肝機能異常　―必要十分条件の検査―

第 25 回長崎市臨床内科医会ゼミナール（平成 20 年 1 月 27 日）「日常診療に役立つ血液検査の見方」―鑑別診断と治療の評価―

長崎県美術館　 2 階ホール

長崎大学医学部・歯学部付属病院　第一内科市川辰樹、宮明寿光中尾一彦、江口勝美

AST, ALT>ALP, GTP の肝細胞障害型

AST, ALT<ALP, GTP の胆汁鬱滞型

LDH, CPK 上昇していれば肝障害というより筋や多臓器不全

病歴：いつから発症、アルコール、薬剤、健康食品、海外渡航歴、性的嗜好、肝疾患の家族歴、糖尿病、高血圧、肥満歴

腹部エコー：新規肝障害に必須、腫瘍、胆管、脂肪肝、腹水、など重要な情報あり

診断前に内服処方や注射で肝庇護をする必要はないすぐ治療が必要な肝疾患は劇症肝炎、閉塞性黄疸くらい

はじめに

１－１　肝細胞障害型肝障害を見た場合

急性 or 慢性厳密には 6 ヶ月以上続く肝機能異常が慢性、それ以内なら急性

しかし、黄疸や全身症状（発熱、頭痛、全身倦怠感、食欲不振）を伴う場合は急性肝障害、もしくは肝不全を疑うべき

それ以外なら急性であろうが慢性であろうが経過観察が可能であり、ゆっくり検査ができる

１－１－１　全身症状を伴う肝細胞障害型肝障害

最初にする検査： HB ｓ抗原、 IgM-HBc 抗体、 IgM-HA 抗体確率てきには A 型と B 型の急性肝炎が多い

急性肝炎を疑う場合 IgMクラスを調べる。診断には病歴が極めて有用

急性肝炎が通常型、重症型なのか劇症型なのか判別の為、総ビリルビン、直接ビリルビン、 PT を測定する。意識状態（家族にも確認）など神経症状の有無を確認する

黄疸がある例は基本的に入院加療、現在劇症肝炎（原因は問わない）であっても生体肝移植で救命可能

１－１－２　無症状の肝細胞障害型肝障害

最初にする検査：ＨＢ s抗原、 HCV抗体（第３世代）次にする検査：高ガンマグロブリンを確認し、 IgG, A, M と抗ミトコンドリア M2 抗体→抗核抗体→抗 LKM 抗体（抗核抗体陰性の時のみ）

ウイルス性、自己免疫性は検査で診断され、アルコール性、薬剤性、脂肪性は病歴である

半年程度（ 3ヶ月でも可）肝障害を観察することも重要。

HCV抗体陽性＝ C 型慢性肝炎の場合

HCV 群別（グルーピング）と HCV－ RAN 定量（リアルタイム PCR）で HCVの状態を把握し、血小板、アルブミン、コレステロール、ヒアルロン酸、 4型コラーゲンで線維化を判定する。HCV抗体陽性は現在ペグインターフェロン、リバビリン併用療法で治癒率は向上している。このレベルまで検査終了すれば一度肝臓専門医と相談ください。

1． 12週以内に RNA陰性化例

1 年間併用療法で SVRを期待

2． 13 週から 24 週までに RNA陰性化例

72週併用療法長期継続で SVRを目指す

3 ．高齢、合併症併存、 Hb・WBC低値例など通常量での治療では副件用中止が予測される症例

減量開始、あるいは、早期に減量して（ 48-72週）完遂を目指す

4 ． 24 週目で RNA陽性かつ ALT正常化例

48過の治療継続により長期 ALT正常化維持（ BR）を目指すSVR： sustained viral response 治療終了後 6 ヶ月での HCV 陰性、治癒とほぼ同義

BR: biological response HCV-RNA は陽性だが肝機能が正常

HCV抗体陽性＝ C 型慢性肝炎

HCV抗体陽性＝ C 型慢性肝炎

Ｃ型慢性肝炎の血清トランスアミナーゼの目標値1．Ｃ型慢性肝炎 grade 1 （ Fl）では、持続的に正常値の 1.5倍以下にコントロールする。2．Ｃ型慢性肝炎 grade2-3（ F2 － F3）では、極力正常値にコントロールする。

IFNが一度無効であっても治癒を目指し繰り返して治療を受けることも出来る高齢や副作用で通常の IFNが使えない場合、 IFNの少量長期治療は保険で認められている。どうしても IFNが使えない場合、 SMC 、 UDCA 、 phlebotomyが AST/ALT低下には効果あり

HCV抗体陽性＝ C 型慢性肝炎

peg-IFN +ribavirin 併用療法無効が予想される術前因子

１．血清型 1 型 群別判定を利用２． HCV 量高値 TaqMan PCRを利用する (100 以上）３．インスリン抵抗性４． γ-GTP 高値

３．は脂肪肝や糖尿病などメタボリック症候群が難治性よって治療前には改善すべく体重を減少させる必要あり

４．はアルコールと脂肪肝が関係か？少なくとも禁酒

TaqMan HCV PCR

■各種検査方法における測定感度の比較

HCV RNA定量（ＴａｑＭａｎ　 PCR）

HCV RNA定性

HCV RNA定量（ 法）ﾊｲﾚﾝｼﾞ

HCV抗原（ 蛋白質）ｺｱ

0 　　　　 10 　　　　 10 　　　　 10 　　　　 10 　　　　 10 　　　　 10 　　　　 10 　　　　 10

2 　　　　　　　 3 　　　　　　　 4 　　　　　　　 5 　　　　　　　 6 　　　　　　　 7 　　　　　　　 8

0.05KIU/mL～

5～ 5,000KIU/mL

20～ 200,000fmol/L

0.015～ 69,000KIU/mL

※KIU/mL にて比較（ﾘｱﾙﾀｲﾑ PCR の実際の報告は、対数値になります）

□　定量 (ハイレンジ ) 、定性の使い分けがなくなる

Y = 1.21x - 0.85ｒ= 0.976

n = 244p < 0.001

検出せず

2.0

3.0

4.0

5.0

6.0

7.0

7.8

>7.8

<2.7 3.0 4.0 5.0 6.0 7.0 > 6.7

アンプリコアHCV モニター v2.0 （Log IU/mL）ハイレンジ／オリジナル

コバス

Taq

Man

HC

V 「オ

ート

」（L

og IU

/mL）

1.2

TaqMan HCV PCR (2)

CHC の経過観察（ＩＦＮ）

昔ＨＣＶハイレンジ法↓ＨＣＶ定性

今ＴａｑＭａｎのみ

当科ではＨＣＶコア抗原↓ＴａｑＭａｎ

・薬事承認名称： コバス TaqMan HCV 「オート」・薬事承認日 ：平成 19年 6 月 22 日

・保険区分 ： D023-12 HCV 核酸定量検査 （微生物学的検査）・保険点数　　　： 440点 （微生物学的検査判断料 ： 150点）・保険算定条件： C 型肝炎の治療方法の選択及び治療経過の観察に用いた場合にのみ算定

TaqMan HCV PCR (3)

測定結果

HCV増幅反応シグナル

検出せず 検出 検出 検出

定量下限未満 定量上限以上定量範囲内

検出せず 1.2 Log IU/mL未満1.2～ 7.7 Log IU/mL7.8 Log IU/mL 以上

1.2 7.82.0 3.0 4.0 5.0 6.0 7.0ＨＣＶ　ＲＮＡ定量（ Log IUmL ）

ＨＢ s抗原陽性＝ B 型慢性肝炎

HBV－ DNA定量（ PCR）、 HBe抗原と抗体、を調べる。治療はガイドラインに添って行なう。必要な情報は年齢、ウイルス量、肝線維化の程度。成人で HBs抗原陽性例は一度どこかのタイミングで肝臓専門医紹介が望ましい。治療方針決定のため。

ＨＢ s抗原陽性＝ B 型慢性肝炎

1．抗ウイルス療法は、 ALT値が正常の 1.5倍以上を持続する場合に考慮する。 ALT値が正常値の 1.5倍以内の場合も異常値が持続する場合は、抗ウイルス剤の投与が望ましい。しかし、高齢者や HBe抗原陰性例、抗ウイルス剤の投与が難しい例では、肝庇護療法（ UDCA 、 SNMC等）で経過をみることも可能である。

ＨＢ s抗原陽性＝ B 型慢性肝炎

2．若年（ 35歳未満）症例では、抗ウイルス療法のインターフェロン長期間歇、またはステロイド、インターフェロン、核酸アナログの短期併用投与が原則。ただし組織像の軽い症例では自然経過での HBe抗原のセロコンバージョンを期待しフォローアップすることもある。

3.抗ウイルス療法の中高年 (35歳以上 )症例の核酸アナログ未使用例ではエンテカビルが第一選択になる。

4．ラミブジン耐性ウイルスによる肝炎に対しては、アデフォビルが第一選択になる。また慢性肝炎で HBe抗原陽性例では ALT値が、 100 以上での投与が効果的である。（但し、組織学進行例では、 HBV-DNA が上昇した時点でアデフオビルを開始する。）

5．若年でも肝病変進行例（組織所見が F3以上）では、工ンテカビルの投与を考慮する。注意； HIVを合併している症例では、工ンテカビルの投与によって HIV耐性ウイルスが出現する可能性があり、注意が必要である。

ＨＢ s抗原陽性＝ B 型慢性肝炎

全くの無症候性キャリアであっても肝癌発症のリスクある。年 1-2 回の腹部エコーと腫瘍マーカー（ AFP, PIVKA ）検査は行なう。最近の HBV急性肝炎は慢性化することがある。 Genotypeが違う為である。長崎でも今後注意が必要。

HCVHCV肝硬変に至り肝癌肝硬変に至り肝癌

HBVHBVどの段階でも発癌どの段階でも発癌

自己免疫性肝障害

治療はステロイド、イムランなどの免疫抑制剤。 Acute on chronic あり。肝生検を含め肝臓専門医と相談した方が無難。

PBC抗ミトコンドリア抗体

高ガンマグロブリン血症高 IgM 血症胆汁鬱滞型

AIH抗核抗体

抗 LKM1 抗体抗平滑筋抗体

高ガンマグロブリン血症高 IgG 血症

肝細胞障害型over lap

原因不明

脂肪性肝障害多し、アルコール量期間、体重の推移、よく把握し他の原因の除去に勤める。 NASH を考えれば、女性、 65歳以上、 2 型糖尿病、高血圧などが線維化進行の可能性を疑わせる所見。メタボリック症候群に伴う慢性肝疾患であり肝硬変肝癌に至る疾患との認識が必要。しかし脂肪肝は病気ではなく、ＮＡＳＨと区別が必要。

アルコール性肝障害もまた無視できない。病歴と γ-GTP 上昇の目立つ肝細胞障害は病歴聴取が重要。特にアルコールとメタボリック症候群があるとあらゆるタイプの慢性肝疾患で肝発癌リスクが上がる

薬剤、とくに健康食品が原因のことは極めて多い。長崎大でも 1例薬剤性亜急性肝障害で生体肝移植あり。体によいと勧められてのんでいるので厄介。

ここまで調べて原因不明は経過観察、ときおり甲状腺機能異常でも肝細胞型肝障害あり。小児では EBウイルスの慢性肝炎もある。

2006 年長崎肝臓研究会のまとめ長崎県下の病院より症例を提出していただきまとめるという方法目的は、脂肪肝の中から如何に肝疾患であるＮＡＳＨを選別するか。

2007 年 Liver International 2007; Dec. 1

Background/Aims: We evaluated patients with nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) and compared the clinical and pathological features to identify the risk factors for NAFLD with severe fibrosis.

Methods: One hundred eighty-two patients with biopsy-confirmed NAFLD from various medical centers were recruited into this study.

Results: The variables that were significantly associated with severe steatosis were male gender (mild:severe = 36%:53%, P = 0.02), younger age (mild:severe = 57%:82%, P=0.001) and absence of type 2 diabetes (mild: severe = 43%:71%, P=0.001). There was no significant difference in the degree of inflammation among the clinical groups. The variables that were significantly associated with severe fibrosis were fefemalemale gender (mild:severe = 54%:84%, P = 0.002), older ageolder age (60 years old) (mild:severe = 29%:53%, P = 0.020), type 2 diabetestype 2 diabetes (mild:severe =42%:71%, P = 0.020) and hypertensionhypertension (mild:severe = 24%:53%, P = 0.002). Although there were more obese patients in the group with severe fibrosis, the association was not statistically significant (mild: severe = 67%:78%, P = 0.229). The prevalence of high serum triglyceride levels was similar between the two groups. The N (Nippon) score (total number of risk factor) could significantly predict severe fibrosis in NAFLD patients (1.48±1.14 vs. 2.66±0.94, P＝ 0.001).

Conclusions: The N score can be used to predict severe fibrosis in cases of NAFLD.

対象脂肪肝のある慢性肝障害、ウイルス性アルコール性自己免疫性は除外

炎症と脂肪化に関連する因子

線維化に関連する因子

女性、 60 歳以上、 2 型糖尿病、高血圧がリスクとして抽出され相対危険度もほぼ２であった。すべての項目の比重を等しいと考えその合計をN (Nippon or Nagasaki or NASH) score 　として検討した。

N-score=Female+Old age+T2DM+HTN-score=Female+Old age+T2DM+HT

Nスコアは線維化と関連する

Nscore3 点以上は線維化進展した NASH,しかし 2 点では感度が低く肝生検での診断が必要である1 点ではほぼ進んだ NASH ではない

脂肪肝で肝細胞障害あれば N-score計算

N-scoreN-score 　　 == 　　 FemaleFemale　　 +Old age+Old age　　 +T2DM+T2DM　　 +HT+HT

0-1 点　脂肪肝２点　　肝生検必要3-4 点　線維化進んだ NASH

２－１　胆汁鬱滞型肝障害を見た場合

胆管閉塞性か肝細胞性

腹部エコーもしくは腹部ＣＴで鑑別閉塞性黄疸でも初期は拡張所見なく、経過観察中に所見がでることがある。繰り返し followが必要

発熱、腹痛を伴う胆汁鬱滞型肝障害は胆管炎の可能性がある。

２－１－１　肝細胞性の胆汁鬱滞

薬剤（アルコールも）、健康食品を内服していれば中止、変更。

ガンマグロブリン、抗核抗体、抗ミトコンドリア M2 抗体を調べる。

無症候性原発性胆汁性肝硬変は多い。（中年女性に多い）

バルプロ酸（薬剤）などは γ-GTP単独上昇のこともある。インスリン抵抗性（脂肪肝）と γ-ＧＴＰは相関あり

２－１－２　胆管障害の場合

入院の適応。

ドレナージが必要（経乳頭、経皮）。胆管炎が無くとも今後閉塞性黄疸の出現の可能性は大。

造影 CT 、 MRCP 、 CEA 、 CA19-9などで閉塞が癌によるのか、結石によるのか、狭窄によるのか、鑑別する必要あり。

狭窄では肝内胆管拡張する原発性硬化性胆管炎もある。

【症例】　 27歳　女性

【家族歴】　母： HBVキャリア、姉：白血病【既往歴】　特記事項なし

【主訴】　なし

【現病歴】　生来健康。ダイエットの薬を内服していたが、数年前に内服中止。2007 年 9月に近医にて肝機能異常を指摘同年 9月 22 日に精査目的に近医入院。 HBsAg(-)、 HCVAb(-)、 IgM-HA(-)、 AMA(-)、 ANA 320倍 (speckled)、画像上は著明な脂肪肝を認めた。同年 10 月 4日精査目的にて当科転院。

【生活歴】　飲酒：機会飲酒、喫煙なし、 20歳時の体重 60kg

症例問題

身長　 155.0cm、体重　 69.0kg 、 BMI 　 28.7kg/m2 、腹囲 105cm、血圧　 114/69mmHg 、脈拍　 89/分、体温　 36.8℃

意識清明、貧血なし、黄疸なし、

胸部所見：異常なし腹部所見：肝脾触知せず

身体所見

WBCWBC　　 NeuNeu

LymLym

MonMon

EoEo

BasoBaso

RBCRBC

HbHb

HctHct

PltPlt

6800/μl6800/μl

73 %73 %

22 %22 %

5%5%

1%1%

0%0%

405×10405×1044/μl/μl

12.5g/dl12.5g/dl

37.2 %37.2 %

34.1×1034.1×1044/μl/μl

【検血】

NaNa

KK

ClCl

BUNBUN

CrCr

TPTP

AlbAlb

T.BilT.Bil

ASTAST

ALTALT

139139　　　　 mEmEq/lq/l

3.8 3.8 　　 mEqmEq/l/l

106 106 　　 mEqmEq/l/l

11 11 　　 mg/mg/dldl

0.63 0.63 　　 mg/mg/dldl

8.9 8.9 　　 g/dlg/dl　　

4.5 4.5 　　 g/dlg/dl

0.5 0.5 　　 mg/mg/dldl

105 IU/l105 IU/l

239 IU/l239 IU/l

LDHLDH

ALPALP

γ-GTPγ-GTP

ChEChE

CPKCPK

CRPCRP

T.cholT.chol

UAUA

FBS FBS

HbA1cHbA1c

207 207

IU/lIU/l

　　 215 215

IU/lIU/l

　　 118 118

IU/l IU/l

373 373

IU/lIU/l

63 63

IU/lIU/l

0.20 0.20

mg/dlmg/dl

199 199

mg/dlmg/dl

　 　 6.0 6.0

mg/dlmg/dl

107 107

mg/dlmg/dl

5.6 5.6

%%

【生化】

【凝固】PT (%)PT (%)

APTTAPTT

95%95%

28.8se28.8secc

血液、生化

蛋白分画総蛋白 8.9 g/d

lAｌｂ 4.

8 g/dlα1-G 0.2 g/dlα2-G 0.8 g/dlβ-G 0.8 g/d

lγ-G 2.9 g/d

l

IgA 257 mg/dlIgG 2420mg/dlIgM 129.0mg/dl

HBs-Ag (-)HCV-Ab (-)IgM HA-Ab (-)抗ミトコンドリア抗体(-)抗核抗体 320倍

(speckled)

血清

腹部単純ＣＴ

女性 +2ALP/ASTまたは ALT比　

<1.5 +21.5～3.0 0>3.0 -2

血清 γグロブリン or IgG値の正常上限値との比

>2.0 +31.5～ 2.0 +21.0～ 1.5 +1<1.0 0

ANA の力価 >1:80 +3 1:80 +2 1:40 +1 <1:40 0

抗ミトコンドリア抗体陽性 -4肝炎ウイルスマーカー陽性 -3　　　　　　　　　　　　　　陰性 +3薬剤服用歴　　　　

あり -4なし +1

平均アルコール摂取量<25g/日 +2>60g/日 -2

合計　 15点

自己免疫性肝炎国際診断基準

Scoring system by the international autoimmune hepatitis group J Hepatol 1999 Nov;31(5):929-38)

definite 15<probable 15-10

脂肪肝で肝細胞障害あれば N-score計算

N-scoreN-score 　　 == 　　 FemaleFemale　　 +Old age+Old age　　 +T2DM+T2DM　　 +HT+HT

0-1 点　脂肪肝２点　　肝生検必要3-4 点　線維化進んだ NASH

Brunt: Grade2 Stage1→ＮＡＳＨ、Ｎ - ｓｃｏｒｅが正しい

ANA-negative NASH (n=47)

ANA-positive NASH (n=21)

P-value

Female(%)

Age

Diabetes mellitus(%)

BMI(kg/m2)

Total cholesterol(mg/dl)

AST(U/L)

ALT(U/L)

γ-globulin(g/dl)

57.4% 100%

46.8±18.3 57.3±11.4

42.6% 38.0%

29.5±4.2 26.7±5.5

198.8±41.3 206.3±56.2

61.6±43.5 64.2±32.0

104.7±82.1 89.2±63.3

1.30±0.28 1.49±0.38

0.0004

0.0348

0.8463

0.0680

0.7545

0.4573

0.3632

0.0920

長崎大 1 内ＮＡＦＬＤ肝生検症例での検討（１）

Score ANA-negative NASH(n=47)

ANA-positive NASH(n=21)

P-value

Grade 0123

Stage 01234

Steatosis 123

6.4% 0%70.2% 90.4%23.4% 9.6% 0% 0%

15.2% 14.3%32.6% 52.4%23.9% 16.7%23.9% 4.8% 4.3% 9.5%

43.5% 70.0%34.8% 25.0%21.7% 5.0%

0.5954

0.3140

0.0524

長崎大 1 内ＮＡＦＬＤ肝生検症例での検討（ 2 ）