרישה( וסונר של הכבד בחיפוש אחר גרורות. תפקודים תקינים אינם קובעים כי לא קיים פיזור לכבד.

רגילה מעלה את יעילות CTלעומת בדיקת PET-CT-. קיימים חילוקי דעות אם שימוש בCT. דימות 3

, עצמות, פריטונאום וכו'( מאחר שטכנולוגיה הבדיקה בחיפוש אחר אזורים אחרים נגועים )בלוטות לימפה, כבד

זו הוכחה כיעילה יותר במלנומות של העור ושל הכורואיד. עבודה עדכנית לא הראתה הבדל בין השיטות, אך

(. 2מדובר במספר קטן מאוד של חולים )

(.1רשים אם הבירור הסיסטמי נקי, יש להציע לחולה טיפול משולב, להבנתנו, כפי שרשום בפרקים הבאים )ת

כריתה מקומית נרחבת

( מקפיד המנתח 1. בשיטה כירורגית זאת )תמונה No-Touch Techniqueאת הכריתה נהוג לבצע בשיטת

, זאת במטרה לאחוז עם הכלים בשוליים נקיים של הרקמה או להניח תפרי משיכה רחוק מהגבול של הגידול

למנוע פיזור תאורטי של תאי גידול דרך מערכת הדם שנפרצה. תימוכין לשימוש בשיטה זו מצויים בעובדה כי

חולים שלהם נגעים, שנלקחו מהם ביופסיות או שלא נכרתו בשלמותן, היו בסיכון משמעותי גבוהה יותר לחזרה

(.3של הגידול )

כריתה התפשטות גידול מיקרוסקופית שאינה נראית קלינית בעין. גם יש לשמור על שוליים רחבים כדי לכלול ב

כאן אין הנחיה על גודל השוליים. ברור כי לא ניתן באזור הלחמית והעפעף לבצע כריתה גדולה כמו שמקובל

בגידולי עור )מספר סנטימטרים תלוי בעומק הגידול(.

של אזורי הפורניקס והלחמית הטרזלית, כמו גם הרחבת הכריתה תלויה גם במיקום הגידול. הוכח כי גידולים

גידולי אזור הקנטוס המדיאלי והקרונקל מגבירים מאוד את הסיכון לחזרה מקומית של הגידול, לפיזור סיסטמי

(. אזורים אלה מחייבים הרחבה ניכרת של הגידול. אם הגידול מצוי בקנטוס המדיאלי יש להקריב .ולתמותה )

ושק הדמעות כדי לקבל שוליים רחבים גם בעומק הרקמה. לרוב את מערכת הדמעות

( לכירורגיה Adjuvantטיפול מקומי אג'ובנטי )

קיימות מספר גישות הבאות לטפל בפיזור התאורטי המיקרוסקופי של תאי גידול באזור הכריתה בלחמית שטרם

בממוצע 20%-05%בוהים, הגיעו לכדי הופעה קלינית. לנוכח העובדה כי אחוזי ההישנות המקומיים הם ג

בעבודות השונות, יש להתייחס בכובד ראש לסוגיה זו. חלק מטיפולים מתבצעים בעת הניתוח עצמו וחלקם

לאחר מכן, וניתן לשלבם:

155%* אלכוהול

* קריותרפיה

* ברכיתרפיה

*Mitomycin C (MMC )

155%אלכוהול

נועד להסרת כל התאים המערבים את הלימבוס והקרנית. אם קיימת מעורבות של הקרנית, השימוש בחומר

החומר פחות יעיל לנגעים לחמיתיים ונועד לשימוש בעיקר בעת הכריתה הכירורגית בצד הקרניתי של הנגע.

Double Freezeהפשרה בשולי הכריתה הלחמיתיים עם מכשיר קריותרפיה )-שימוש במחזור כפול של הקפאה

Thaw Technique )

. המטרה היא יצירת נזק מקומי לשולי הכריתה במטרה 05-זו הוכנסה לשימוש ותפסה תאוצה בשנות ה טכניקה

להרוס תאי גידול פוטנציאליים שנשארו קרוב לגידול. בשיטה זו, לאחר סיום הכריתה ולפני תחילת השחזור,

בשיטה מקטין, ככל מקפיא המנתח את שולי הלחמית ומחכה להפשרת האזור, וחוזר שוב על התהליך. השימוש

הנראה, הישנות מקומית של הגידול.

( Brachtherapyברכיתרפיה )

ברכיתרפיה היא שימוש בהקרנות מקומיות על ידי הנחת פלאק רדיואקטיבי ייעודי על פני הלחמית ואזור

הכריתה. הודגם במספר סקירות כמוסיף יעילות נגד חזרת הגידול והוא נפוץ יחסית בשימוש בהולנד.

מספר מרכזים המנוסים בכך )פחות נפוץ בארץ(, בעיקר בהולנד ובאנגליה, החליפו את השימוש בקריו בהנחת

פלאק רדיואקטיבי על אזור הכריתה מיד בתום הסרת הגידול. גם כאן הגיון הפעולה דומה. לא קיימת השוואה

ית, אך יקרה יותר ודורשת בספרות אם שיטה זו יעילה יותר מאשר קריו, גם היא מפחיתה הישנות מקומ

(. 5,0היערכות מיוחדת לכך וניסיון )

Mitomycin C (MMC )

והשימוש בו נעשה בטיפות. החומר אינו פעיל בצורתו בבקבוק Alkylating Agents-החומר שייך למשפחת ה

וי . אנזים זה מצNAD(P)H:Quinine Oxidoreductase( ברקמה ע"י האנזים Activationועובר שפעול )

(. מספר עבודות הראו כי קיימת ירידה בחזרה מקומית של 0וגם במלנומות ) PAMבריכוז גבוה גם בנגעי

ורובן זמניות וחולפות עם תום Surface Disease(. עיקר תופעות הלוואי הן מסוג 0הנגעים בשימוש בחומר )

או משך זמן השימוש ומספר 5.52%–%.5.5השימוש בתכשיר. לא קיימת סטנדרטיזציה לגבי ריכוז החומר ))

מחזורי השימוש. את הטיפול מתחילים לאחר ריפוי ראשון של כריתת הגידול והשחזור.

בלוטות לימפה

קיימת חשיבות עליונה לגבי סיכויי ההישרדות של החולה אם חל פיזור מקומי 1כפי שניתן לראות מתרשים

בין יכולת ריפוי מהגידול לבין טיפול פליאטיבי. למערכת הלימפה בצוואר. למעשה כאן עובר הקו המפריד

תאורטית אם הגידול נמצא בשלבים של פיזור מקומי או פיזור לימפתי בלבד, הרי שהסרתו עם מערכת הלימפה

המעורבת תעצור את התפשטות הגידול. ברגע שקיים פיזור המטוגני לשאר הגוף, לא ניתן לרפא את האדם.

נהוגה גישה רדיקלית שבה כל מטופל עבר מראש גם דיסקציה של בלוטות בעבר, בחלק מהמרכזים הייתה

הלימפה הצוואריות, אולם מדובר בניתוח גדול מאוד עם תחלואה מורכבת. על כן, נעשה ניסיון למזער את גודל

הכירורגיה בצוואר ועם זאת לשמר את סיכויי המטופל להחלמה. כיום במרכזנו ובמרכזים אחרים בארץ ובעולם

הוגה הגישה כדלקמן: נ

* מטופל שיש לו מעורבות של בלוטות הצוואר בעת האבחון, וללא מעורבות נוספת סיסטמית יעבור נוסף על

כריתת הגידול גם דיסקציה מלאה של מערך בלוטות הלימפה בצוואר. לאחר ההחלמה הראשונית יעבור גם

טיפול אונקולוגי סיסטמי/קרינתי.

Sentinel Lymph Nodeבלוטות בעת האבחון יעבור ביופסיית בלוטות זקיף ) * מטופל ללא מעורבות של

Biopsy - SLNB .)

SLNB (Sentinel Lymph Node Biopsy )ביופסיית בלוטות זקיף,

ביופסיית בלוטת הזקיף היא שיטה שבה מאתרים את בלוטות הזקיף, דהיינו: הבלוטות הראשונות שאליהן מגיע

הגידול. ההיגיון גורס כי אם בלוטות אלו נקיות מתאי גידול, כנראה טרם התרחש פיזור פיזור הלימפה מאזור

לימפתי נרחב מעבר להן. כדי לאתר את בלוטת הזקיף, יש למפות תחילה את הפיזור הלימפתי באזור הנגע. על

פעף )תמונה פי הספרות האנטומית הקלאסית, היה מקובל פיזור מוגדר לבלוטות שונות על פי מיקום הנגע בע

2.)

00%-למעשה, הפיזור הלימפתי האמיתי הודגם בעבודה על מיפוי רדיואקטיבי בעפעפיים בריאים, והראה כי ב

20%-. בParotid-או הבלוטה בבלוטת ה Pre-Auricular-מהמקרים הבלוטה הראשונה היא הבלוטה ה

טה מסדר שני עמוקה יותר צווארית לסטית היא הראשונה. בכל המקרים הייתה גם בלו-מהמקרים הבלוטה התת

לסתית שהופיעה. סוג הבלוטה שניקז את העפעף היה בלתי תלוי במיקום ההזרקה בעפעף שנבדק -או תת

(. נתונים מעט מפתיעים אלה חופפים נתונים הקיימים 9)מדיאלי/לטרלי, עליון/תחתון או קנטוס מדיאלי( )

(. 15זוהו בלוטות זקיף לא לפי הפיזור האנטומי המקובל )צוואר שם -מניסיון בטיפול בנגעים בכל אזור ראש

מזריקים חומר רדיואקטיבי בכמות מינימלית לאזור הנגע, ובעזרת גלאי רדיואקטיבי על העור SLNB-ב

(.3מסמנים אזורים חשודים לבלוטה )תמונה

נעזר בקריאה במקביל מזריקים חומר צבע הזורם במערכת הלימפה וצובע את הבלוטה. בניתוח המנתח

הרדיואקטיבית למיקום הבלוטה וכן בצבע במיטת הניתוח כדי לאתר את הבלוטה. אם הבלוטה נקייה מתאים

ממאירים, נעצר הטיפול הכירורגי כאן, והחולה נכנס לשגרה של ביקורות ארוכות רציפות לטווח של שנים.

והוצאת כל בלוטות הלימפה באזור. אם בלוטת הזקיף נגועה, יש להשלים למטופל דיסקציית צוואר מלאה

בהמשך מומלץ כי יעבור טיפולי הקרנה לאזור זה בצוואר. מובן שגם חולים אלה נדרשים למעקב ארוך טווח.

טרם הוכח כי גישה זו מפחיתה תמותה, אולם מנתונים ראשוניים ובהתייחסות לנתונים של מלנומות מאזור

(. 11כמו דיסקציית צוואר מלאה )צוואר נוצר הרושם כי שיטה זו בטוחה -ראש

מעקב

( Recurrenceחלק חשוב ביותר בטיפול בחולים אלה הוא מעקב מסודר ארוך טווח. ברוב העבודות הישנות )

שנים בממוצע. לנוכח מידע זה קיימת 0-2.0..מקומית ו/או של בלוטות לימפה התרחשו בממוצע רק לאחר

ר כי ריפוי אמיתי הוא דבר שניתן לדון בו רק כעבור שנים. המטופל משמעות רבה להדרכת החולה. חשוב להסבי

חייב להבין כי על אף הכירורגיה המוצלחת, עליו להקפיד להגיע לביקורות.

בכל ביקור יש לבצע:

* בדיקה קפדנית של המקטע הקדמי

רי פיגמנטציה ( כדי לחפש הישנות של אזוDouble Eversion* היפוך עפעפיים כפול של עפעפף עליון )

בלחמית ובפורניקסים

* מישוש קפדני של כל הבלוטות המנקזות את העפעף, כולל הצוואריות

אם מופיעים נגעים חדשים, יש לקחת מהם ביופסיות בהקדם. גודלם והתשובה הפתולוגית שלהם תכתיב אם יש

יותר. , וכמובן מעקב תכוףMMC-מקום לטיפול כירורגי נוסף או קורס טיפולי חוזר ב

הטיפול במקרים פליאטיביים

אם קיימת מעורבות ארובתית או סיסטמית, ניתן להציע לחולה טיפול פליאטיבי כירורגי וסיסטמי, אך לא ריפוי.

יום, או -מבחינה ניתוחית ניתן להציע הסרה של הגידול לצורך נוחות במקרים שבהם הנגע מפריע בחיי היום

מדובר בגוש ארובתי גדול. לאחרונה התפרסמו מספר עבודות המשוות טיפול ( כשExenterationאקזנטרציה )

שיטות אלה. 2-קרינתי לארובה לאקזנטרציה כטיפול פליאטיבי. הודגם אותו שיעור תמותה ואתו אורך חיים ב

בשל חוסר במידע רנדומלי ממחקרים גדולים וחוסר בסטנדרטיזציה של גידולים אלה, פורסמו לאחרונה הנחיות

אופתלמולוגיה לעיניים. -שהותאמה על ידי מומחי אונקולוגיה TNM-לדירוג נגעים לחמיתיים עפ"י שיטת ה

ראינו לנכון לצרף לסקירה זאת את דף ההנחיות לדירוג הגידולים, ומומלץ להשתמש בו כדי לעקוב אחר

ותר מדויקת גם בארץ מטופלים וכדי לתאר אותם כדי לקבל תמונה אחידה בעתיד שממנה נוכל להפיק תמונה י

( או להורידו udireich@yahoo.comובעולם. ניתן לפנות אלינו כדי לקבל גרסה אלקטרונית נוחה להדפסה )

Prospective Collection of Data Using the 7th Edition of the AJCC Cancerמהמאמר הבא:

Staging Manual for Cancers of the Eyelid, Orbit, and Conjunctiva. Droll L ,Seigler D,

Esmaeli B. Ophthal Plast Reconstr Surg 2011;27(2):142 .

לסיכום, מלנומה של הלחמית היא מחלה מאתגרת מהבחינה הטיפולית ומחייבת התערבות מהירה כדי לאפשר

, אך לא 05%-למטופל סיכויי הישרדות טובים יותר. עבודות העבר הראו שיעורי תמותה מבהילים המגיעים ל

נעשתה אבחנה באיסוף החולים בין מקרים קלים לקשים, וגם לא הוסף טיפול אג'ובנטי לכירורגיה. כיום,

שיעורים אלו נמוכים יותר, ואנו יודעים את המאפיינים של המטופלים בסיכון גבוה ונמוך לשרוד.

שני המסרים החשובים ביותר בסקירה

* העלאת המודעות להימצאות הגידול

* יצירת קשר ראשוני ישיר אישי בין הרופא המטפל המפנה את החולה, לבין המומחה במרכז השלישוני, כדי

לא לאבד זמן בעת הפניית המטופל דרך סבך הביורוקרטיה ועד להגעתו לבדיקה.

References

1 .Shildkrot Y, et al. Conjunctival melanoma: pitfalls and dilemmas in management.

Current Opinion in Ophthalmology 2010;21:380–386

2 .Kurli M, et al. Whole-body 18 FDG PET/CT imaging for lymph node and metastatic

staging of conjunctival melanoma. Br J Ophthalmol 2550;92:.09–.02

3 .Shields CL, et al. Conjunctival malignant melanoma: risks for recurrence, exenteration,

metastasis, and death in 150 cases. Arch Ophthalmol 2000;1497–507

. .Shields CL, et al. Conjunctival Melanoma Outcomes Based on Tumor Origin in 382

Consecutive Cases. Ophthalmology 2011;118:389–395

0 .Missotten GS, et al. Conjunctival Melanoma in The Netherlands: A Nationwide Study.

Invest Ophthalmol Vis Sci 2005;46:75– 82

5 .Damato B, et al. An audit of conjunctival melanoma treatment in Liverpool. Eye

2009;(23) 801-809

0 .Millson MW, et al. Immunohistochemical localization of NAD(P)H :Quinine

oxidoreductase in conjunctival melanomas and primary acquired melanosis. Current Eye

Research 2001;22:5:348–352

0 .Chalasani, et al. Role of topical chemotherapy for primary acquired melanosis and

malignant melanoma of the conjunctiva and cornea: review of the evidence and

recommendations for treatment. Clinical and Experimental Ophthalmology 2006

9 .Navdeep, et al. Lymphatic drainage patters of human eyelid: assessed by

lymphoscintigraphy. Ophthal Plast Reconstr Surg 2010

15 .Gomez-Rivera, et al. Sentinel node biopsy in patients with cutaneous melanoma of the

head and neck: Recurrence and survival study. Head Neck 2550

11 .Esmaeli, et al. Sentinel lymph node biopsy for ocular adnexal melnoma: Experience in

30 patients. Ophthalmology 2009