Клинические исследования...2018/04/20 · «Доклиническая и...

Клинические исследования биосимиляров инсулинаИгорь Макаренкок.м.н.

Медицинский научный советникГК ГЕРОФАРМ

Разработка биосимиляров инсулинов

Guideline on non-clinical and clinical development of similar biological medicinal products containing recombinant human insulin and insulin analogues

Руководство по экспертизе лекарственных средствТом IV. – М.: ПОЛИГРАФ-ПЛЮС, 2014 – 172 с.

Разработка биоаналогичных (биоподобных) лекарственных препаратов, содержащих в качестве фармацевтической субстанции генно-инженерный инсулин человека или аналоги инсулина человека

26 February 2015EMEA/CHMP/BMWP/32775/2005_Rev. 1Committee for Medicinal products for Human Use (CHMP)

«Доклиническая и клиническая разработка биоаналогичных (биоподобных) лекарственных препаратов, содержащих рекомбинантный инсулин и аналоги инсулина»

«Правила проведения исследований биологических лекарственных средств Евразийского экономического союза»

Изучение биоаналогов инсулинов

3

Физико-Химические свойства• Состав• Физические свойства• Структура (I, II, III)• Родственные соединения и примеси, производственные примеси• N- и C- концевые последовательности, свободные SH-группы и дисульфидные мостики• Пост-трансляционные модификации (гликозилирование, окисление, дезаминирование,

укорочение)• Углеродная структура и т.д.

In vitro фармакодинамические исследования• Связывание с инсулиновыми рецепторами

(в т.ч. кинетика включения-выключения)• Биологическая активность

• Аутофосфорилирование рецептора• Метаболическая активность

• Образование гликогена• Липогенез• Ингибирование стимулированного

липолиза• Транспорт глюкозы

Клинические испытания• Исследования фармакологии (клэмп)• Клиническая безопасность (иммуногенность)

Физико-Химические свойстваТипичные масс-хроматограммы

1:A,5

Time2.00 3.00 4.00 5.00 6.00 7.00

%

10

2.00 3.00 4.00 5.00 6.00 7.00

%

9

2.00 3.00 4.00 5.00 6.00 7.00

%11

2.00 3.00 4.00 5.00 6.00 7.00

%

10

Ins_Kartir_190517_LP04-17_02 Scan ES+ TIC

6.82e96.24

5.034.482.61 6.44 6.53 6.88


6.46e96.24

5.034.482.61 6.45 6.53 6.90


7.92e96.24

5.034.48

2.61 6.44 6.53

Ins_Kartir_190517_STD_02 Scan ES+ TIC

7.23e96.25

5.034.47

2.61 6.45 6.53 6.89

Лизпро(серия LP 04-17)



Хумалог(EDQM batch 2)

In vitro ФД исследованияЗахват глюкозы мышечными клетками

2 -N B D G u p ta k e 1 0 m in

flu

ore

sc

en

ce

Н е гати в н ы

й ко н тр о л ь

Л а н ту с

Г л а р гин

0

2 0 0 0 0

4 0 0 0 0

6 0 0 0 0

8 0 0 0 0

Клинические испытания инсулинов

6

ГиперинсулинэмическийЭугликемическийКлэмп

1

МКИ2

Исследования фармакологииГиперинсулинемический эугликемический клэмп

ФК – концентрация инсулина в крови (время-концентрация)ФД – скорость введения глюкозы (время-эффект)

Исследования клинической безопасностиМногоцентровое клинические исследование (МКИ)

Иммуногенность – частота возникновения иммунного ответа

Безопасность – частота и тяжесть возникновениянежелательных явленийЭффективность – HbA1c, уровень глюкозы плазмы натощак, суточный гликемический профиль, суточная доза инсулина, удовлетворенность лечением

Клэмп-исследования

Рандомизация

Гиперинсулинемическийэугликемический клэмп

10

Инсулин 1(тестируемый

препарат)

Инсулин 1 (препарат

сравнения)

Группа 1

Группа 1Группа 2

Группа 2

Инсулин 2(тестируемый

препарат)

Инсулин 2 (препарат

сравнения)

Клэмп 1 Клэмп 28-24 ч 8-24 ч

Отмывка7-14 дней

Скрининг

7-14 дней

Наблюдение

5-14 дней

Выступающий

Заметки для презентации

Оценка сопоставимости фармакокинетических профилей •Первичные точки фармакокинетики: oAUCins.0-t ‒ суммарная площадь под кривой «концентрация исследуемого инсулина - время» в интервале времени от 0 до момента t отбора последней пробы биоматериала. oCins.max ‒ максимальная концентрация исследуемого инсулина за период наблюдения. •Вторичные точки фармакокинетики: oAUCins.0-2 – суммарная площадь под кривой «концентрация исследуемого инсулина – время» в интервале времени от 0 до 2 часов после введения ИП oAUCins.0-∞ – площадь под кривой «концентрация исследуемого инсулина – время» в интервале времени от 0 до ∞ otmax ‒ время достижения максимальной концентрации (Cins.max) исследуемого инсулина в крови добровольцев oMRT (mean residence time) – среднее время пребывания в организме молекулы лекарственного вещества okel – константа скорости элиминации лекарственного вещества ot1/2 – период полувыведения лекарственного вещества oСins.max/AUCins.0-t или Сins.max/AUCins.0-∞ – относительная скорость всасывания Оценка сопоставимости фармакодинамических профилей •Первичные точки фармакодинамики: oAUCGIR0-t – суммарная площадь под кривой «скорость инфузии глюкозы-время» в интервале времени от 0 до момента t отбора последней пробы биоматериала. oGIRmax – максимальная скорость инфузии глюкозы за период исследования. •Вторичные точки фармакодинамики: oAUCGIR0-1 – суммарная площадь под кривой «скорость инфузии глюкозы - время» в интервале времени от 0 до 1 часа после введения ИП. oAUCGIR0-2 – суммарная площадь под кривой «скорость инфузии глюкозы - время» в интервале времени от 0 до 2 часа после введения ИП. otGIRmax – время достижения максимальной скорости инфузии глюкозы. otGIRz – время после введения ИП до возвращения к базальной GIR. otGIRlag – время между введением исследуемого препарата и началом инфузии глюкозы. Оценка безопасности: oЧастота и тяжесть возникновения нежелательных явлений. oЧастота возникновения местных реакций в месте инъекций. oИзменения концентрации ионов калия плазмы (К+) в ходе клэмп-исследования относительно исходного уровня. oИзменения жизненно-важных показателей относительно исходного уровня. oИзменения показателей лабораторных анализов относительно исходного уровня.

Определяемые показатели

Фармакодинамика

ФармакокинетикаПервичные точки:• AUCins.0-t• Cins.max

Вторичные точки:• AUCins.0-2• AUCins.0-∞• tmax• t1/2

Фармакокинетика

ФармакокинетикаПервичные точки:• AUCins.0-t• Cins.max

Вторичные точки:• AUCins.0-2• AUCins.0-∞• tmax• t1/2

Клинические ЦентрыМайоров Александр Юрьевичд.м.н., доцент, эндокринологЗав. отделением программного обучения и лечения Института диабетаФГБУ "НМИЦ эндокринологии" Минздрава России, Москва

Каронова Татьяна Леонидовнад.м.н., доцент, эндокринологЗав. НИЛ клинической эндокринологииФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России, Санкт-Петербург

Носков Сергей Михайловичд.м.н., профессор, Заведующий кафедрой госпитальной терапии с профпатологией«Ярославский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ, Ярославль

Выступающий

Заметки для презентации

+ Биоэк

Исследования иммуногенности

Клиническая эффективность?



Дизайн исследования

Рандомизация

Инсулин 1 (тестируемый препарат)

Инсулин 1 (препарат сравнения)

Тирация2-4 недели

Скрининг

14-28 днейЛечение22-26 недель

Исследуемые параметрыиммуногенность

Иммуногенность

Первичная конечная точка:

Частота возникновения иммунного ответана основании определения титра антител к инсулину

Вторичные конечные точки:1. Сравнение средних значений титра антител к инсулину в исследуемых группах;2. Анализ динамики титра антител к инсулину в ходе исследования по сравнению с

исходными данными;3. Доля пациентов, у которых зарегистрировано нарастание титра антител к инсулину

˃10 Ед/мл.

Эффективность

1. Изменение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) в плазме крови через 26 недель после начала инсулинотерапии по сравнению с исходным значением;

2. Изменение уровня глюкозы в плазме натощак через 26 недель после начала инсулинотерапии относительно исходного уровня;

3. Оценка суточного гликемического профиля (7 временных точек) через 26 недель лечения относительно исходных значений;

4. Изменение в суточной дозе инсулина (ЕД и ЕД/кг) через 26 недель после начала инсулинотерапии относительно исходного уровня;

5. Изменение массы тела пациентов через 26 недель после начала инсулинотерапии относительно исходного уровня;

6. Оценка удовлетворенности лечением с использованием опросников DTSQS и DTSQС.

Безопасность

1. Частота и тяжесть возникновения нежелательных явлений/серьезных нежелательных явлений.Отдельная оценка:o частота возникновения эпизодов гипогликемии;o частота возникновения местных реакций в месте инъекций;o аллергические реакции.

2. Изменения жизненно-важных показателей и ЭКГ относительно исходного уровня.3. Изменения показателей лабораторных анализов относительно исходного уровня.

Экстраполяция



Зарегистрированные биосисимиляры

Биосимиляры инсулинов

Insulin glargin

MK-1293

SAR34234

Биосимиляры инсулинов Россия

Биосимиляры инсулинов ГЕРОФАРМ

Ринсулин РРинсулин микс 30/70Ринсулин НПХ

ЛизпроЛизпро25/75

Генно-инженерныйинсулин человека

Гларгин

АспартАспарт30/70

Деглюдек

Аналогиинсулина человека

Программа инсулиновых проектов ГЕРОФАРМ

III 2016 IV 2016 I 2017 II 2017 IV 2017 I 2018 II 2018 III 2018 IV 2018 I 2019 II 2019 III 2019 IV 2019III 2017

ASPART-IM

ASPART-CL

III 2020

ASPART30-CL

GLARGIN-IM

GLARGIN-CL

RINPH-IM

RIN30/70-CL

RINCL-R

RINCL-NPH

LISPRO25-CL

LISPRO25-IMM

LISPRO-CL

ЗаключениеБиосимиляры – вошли в рутинную практикутехнологии, оборудование, персонал, регулирование

Биосимиляры инсулинов – отдельное регулированиеРоссия, EMA, Саудовская Аравия

Пошаговый подходСравнительные исследования: физико-химические, доклинические, клинические

Клинические исследованияФармакология (ГЭК), иммуногенность

Программа КИ биосимиляров инсулина ГЕРОФАРМПерсонал, инвестиции, технологии, качество

Благодарности

29

Игорь Макаренкок.м.н.Медицинский научный советник191144, Санкт-ПетербургДегтярный переулок, 11Бтел.: +7(812)703-79-75 (240)[email protected]

Р. Драй, к.м.н.О. Авдеева, к. фарм.нА. АфонькинаВ. ЛеушеваЮ.СевастьяноваБ. ЗиннатулинаИ. Григорьева

Т. БеликоваЕ. ЖидковаА. КорневаА. КлименкоА. МолодцоваА. ФилипповаВ. Сысоева, к.м.н.

Клинические исследования...2018/04/20 · «Доклиническая и...

Documents

Transcript of Клинические исследования...2018/04/20 · «Доклиническая и...