血 管 生 成 与 肿 瘤血 管 生 成 与 肿 瘤

重庆医科大学病理教研室重庆医科大学病理教研室

米 粲 教授 米 粲 教授

第四节 抗血管生成与肿瘤治疗第四节 抗血管生成与肿瘤治疗

抗血管生成策略（抗血管生成策略（ antiangiogenic strategantiangiogenic strateg

yy ）或称血管抑制性治疗（）或称血管抑制性治疗（ angiosuppressive tangiosuppressive t

herapyherapy ）是一种以阻止和（或）减少病变组织）是一种以阻止和（或）减少病变组织

血管生成为策略的治疗方法。血管生成为策略的治疗方法。

它对一些慢性炎症、糖尿病性视网膜病变它对一些慢性炎症、糖尿病性视网膜病变

等的治疗有积极作用，并已成为肿瘤治疗的新等的治疗有积极作用，并已成为肿瘤治疗的新

方法和研究的重点与热点。在未来肿瘤综合治方法和研究的重点与热点。在未来肿瘤综合治

疗方法中，抗血管生成治疗可能会成为一个重疗方法中，抗血管生成治疗可能会成为一个重

要的组成部分。要的组成部分。

一、抗血管生成物质一、抗血管生成物质

抗血管生成物质除了前述的内源性血管生成抗血管生成物质除了前述的内源性血管生成

因子外，还有外源性血管生成抑制物，后者包括因子外，还有外源性血管生成抑制物，后者包括

一些天然的和利用各种技术合成的化合物，它们一些天然的和利用各种技术合成的化合物，它们

能针对血管生成的各个步骤拮抗、干扰内源性或能针对血管生成的各个步骤拮抗、干扰内源性或

生理性的血管生成或未成熟的新生血管，产生抗生理性的血管生成或未成熟的新生血管，产生抗

血管生成治疗作用。血管生成治疗作用。

国外已发现和开发出多种具有良好临床应国外已发现和开发出多种具有良好临床应

用前景的抗血管生成物质，包括内源性和外源用前景的抗血管生成物质，包括内源性和外源

性抑制物。性抑制物。

例如，例如， 19851985 年年 DoaldInsberDoaldInsber 发现一种真菌发现一种真菌

污染可抑制培养的毛细血管内皮细胞生长。该真污染可抑制培养的毛细血管内皮细胞生长。该真

菌分泌的活性物质是烟曲霉素，一种古老的阿米菌分泌的活性物质是烟曲霉素，一种古老的阿米

巴杀虫药。巴杀虫药。

它可在体外抑制内皮细胞增殖，体内抑制血它可在体外抑制内皮细胞增殖，体内抑制血

管生成。其人工合成的类似物血管生成调节剂管生成。其人工合成的类似物血管生成调节剂 -1-1

470470 （（ angiogenesis modulator-1470angiogenesis modulator-1470 ），）， AGAG

M-1470M-1470 ，又称，又称 TNP-470TNP-470 ）是比其母体化合物更）是比其母体化合物更

有效的血管生成抑制剂，且无毒性。有效的血管生成抑制剂，且无毒性。

其他外源性血管生成抑制物：其他外源性血管生成抑制物：

苏拉明（苏拉明（ suraminsuramin ））

钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂

鱼精蛋白鱼精蛋白

二、抗血管生成与肿瘤治疗二、抗血管生成与肿瘤治疗 （一）抗血管生成治疗肿瘤的生物学基础（一）抗血管生成治疗肿瘤的生物学基础

采用抗血管生成策略治疗肿瘤的生物学依采用抗血管生成策略治疗肿瘤的生物学依据是肿瘤持续生长依赖于血管生成。正常成人据是肿瘤持续生长依赖于血管生成。正常成人血管生成机制处于关闭状态，而肿瘤组织有活血管生成机制处于关闭状态，而肿瘤组织有活跃的血管生成事件。跃的血管生成事件。

实体瘤的持续生长一方面是由于癌细胞的实体瘤的持续生长一方面是由于癌细胞的

恶性表型，另一方面依赖于间质中血管生成以恶性表型，另一方面依赖于间质中血管生成以

提供营养物和氧，血管生成又依赖于瘤细胞产提供营养物和氧，血管生成又依赖于瘤细胞产

生的血管生成因子的促进作用。生的血管生成因子的促进作用。

肿瘤内出现血管后，除了血管带给瘤细胞肿瘤内出现血管后，除了血管带给瘤细胞

营养物外，内皮细胞本身对瘤细胞也有旁分泌营养物外，内皮细胞本身对瘤细胞也有旁分泌

刺激作用。肿瘤新生血管的旁分泌效应源于内刺激作用。肿瘤新生血管的旁分泌效应源于内

皮细胞产生的生长因子和细胞因子，它们刺激皮细胞产生的生长因子和细胞因子，它们刺激

肿瘤细胞生长和转移。肿瘤细胞生长和转移。

内皮细胞产生的生长因子：内皮细胞产生的生长因子：

bFGFbFGF

血小板源生长因子血小板源生长因子

胰岛素样生长因子 胰岛素样生长因子 II 、、ⅡⅡ

细胞因子（ 细胞因子（ IL-6IL-6 、、 IL-8IL-8 、、 GM-CSFGM-CSF ））

基于上述瘤细胞与内皮细胞之间的这种相基于上述瘤细胞与内皮细胞之间的这种相

互影响关系，人们提出了肿瘤的“双细胞模互影响关系，人们提出了肿瘤的“双细胞模

型”，即内皮细胞室和肿瘤细胞室相互作用，型”，即内皮细胞室和肿瘤细胞室相互作用，

它们可促进彼此的生长。它们可促进彼此的生长。

如果用一种特异的内皮细胞抑制物，使内皮如果用一种特异的内皮细胞抑制物，使内皮

细胞对肿瘤细胞产生的血管生成刺激无反应，那细胞对肿瘤细胞产生的血管生成刺激无反应，那

么无论原发性还是转移性肿瘤的生长均会被抑制，么无论原发性还是转移性肿瘤的生长均会被抑制，

使肿瘤体积不会增大。使肿瘤体积不会增大。

上述双细胞室模式的启发意义在于：应将抗上述双细胞室模式的启发意义在于：应将抗

血管生成策略同传统的细胞毒性化疗方法相结合，血管生成策略同传统的细胞毒性化疗方法相结合，

从肿瘤血管和瘤细胞两方面治疗肿瘤。从肿瘤血管和瘤细胞两方面治疗肿瘤。

在瘤细胞和内皮细胞这一双细胞系统中，在瘤细胞和内皮细胞这一双细胞系统中，

肿瘤细胞突变率较高、变异大，易产生耐药性，肿瘤细胞突变率较高、变异大，易产生耐药性，

而内皮细胞不易发生突变，且不易产生抗药克而内皮细胞不易发生突变，且不易产生抗药克

隆株。同样，骨髓细胞一般不产生耐药。隆株。同样，骨髓细胞一般不产生耐药。

我们可利用内皮细胞和肿瘤细胞之间的这种我们可利用内皮细胞和肿瘤细胞之间的这种

差异，将血管生成抑制剂与传统细胞毒疗法联用，差异，将血管生成抑制剂与传统细胞毒疗法联用，

当出现细胞毒性或抗药性时中止细胞毒治疗，然当出现细胞毒性或抗药性时中止细胞毒治疗，然

后继续应用血管生成抑制剂（数年）以维持病情后继续应用血管生成抑制剂（数年）以维持病情

稳定或使肿瘤休眠。这种联合治疗已在动物体内稳定或使肿瘤休眠。这种联合治疗已在动物体内

得到很好的证明。得到很好的证明。

瘤细胞和毛细血管独特的三维构型为抗血瘤细胞和毛细血管独特的三维构型为抗血

管生成疗法奠定了基础。每一条毛细血管为一管生成疗法奠定了基础。每一条毛细血管为一

个微柱体内的瘤细胞提供营养，每个内皮细胞个微柱体内的瘤细胞提供营养，每个内皮细胞

所占的一个毛细血管约供应着所占的一个毛细血管约供应着 100100 个瘤细胞的个瘤细胞的

营养。 营养。

所以，针对肿瘤血管进行的治疗效率可以所以，针对肿瘤血管进行的治疗效率可以

很高。此外，血循环中的抗血管生成药物直接很高。此外，血循环中的抗血管生成药物直接

与血管内皮细胞接触，故显效更迅速。与血管内皮细胞接触，故显效更迅速。

在对于肿瘤的抗血管生成治疗上有时会产在对于肿瘤的抗血管生成治疗上有时会产生这样的错误认识：生这样的错误认识：

只有高度血管化的肿瘤才适合用血管生成抑制只有高度血管化的肿瘤才适合用血管生成抑制因子治疗；因子治疗；

体积已经很大的肿瘤不能用抗血管生成疗法治体积已经很大的肿瘤不能用抗血管生成疗法治疗；疗；

只有恶性而非良性瘤可以用抗血管生成疗法。只有恶性而非良性瘤可以用抗血管生成疗法。

实际上，肿瘤内新的毛细血管有很高的更实际上，肿瘤内新的毛细血管有很高的更

新率，干扰维持内皮细胞高度增殖率的血管生新率，干扰维持内皮细胞高度增殖率的血管生

成因子均可使这些血管逐渐消退。成因子均可使这些血管逐渐消退。

血管生成的存在并不能区分肿瘤的良恶性。血管生成的存在并不能区分肿瘤的良恶性。

即使是良性肿瘤，甚至是良性前列腺肥大也可即使是良性肿瘤，甚至是良性前列腺肥大也可

用抗血管生成疗法治疗。用抗血管生成疗法治疗。

综上所述，抗血管生成治疗肿瘤具有高效、综上所述，抗血管生成治疗肿瘤具有高效、

迅速、很少副作用、一般不会产生抗药性等优点。迅速、很少副作用、一般不会产生抗药性等优点。

近年在肿瘤的抗血管生成药物研究和开发近年在肿瘤的抗血管生成药物研究和开发

方面取得了很多进展，有些尚在临床前试验阶方面取得了很多进展，有些尚在临床前试验阶

段，有些已在进行临床研究。段，有些已在进行临床研究。

研究较多、体内治疗效果较好的血管生成抑制物：研究较多、体内治疗效果较好的血管生成抑制物：

TNP-470 TNP-470 抗抗 VEGFVEGF 抗体抗体

Suramin AngiostatinSuramin Angiostatin

Endostatin BatimastatEndostatin Batimastat

Marimastat AG3340Marimastat AG3340

Vitaxin SU6668Vitaxin SU6668

SU5416SU5416

抗血管生成途径：抗血管生成途径：

直接抑制内皮细胞增殖直接抑制内皮细胞增殖

阻止基质降解阻止基质降解

抑制内皮细胞特异性整合蛋白／存活信号转导（抑制内皮细胞特异性整合蛋白／存活信号转导（ ee

ndothelial-specific integrinndothelial-specific integrin／ ／ survival signalinsurvival signalin

gg ））

通过非内皮细胞特异性作用机制及阻断或干扰血通过非内皮细胞特异性作用机制及阻断或干扰血

管生成因子受体作用（如抑制酪氨酸激酶活性）管生成因子受体作用（如抑制酪氨酸激酶活性）

其他一些物质如雌激素受体其他一些物质如雌激素受体 aa 、抗、抗 VE-caVE-ca

dd 抗体等的抗血管生成治疗肿瘤作用也在进一抗体等的抗血管生成治疗肿瘤作用也在进一

步研究之中。步研究之中。

（二）肿瘤的抗血管生成基因治疗（二）肿瘤的抗血管生成基因治疗

各种动物实验研究表明基因治疗是抗实体瘤各种动物实验研究表明基因治疗是抗实体瘤

血管生成的有效方式。血管生成的有效方式。

11．反义．反义 VEGF cDNAVEGF cDNA 或核酸技术基因治疗或核酸技术基因治疗

22．负显性．负显性 Fik-1Fik-1突变体基因治疗突变体基因治疗

33．可溶性．可溶性 Flt-1Flt-1受体基因治疗受体基因治疗

44．血管生成抑制因子．血管生成抑制因子 cDNAcDNA 转染进行基因治疗转染进行基因治疗

11．反义．反义 VEGF cDNAVEGF cDNA 或核酸技术基因治疗 或核酸技术基因治疗

使用反义使用反义 VEGFVEGF寡核苷酸，用磷酸钙盐法转寡核苷酸，用磷酸钙盐法转

染胶质母细胞瘤细胞，结果发现，瘤细胞染胶质母细胞瘤细胞，结果发现，瘤细胞 VEGF VEGF

mRNAmRNA及其蛋白产物表达均有减少，裸鼠移植瘤及其蛋白产物表达均有减少，裸鼠移植瘤

形成减少，而且肿瘤的血管生成减少。通过核酶形成减少，而且肿瘤的血管生成减少。通过核酶

来减少编码血管生成因子的来减少编码血管生成因子的 mRNAmRNA ，也显示了同，也显示了同

样的治疗效果。样的治疗效果。

22． 负显性． 负显性 Fik-1Fik-1突变体基因治疗突变体基因治疗

有作者报道，在进展期肿瘤用有作者报道，在进展期肿瘤用 VEGFVEGF受体受体 FlFl

k-1k-1负显性突变体可阻断负显性突变体可阻断 VEGFVEGF 作用，导致移植作用，导致移植

瘤组织内血管生成明显减少，肿瘤生长变慢。瘤组织内血管生成明显减少，肿瘤生长变慢。

33．可溶性．可溶性 Flt-1Flt-1受体基因治疗受体基因治疗

血肿瘤局部转导编码分泌型血肿瘤局部转导编码分泌型 Fit-1Fit-1 细胞外区的细胞外区的

cDNAcDNA 能够有效地抑制皮肤原发性肿瘤，显著降能够有效地抑制皮肤原发性肿瘤，显著降

低肺转移瘤的发生。低肺转移瘤的发生。

44．血管生成抑制因子．血管生成抑制因子 cDNAcDNA 转染进行基因治疗转染进行基因治疗

有研究者克隆了从单核细胞化学诱化蛋白有研究者克隆了从单核细胞化学诱化蛋白 -1-1

至编码人至编码人 PF4 cDNAPF4 cDNA 的信号肽用腺病毒或逆转录的信号肽用腺病毒或逆转录

病毒载体将可溶性病毒载体将可溶性 PF4 cDNAPF4 cDNA 转导细胞分泌具有转导细胞分泌具有

生物活性的生物活性的 PF4PF4 ，可抑制内皮细胞合成的 ，可抑制内皮细胞合成的 DNA DNA

4040％以上。％以上。

裸鼠神经胶质瘤肿瘤外给予载体，肿瘤生裸鼠神经胶质瘤肿瘤外给予载体，肿瘤生

长受抑，治疗肿瘤可使血管减少动物存活率高长受抑，治疗肿瘤可使血管减少动物存活率高

于对照组。将于对照组。将 TSP-1 cDNATSP-1 cDNA 转染乳腺癌细胞将转染乳腺癌细胞将

之注入乳腺脂肪可见肿瘤减少，转移率降低。之注入乳腺脂肪可见肿瘤减少，转移率降低。

三、存在的问题三、存在的问题

抗血管生成治疗还存在一些亟待解决和引人抗血管生成治疗还存在一些亟待解决和引人

注目的问题。注目的问题。

在人体能否获得如同在异种移植和同种肿瘤移在人体能否获得如同在异种移植和同种肿瘤移

植模型及转基因系统中所观察到的良好效果，植模型及转基因系统中所观察到的良好效果，

使得抗血管生成药物能够成功应用于临床？使得抗血管生成药物能够成功应用于临床？

angiostatinangiostatin 和和 endostatinendostatin 在荷瘤鼠长期治疗的在荷瘤鼠长期治疗的

情况下不产生抗药性，这意味着可用于长期治情况下不产生抗药性，这意味着可用于长期治

疗，已可在肿瘤病危人群中用于预防。但其他疗，已可在肿瘤病危人群中用于预防。但其他

的血管生成抑制剂是否也无抗药性？其他血管的血管生成抑制剂是否也无抗药性？其他血管

生成性疾病是否也对这些抑制物产生治疗反应？生成性疾病是否也对这些抑制物产生治疗反应？

目前尚不清楚抗肿瘤血管生成治疗到达何种程度目前尚不清楚抗肿瘤血管生成治疗到达何种程度

时就会影响胚胎发育或创伤愈合过程，远期副作时就会影响胚胎发育或创伤愈合过程，远期副作

用也不清楚。用也不清楚。

在肿瘤的抗血管生成治疗过程中止之后，癌细在肿瘤的抗血管生成治疗过程中止之后，癌细

胞的生物学特性和营养供应途径有无改变及其胞的生物学特性和营养供应途径有无改变及其

意义？建立在体监测肿瘤血管生成状态和对治意义？建立在体监测肿瘤血管生成状态和对治

疗反应的方法，也是十分重要和迫切的。疗反应的方法，也是十分重要和迫切的。

对于肿瘤与非肿瘤性血管生成中内皮细胞标志对于肿瘤与非肿瘤性血管生成中内皮细胞标志

性表位（性表位（ epitopeepitope ）的识别在抗血管生成的靶）的识别在抗血管生成的靶

向治疗与疾病鉴别诊断上将有积极作用。向治疗与疾病鉴别诊断上将有积极作用。

尽管抗血管生成治疗肿瘤尚有很多未解之迷，尽管抗血管生成治疗肿瘤尚有很多未解之迷，

这一策略已显示其诱人的前景。我们相信，随着这一策略已显示其诱人的前景。我们相信，随着

血管生成与抗血管生成机制研究的深入以及更有血管生成与抗血管生成机制研究的深入以及更有

效的抗血管生成药物的开发，对于进一步认识疾效的抗血管生成药物的开发，对于进一步认识疾

病状态下的血管生成与消退机制有重要意义。病状态下的血管生成与消退机制有重要意义。