性分化及二性畸形江苏省生殖医学重点实验室

周作民

男性和女性的机体差异：1.  性染色体：男－ 46,XY　　女－ 46,XX

2.  性腺组织：男－睾丸　　　女－卵巢3.  内生殖管道：男－附睾、输精管、射精管、附性腺　　　　　　 女－输卵管、子宫、阴道4.  外生殖器形态：男－阴茎、阴囊　　　　　　 　女－阴蒂、小阴唇、大阴唇5. 第二性征

性分化的过程：1. 染色体性别确定，男性 46,XY ，女性 46 ， XX

2. 性腺分化3. 生殖管道及外生殖器分化

正常性分化 

一．        染色体性别确定：　　　　　　　　　　受精23,X 卵子＋ 23,Y 精子──→ 46,XY 合子─→男性　　　　　　　　　　受精23,X 卵子＋ 23,X 精子──→ 46,XX 合子─→女性

二、   性腺分化１．        未分化性腺的发生：　 　 中肾嵴 间介中胚层→生肾索→尿生殖嵴 （第 5 周）　　　　　　　　　　　　　　　 生殖腺嵴→原始性索　　原始生殖细胞：特征：大圆形细胞， PAS 反应阳性，第 19-22 天出现于卵黄囊壁背侧内胚层内，第 25 天开始迁移，第 42 天迁移至生殖腺。

２．睾丸的发生：第 7 周开始分化原始性索→曲精小管、直精小管、睾丸网曲精小管内间充质细胞→支持细胞（ Sertoli cell ）原始生殖细胞→精原细胞曲精小管间的结缔组织→睾丸间质细胞（ Leydig cell ）（第 8 周出现）

睾丸的下降：第一阶段：第 2 个月，下降约 10 个体节；第 3个月初，下降至腹股沟管上口，保持至 28 周。第二阶段： 7-8 个月，少数在出生后下降至阴囊。如一周岁内睾丸不能下降至睾丸，则为隐睾。隐睾的结果：精子发生障碍；睾丸肿瘤。

３．    卵巢的发生：比睾丸晚 6-7 周分化① 原始性索退化② 皮质索形成→原始卵泡中央的原始生殖细胞→卵原细胞→初级卵母细胞周围的间充质细胞→卵泡细胞

４．性腺分化的调控：性腺分化受到性染色体和常染色体上多种基因的调控，其中最主要的是位于 Y 染色体上的睾丸决定基因（ tes

tis determining factor, TDF ）。

1)      调控睾丸发生的基因①H-Y 抗原基因： 1955 年由 Eichward 和 Silmser 发现　支持点：　 a. 出现于雄性动物的细胞膜上，雌性没有　 b. 仅在睾丸组织内发现 H-Y 抗原受体　 c. 用 H-Y 抗体处理新生小鼠，睾丸细胞转变为类似于卵泡　　的结构 　 d. 用 H-Y 抗原处理雌性胚胎性腺向睾丸方向分化　 e. 人类 46,XX 男性患者 H-Y 抗原阳性　 f. 47,XYY, ， 48,XYYY 的患者 H-Y 抗原量增加

不支持点：a. 抗原基因位于 Y 染色体长臂的近着丝粒处，与 TDF　　位于短臂上的说法矛盾b. 一些雄性白鼠和 46,XY 的男性有睾丸，但 H-Y 抗原　阴性c. 一些 H-Y 抗原阳性的 46,XY 患者表现为无性腺综合征

②ZFY 基因： 1987 年由 Page 等发现　特性：位于 Y 染色体短臂近着丝粒处，编码蛋白含有 13个锌指结构，因此称为 ZFY （ Zinc finger of Y chromosome ）。　支持点：由于 ZFY 表达蛋白可与 DNA 结合，因此认为　　　　　 ZFY 就是 TDF 。　不支持点： a. X 染色体上发现了同源基因 ZFX

　　　　　　 b. 一些 46,XX 的男性染色体中无 ZFY

③SRY 基因： 1990 年由 Sinclair 自 Y 染色体短臂分离所得　特点：　 a. 位于 Yp1.1 区域为单拷贝基因　 b. 大小为 21Kb ，含 6696bp 的开放阅读框架　 c. 编码蛋白含有由 79 个氨基酸组成的 HMG框架，提示表达蛋白　　可与 DNA 结合。　支持点：　 a. 位于 Yp 上与 TDF 的部位符合　 b. 46,XY 的女性有 SRY 的缺失或突变　 c. 46,XX 的男性有 SRY 的异位　 d. 小鼠的 Sry 基因的表达时间与睾丸发生的时间一致　 e. Sry 转基因的雌性胚胎发育成雄鼠，证明了 SRY 就是 TDF 。

Y 染色体上的 SRY 基因有 SRY: 原始生殖细胞精原细胞 原始性索细胞支持细胞，间质细胞无 SRY ：原始生殖细胞卵原细胞 原始性索细胞卵泡细胞，卵泡膜细胞

位于常染色体和 X 染色体上的睾丸发育相关基因1. WT-1 基因定位于 11q13

为一种转录因子在胎儿的性腺原基和成年的 Sertoli 细胞有表达基因突变或剔除使性腺停滞在胚胎早期阶段2. SF-1 基因定位于 9q33

为类固醇生成因子 -1

在胚胎的生殖嵴、类固醇激素生成细胞等有表达基因剔除小鼠表现为性腺和肾上腺缺如。

3. SOX9 基因定位于 17q24.3~25.1

睾丸中有表达4. 9p24 和 10q26.1-ter

9p 和 10q缺失可引起性腺发育不全和两性畸形

性反转综合征： 男性， 46, XX ， Yp-Xp末端异位， SRY 阳性；体征似克氏综合征。

性反转综合征： 46, XY 女性， SRY 基因突变（第 113密码子发生突变）；女性外观，原发闭经，外生殖器幼稚，无阴毛、腋毛，乳房不发育，卵巢条索状。

不支持点： a. 一些 46,XY 的女性 SRY 阳性　　　　　 b. 一些 46,XX 的男性 SRY 阴性46,XY 女性， SRY 阳性的可能原因：a. SRY 的点突变b. SRY 的下游基因或其它性别决定基因的丢失或突变，如　 9p 10q 上的部分基因丢失→性反转； 17q24.25 异位→睾丸　发育不良

克氏综合征： 47, XXY

克氏综合征（先天性睾丸发育不全）： 表型男性，小阴茎，小睾丸，无精子；身材高大，皮肤细腻，体毛较少，无胡须，无喉结，乳房发育；雄激素低， LH高。

XYY 综合征： 47 ， XYY

XYY 综合征： 身材高，智力正常或轻度低下，有性格或行为异常，性情暴躁，易冲动，常发生攻击性行为。

2)      调控卵巢发生的基因：　　当无 Y 染色体时，未分化性腺分化为卵巢，但卵巢的发生同时受到 X 染色体上一些基因的调控，且需要两条 X 染色体均正常。45,X→Turner’s 综合征Xp缺失→卵细胞萎缩，月经紊乱Xq （ 13, 25, 26 ）缺失→卵巢退化

Turn’s 综合征：45 ， X

Turn’s 综合征：体矮，蹼颈，后发际低，性腺发育不全，生殖器发育不全，原发闭经，外生殖器幼稚；乳距宽，乳头发育不良，无腋毛、阴毛；轻度智力低下。

XXX 综合征： 47 ， XXX

XXX 综合征（超雌综合征）： 外表一般正常，部分患者智力障碍和精神障碍，卵巢功能异常，间歇性闭经；体矮，肥胖，眼距宽等。

二、   生殖管道的分化１．        未分化期人胚第 6 周时，男、女胚胎共有二套生殖管道1)      中肾管和中肾小管（ Wolffian 　 duct ）2)      中肾旁管（ Muller duct ）3)      窦结节

2. 男性生殖管道的发生中肾旁管退化窦结节退化中肾小管附睾输出小管中肾管附睾管，输精管

3. 女性生殖管道发生中肾管、中肾小管退化中肾旁管： 上段、中段 输卵管 下段左、右融合子宫窦结节阴道板阴道， 处女膜

4 ．生殖管道分化的调控：1 ）抗中肾旁管激素，又称抗苗勒氏管激素（ anti-mullerian hormone, AMH ）或中肾旁管抑制因子（ MIF ）或中肾旁管抑制物质（ MIS ）：特点：①睾丸支持细胞分泌　　　②为糖蛋白，分子量 145 － 235KD 　　　　　③基因编码蛋白含 560 个氨基酸　　　④基因定位于 19号染色体短臂末端（ 19p13.3 ）　　　⑤通过 AMH 受体发挥作用　　　⑥胚胎发育 7 － 8 周时开始分泌，持续至 8 － 10 周1QA 、

AMH功能：抑制苗勒氏管分化为输卵管、子宫和阴道上部。证据：① AMH 转基因雌鼠→苗勒氏管退化　　　②作用呈浓度依赖　　　③作用具有明确的部位局限AMH↓或 AMH 受体缺乏→苗勒氏管持续综合征

2 ）         睾酮特点：①由睾丸间质细胞分泌　 ②睾酮分泌受到 LH/hCG 的刺激作用　 ③作用通过雄激素受体发挥　 ④胚胎第 7 － 8 周开始分泌， 15 － 18 周达峰值，以后下 降，青春期出现第二高峰功能：①刺激附睾、输精管和精囊腺的形成　　　　雄激素合成↓或雄激素受体缺乏→男性生殖　　　　管道缺如　　　②第二性征出现

三、外生殖器分化1. 未分化期 : 第 5 周时开始形成（ 1 ）生殖结节：尿生殖膜头侧的隆起（ 2 ）尿生殖褶：尿生殖膜形成的内侧 纵行隆起（ 3 ）阴唇阴囊隆起：尿生殖膜形成的 外侧纵行隆起至第 10 周时已可分辨性别。

2. 男性外生殖器发生生殖结节→阴茎龟头 左右尿生殖褶合并→尿道海绵体 左右阴唇阴囊隆起合并→阴囊

3. 女性外生殖器发生： 生殖结节略增大→阴蒂 左右尿生殖褶→左右小阴唇 左右阴唇阴囊隆起→左右大阴唇

外生殖器分化的调控：　　　 5α －还原酶睾酮────→双氢睾酮双氢睾酮＋ AR→ 外生殖器男性化双氢睾酮缺乏（如 5α －还原酶缺乏）或 AR缺乏→外生殖器女性化

二性畸形定义：性分化过程中，如睾丸决定因子或其它起关键作用的有关基因、因子或激素发生改变或异常，使性分化方向发生改变或停留在某个中间阶段，出现介于正常男性和女性之间的表型特征，称两性畸形。分类：　　　　　 真两性畸形二性畸形　　　　　　　 女性假两性畸形　　　　　 假两性畸形 　　　　　　　　　　　　 男性假两性畸形

一．真二性畸形１．特点：1)  机体内同时存有卵巢和睾丸2)   染色体为正常男性、正常女性或嵌合型3)   生殖管道和外生殖器往往为二性畸形２．病因：1)  纯合子性染色体镶嵌：两个细胞系起源于同一原始细胞。2) 非纯合子性染色体镶嵌：两个受精卵融合或两次受精形成。3) SRY 异位至 X或常染色体上。4) X连锁或常染色体基因突变，使具有 SRY 的功能。

3 ． 临床表现：1)   染色体核型： 46,XX 　 60% ， 46,XX/46,XY 　 13% ， 46,XY　 12%, 其它嵌合型　 15% 。2)   生殖腺：卵睾＋卵巢　 50% 　 睾丸＋卵巢　 30%

　　　 卵睾＋卵睾　 20%

3)  生殖管道：偏向于女性，因卵巢组织功能一般正常，睾丸 组织功能不全。 　　　 睾丸一侧形成附睾和输精管　　　 卵巢或附睾一侧有输卵管4)  外生殖器：多为二性畸形，阴蒂肥大、尿道下裂、腹股沟疝、隐睾。5) 半数患者有月经来潮，少数 46,XX或以 46,XX 为主的嵌合体患者可生育。

女， 16 岁 , 有月经， 46 ，XX,

4 ．治疗：1)    性别取向：根据社会性别，内生殖器结构，外生殖器形态决定，以女性为多2)    切除睾丸或卵睾3)    激素替代

二．假二性畸形( 一 ). 女性假二性畸形１．特点：① 46,XX

　 　②卵巢、输卵管、子宫多数正常　　　 ③外生殖器二性畸形　　　 ④社会性别多为男性２．病因：性分化过程中受到过多雄激素刺激作用。① 男性化型先天性肾上腺皮质增生② 母血雄激素水平过高： a. 口服保胎药 b.妊娠期间服用雄激素 c. 肾上腺或卵巢肿瘤

胆固醇　　│　Ⅵ│ P450scc

　　↓ 　　 P450c17 P450c17

( 羟化 ) ( 裂解 ) 　　　 　　　 17β-HSD

Δ5- 孕烯醇酮───→ 17- 羟孕烯醇酮───→去氢表雄酮───→ Δ5- 雄烯二醇　　　　　　 　　　　　　　　　│　　　　　　　　　　│　　　　 　　　│　　　　　　　　　　│　Ⅳ│ 3β-HSD 　　　 　　Ⅳ│ 3β-HSD 　　　 Ⅳ│ 3β-HSD 　　　　　 Ⅳ│ 3β-HSD

↓ 　　　 P450c17 　　　 ↓　　　 P450c17 　↓　　　　　　　　　　↓　　　　　　 ( 羟化 ) 　　　　　　 ( 裂解 ) 　　　　　　 17β-HSD

　孕　酮　　───→　 17- 羟孕酮　───→ Δ4- 雄烯二酮　───→睾　酮　

孕　酮　　───→　 17- 羟孕酮　───→ Δ4- 雄烯二酮　───→睾　酮　　│　　　　　　　　　　　　│　　　　　　　　　　│　　　　　　　　　　│　Ⅱ│ P450c21 　　　　　　Ⅰ + │P450c21Ⅱ 　　　　　　 │ P450aro 　　　　　　 │ P450aro

　　↓　　　　　　　　　　　　↓　　　　　　　　　　↓　　　　　　　　　　↓　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 17β-HSD

11- 去氧皮质峒　　　　 11- 去氧皮质峒　　　　雌　酮　─────→雌二醇　　│　　　　　　　　　　　　│　Ⅲ│ P450c11 　　　　　　　Ⅲ│ P450c11

↓ 　　　　　　　　　　　　↓　皮质酮　　　　　　　　　　皮质醇│

│P450c11 （ 18 羟）↓

18- 羟皮质酮│

│P450c11 （ 18 氧化）↓

　醛固酮

男性化型先天性肾上腺皮质增生　　　机理 : 类固醇激素合成酶缺乏或活性下降　　　　↙　　　　　　　　　　　　　↘上游产物聚积　　　　　　　　　　　皮质醇↓醛固酮↓其中含有雄激素　　　↓　　　　　　　　　　　　　↙　　　　　↘外生殖器男性化　　　　　　　　 ACTH 　　低血钠、高血钾、脱水　　　　　　　　　　　　　　　　↓　　　　　　休克　　　　　　　　　　　　　　肾上腺皮质增生

P450C21-羟化酶缺乏临床表现：① ACTH↑ ，肾上腺皮质增生　　　　　②睾酮↑，醛固酮↓，皮质醇↓　　　　　③外生殖器男性化：轻者－无症状或阴蒂肥大，儿童后　　　　　　有多毛、痤疮、身体长高；重者－阴蒂大，小阴唇融合　　　　　重者－阴蒂大，小阴唇融合，血钠↓，血钾↓，代谢性　　　　　酸中毒，休克→死亡

女， 25 岁，46 ， XX

男， 8 岁，46 ， XX

男， 16岁 46 ，XX

男性， 46 ， XX ，先天性肾上腺皮质增生症

46, XX ， 女性

P450C11-羟化酶缺乏：临床表现：①皮质醇↓，醛固酮↓， ACTH↑

　　　　　②睾酮↑　　　　　③外生殖器男性化

3β －羟类固醇脱氢异构酶缺乏：临床表现：① ACTH↑ ，肾上腺皮质增生　　　　　②睾酮↓，雌二醇↓，皮质醇↓，醛固酮↓　　　　　③去氢表雄酮↑→轻度男性化

( 二 ) . 男性假二性畸形：１．特点：1)      染色体 46,XY

2)      性腺为正常睾丸或发育不良3)      生殖管道和外生殖器男性化不全２．病因：1)      雄激素合成障碍2)      雄激素受体缺乏3)      睾酮→双氢睾酮障碍4)      睾丸发育不良

雄激素合成障碍原因：1)  LH/hCG水平低下2)  LH 受体缺乏3)  睾酮生成酶缺陷： P450scc －裂解酶、 3β － HSD 、P450C17 －羟化酶、 P450c17 －裂解酶和 17β －羟类固醇氧化还原酶。

临床表现：1)  睾酮↓2)  外生殖器二性畸形，程度取决于雄激素水平3)  隐睾：大阴唇内、腹股沟管、腹腔内等4)  皮质醇、醛固酮下降时出现相应症状治疗：1)  矫形2)  切除隐睾3)  替代疗法

姐妹俩， 46 ， XY, 男性体态，社会性别后改为男性

雄激素受体缺乏：为男性假二性畸形的最常见原因，又称睾丸女性化综合征。AR 特点：① 受体基因位于 Yq11-12 区域， 70Kb 。② 编码蛋白分子量 98500 个，含 910 个氨基酸，分三个功能区： a. 转录激活区， b.DNA 结合区， c. 雄激素结合区。③任何一区的点突变均可使 AR失去功能。

临床表现：1)  46,XY ，有睾丸，多位于腹股沟管或大阴唇内。2)  睾酮正常3)  外生殖器完全女性型4)  青春期出现女性第二性征，如乳房发育，但阴毛无或少，无月经来潮。5)  无子宫、输卵管、附睾和输精管缺如或发育不全。治疗：1)  切除隐睾2)  激素替代

睾丸女性化综合症雄激素受体缺乏

5α －还原酶缺乏5α －还原酶特点：1)  分布于雄激素的靶组织中2)  分子量 28398 含 254 个氨基酸3)  基因定位于 2p23 ，含 5 个外显子5α －还原酶缺乏临床表现：1)  46,XY ，隐睾2)  外生殖器女性化3)  血睾酮正常， DHT 降低， T/DHT 比值升高，可达30 。青春期出现男性特征，但无阴毛、腋毛、胡须生长。

睾丸发育不良病因：1)  45,X/46,XY ，性腺发育不全2)  Y 染色体结构异常：短臂缺失，环状、等臂，双着丝粒染色体临床表现：1)  睾丸发育不全，隐睾2)  外生殖器发育不全1.       不同程度 Turner 体征