晚期胃癌 : 化疗联合靶向治疗的策略
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晚期胃癌 : 化疗联合靶向治疗的策略
刘云鹏中国医科大学附属第一医院肿瘤内科
晚期胃癌治疗常用的药物
氟尿嘧啶类5-FU, Xeloda, S-1
铂类CDDP,OXA
蒽环类
靶向药Herceptin
紫杉类
IrinotecanCPT-11
如何选择
?
FP 及其替代方案
5-FU+
CDDP
Xeloda + CDDP
TS-1 + CDDP
5-FU + OXA
Xeloda + OXA
FP +α
5-FU+
CDDP
Epirubicin
ECFEOFECXEOX
紫 杉 类 DCFTCF
那个方案更适合我们面对的患者?
XP Cape
ECX
EOX
Oxali
EOX
EOF
ECF FLO DCF FUFIRI
Pts 160 513 489 126 109 221 170
RR 41% 45% 44% 45% 34% 36% 32%
TTP(m) 5.6 6.5 6.7 7.4 5.5 5.6 5.0
OS(m) 10.5 10.4 10.9 8.9 10.7 9.2 9.0
2006ASCO(NO.LBA4017)
3807 patients screened22.1% HER2-positive
HER2-positiveAGC (n=594) R
H+CT 5-FU/capecitabine
+ cisplatin + trastuzumab
CT 5-FU/capecitabine
+ cisplatin
• H+CT 组和 CT 组 ORR 分别是 47.3% 和 34.5%(p=0.0017) , mOS 分别是 13.5 和 11.1 个月 (p=0.0048 )
• 亚组分析 : HER2 过表达患者 mOS 为 16.0 (HR=0.65)
NCCN 指南推荐化疗联合曲妥珠单抗治疗 HER2 过表达的晚期胃癌和 GEJ 腺癌
靶向治疗:曲妥珠单抗联合化疗ToGA 试验
Trastuzumab:
8 mg/kg →6 mg/kg q3w → PD
2010 Gastrointestinal Cancers Symposium
2009 ASCO Annual Meeting
TOGA 研究生活质量评估
2010 Gastrointestinal Cancers Symposium
曲妥珠单抗联合化疗用于胃和胃食管交界肿瘤,在显示生存优势的同时,不增加化疗药物的毒性,依从性良好。
ToGA 研究的启示( 1 )• 曲妥珠单抗需要在化疗基础上应用• 最佳配伍化疗方案?
– ToGA 研究中绝大多数患者接受卡培他滨 +顺铂( XP )的治疗
– 氟尿嘧啶类 + 铂更好? 缺乏证据
• 曲妥珠单抗长期持续应用 多长时间?
ToGA 研究的启示( 2 )
• 明确的靶向药物优势人群 HER2 过表达• 胃癌 HER2 检测流程与诊断的标准化
– 胃癌异质性明显, HER2 分布不均匀– 形成 U 型 ( 基底和侧面 ) 不完整膜染色– ICH 判断结果受人为因素影响较大
ToGA 研究的启示( 3 )• 存在靶分子之外的影响疗效的分子
• 耐药机制及疗效预测标志物– 近半数的 HER 阳性的患者曲妥珠单抗治疗
无效– 寻找更为敏感的疗效预测指标
• 分子靶点与临床和病理特征的关系 Lauren type 肠型更有效? 病理类型
Study Regimen N ORR (%) mTTP mOS
2010
Br J Cancer一线
OXA +5FU
+FA52 65.2 7.6 m 9.5 m
2009
Br J Cancer一线 mFOLFOX6 40 50 5.5 m 9.9 m
2009 ASCO
Abstr. 4567 一线 DDP+HDFL* 35 68.6
11.0 m (mPFS)
14.5 m
2009 GI
Abstr. 89一线 Xelox 44 52.3
6.6 m (mPFS)
11.7 m
2009 ASCO
Abstr. 4538一线 OXA+Iri 51 63 24.8 w 38.1 w
2008 GI
Abstr. 102一线 Iri+5FU+FA
49 55
8.5 m
(mPFS)16.6 m
2007
Ann Oncol一线 FOLFIRI 38 44.1 8 m 12 m
Cetuximab 治疗胃癌的现状
Cetuximab±XP (Ⅲ 期试验 EXPAND 研究 )正在进行中
Phase II FOLCETUX study: cetuximab + FOLFIRI
疗效预测: Cetuximab 与组织学类型
ORR 与组织学类型分层分析
Pinto C, et al. Ann Oncol 2007;18:510-7.
结论:组织学类型不能预测 Cetuximab 的疗效
Phase II FOLCETUX study: cetuximab + FOLFIRI
疗效预测: Cetuximab 与 EGFR 表达和皮疹的关系
Pinto C, et al. Ann Oncol 2007;18:510-7.
结论: EGFR 的表达和皮疹的发生不能预测 Cetuximab 的疗效
ORR 与 EGFR 表达和皮疹的关系
Phase II AIO study: cetuximab + OXA/5FU+FA
疗效预测: Cetuximab 与 EGFR 表达
32 例进行了 K-ras 的检测,仅有 1 例发生突变 (3%)42 例进行了 EGFR 的检测, EGFR 表达率为 60%
EGFR 的表达与疗效的关系
结论: EGFR 的表达不能预测 Cetuximab 的疗效Lordick F, et al. Br J Cancer 2010;102:500-5.
意大利对 44 例肿瘤标本进行 KRAS 和 BRAF 突变检测,分析cetuximab 一线治疗晚期胃癌疗效的预测价值– Cetuximab+FOLFIRI (FOLCETUX Study)-13 例 Cetuximab+DDP+Doc (DOCETUX Study)-31 例 – KRAS 和 BRAF 突变率分别为 11.4%(5/44) 和
2.3%(1/44) ,且两者突变相互排斥– KRAS 和 BRAF 突变与 ORR 和 OS 无相关性
• 晚期胃癌中 KRAS 和 BRAF 突变率低于结直肠癌 ——CRYSTAL 研究中 KRAS 突变率 35.6%
• 结论: KRAS 和 BRAF 突变不能预测 Cetuximab 的疗效
2009 ASCO Annual Meeting
疗效预测: Cetuximab 与KRAS or BRAF ?
分子标志和疗效的单变量分析
Han SW, et al. Br J Cancer 2009;100:298-304.
• Phase II study: cetuximab + mFOLFOX6可评价疗效的 38 例患者,均无 EGFR 扩增和 K-ras 突变
Cetuximab 疗效预测——探索中前行
Cetuximab 疗效预测的趋势:多个分子标志联合分析
• 究竟哪部分亚组人群能从治疗中获益?• 免疫组化表达 EGFR并且血清 EGF 和 TGF-α 低水平的 11
例患者中 RR 达 100% ,其余 27 例患者的 RR 为 37.0%
(P<0.001).
• 8 例基线时 EGFR 表达并且血清配体低水平的患者在疾病进展后,有 7 例患者血清配体水平升高。
• 结论:表达 EGFR并且血清配体低水平的患者从 cetuximab 联合 mFOLFOX6 的治疗中获益更大。
Han SW, et al. Br J Cancer 2009;100:298-304.
Study Regimen NORR (%)
mPFS mOS
2010 GI
Abstr. 70一线 CAP+OXA 25 65.2 6.7 m --
2009 ASCO
Abstr. 4512一线 mDCF 44 67 12 m 16.2 m
2006
JCO一线 DDP+Iri 44 47
8.3 m (mTTP)
12.3 m
Bevacizumab 与不同化疗方案联合
AVAGAST 研究: Bevacizumab±XP2010ASCO报告
Gefitinib and Erlotinib : TKI 单药治疗
• 吉非替尼和埃罗替尼治疗胃癌疗效欠佳,但埃罗替尼治疗 GEJ腺癌显示出较好的疗效。
Gefitinib1
(N=75 pretreated pts. with MGC)
DCR PR SD
13(18.3%)1
12
Erlotinib2 (N=68 no prior chemotherapy )
GEJ Stomach CR PR mOS for GEJ mOS for Stomach
4325
1(GEJ)3(GEJ)6.7m3.5m
Erlotinib+mFOLFOX6
• Erlotinib 治疗食管 (Eso)/ 食管胃结合部 (GEJ) 腺癌疗效较好,但对于远端胃癌疗效欠佳。
• Erlotinib+mFOLFOX6 一线治疗 Eso/GEJ 腺癌 , n=30
• ORR 达 50% (14 例 PR,1 例 CR); SD 达 40% (12/30)
中位随访 7.5 个月, mOS 为 11.0 个月• 耐受性良好• 试验对 KRAS, BRAF, EGFR 突变情况和 HER2 的扩增与
疗效的关系进行了研究——进行中• 入组患者特点:近端上消化道肿瘤 (弥漫性胃癌多发 )
– Erlotinib——Lauren type ?
2010 Gastrointestinal Cancers Symposium
多靶点 TKI : Sorafenib
• Sorafenib+DOC+DDP 一线治疗胃食管腺癌 , n=44
• Sorafenib 400 mg bid orally
Docetaxel 75 mg/m2 d1; Cisplatin 75mg/m2 d1
every 21 days
• 疗效评价: RR 为 38.6%(17/44) ; CR2.3%(1/44)
mPFS 为 5.8m , mOS 为 14.9m
• 耐受性尚可• 索拉非尼联合多西他赛 + 顺铂治疗晚期胃癌安全有效。
2008 ASCO Annual Meeting
胃癌分子靶向治疗 : 任重道远• 分子靶点检测的方法与诊断的标准化• 疗效预测指标
– HER2 的扩增– KRAS, BRAF, EGFR 突变情况– 血清 EGF 和 TGF-α水平
• 胃癌的异质性,肿瘤不同部位 ( 近 /远胃端 ) 对靶向治疗的反应• 最佳配伍的化疗方案• 安全性:消化道出血,胃肠穿孔• 多靶点阻断肿瘤生长• Ⅲ期临床研究太少
小结:化疗联合靶向药物的策略 ——基于证据的个体化治疗
• 氟尿嘧啶类: TS, DPD, TP• 铂类: ERCC1, XRCC1, GST• 蒽环类: P-gp, PI3K/AKT• 紫杉类: β-tublin• 单抗类: Her-2, EGFR, K-RAS, BRAF, VEGF,
FCγR• 影响药物毒性的遗传学 P450
Lauren type Intestinal typeHelicobacter pylori感染胃体和胃窦部萎缩性胃炎 - 肠上皮化生老年人多见
diffuse type分化不良近胃端年轻男性肥胖者预后不良
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谢 谢谢 谢谢 谢谢 谢