№ 20

13

1

ISSN 1818-8338

Н А У Ч Н О - П Р А К Т И Ч Е С К И Й Р Е Ц Е Н З И Р У Е М Ы Й Ж У Р Н А Л

Церебральный инсульт: цитопротективная и нейротрофическая терапия

Ревматоидный артрит и ХОБЛ – типы реагирования на заболевание

Величина интервала QT и кардиоваскулярный риск при ревматоидном артрите

Остеопороз позвоночника и кальцинированный аортальный стеноз

Нарушения сна в неврологической практике

Включен в перечень ВАК и рекомендован для публикации основных научных результатов диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук

КЛ

ИН

ИЦ

ИС

Т

1

’ 1

3

Т е м а н о м е р а : В О П Р О С Ы Н Е В Р О Л О Г И И И Р Е В М А Т О Л О Г И И

Антигипоксант и антиоксидант, применяющийся в комплексной терапии неврологических, метаболических и хирургических заболеваний, а также их осложнений

• Метаболические и сосудистые заболевания головного мозга (инсульт, черепно-мозговая травма, различные формы недостаточности мозгового кровообращения, деменция).

• Диабетическая полиневропатия.

• Периферические сосудистые, метаболические нарушения и их последствия.

• Заживление ран (трофические нарушения кожи, язвы, синдром диабетической стопы, пролежни, обморожения).

Сочетается с применением наружных форм Актовегина: 20% гель, 5% крем, 5% мазь.

www.actovegin.ruwww.takeda.com.ru

Информация для специалистов здравоохранения. ООО «Никомед Дистрибъюшн Сентэ»: 119048, г. Москва, ул. Усачева, дом 2, стр. 1. Телефон: +7 (495) 933 55 11, Факс: + 7 (495) 502 16 25

Дат

а вы

пус

ка р

екла

мы

: фев

рал

ь 20

13.

Краткая информация по медицинскому применению препарата Актовегин:Регистрационные номера: ПN 14635/01 от 26.02.08; ПN 014635/01 от 19.11.10; ПN 014635/04 от 19.12.07; ПN 014635/04 от 26.11.10; ПN 14635/03 от 19.12.07; ПN 14635/03 от 11.01.10; ПN 14635/03 от 18.10.10; ПN 014635/02 от 14.03.08. Торговое название – Актовегин. Активное вещество: депротеинизированный гемодериват крови телят. Формы выпуска: раствор для инъекций – 40 мг/мл, ампулы по 2 мл, 5 мл, 10 мл; раствор для инфузий – 4 мг/мл и 8 мг/мл в растворе натрия хлорида 0,9% 250 мл; 4 мг/мл в растворе декстрозы 250 мл. Показания: метаболические и сосудистые нарушения головного мозга (в том числе ишемический инсульт, черепно-мозговая травма, различные формы недостаточности мозгового кровообращения, деменция); периферические (артериальные и венозные) сосудистые нарушения и их последствия (артериальная ангиопатия, трофические язвы); заживление ран (язвы различной этиологии, трофические нарушения, пролежни, ожоги, нарушения процессов заживления ран); профилактика и лечение лучевых поражений кожи и слизистых оболочек при лучевой терапии. Противопоказания: гиперчувствительность к препарату Актовегин или аналогичным препаратам, декомпенсированная сердечная недостаточность, отёк лёгких, олигурия, задержка жидкости в организме. С осторожностью: гиперхлоремия, гипернатриемия. Побочное действие: аллергические реакции (кожная сыпь, гиперемия кожи, гипертермия) вплоть до анафилактического шока. В связи с возможностью возникновения анафилактической реакции рекомендуется проводить тест – 2 мл до начала инъекции, инфузии. Способ применения и дозы: до 5 мл возможно внутримышечное введение, от 200 до 2000 мг (250–500 мл) вводят внутривенно капельно медленно (2 мл/мин). В таблетках – по 1–2 таблетки 3 раза в сутки перед едой. Дозы зависят от степени тяжести и выраженности симптомов каждого конкретного заболевания. Продолжительность лечения зависит от индивидуального назначения. Полная информация по препарату содержится в инструкции по медицинскому применению.

КЛИНИЦИСТ№ 1 13

K L I N I T S I S T ( T H E C L I N I C I A N )

Н А У Ч Н О - П Р А К Т И Ч Е С К И Й Р Е Ц Е Н З И Р У Е М Ы Й Ж У Р Н А Л

Издается с 2006 г.

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОРН.А. Шостак

Заместители главного редактораС.Ю. Марцевич

А.П. РебровА.И. Синопальников

Ответственный секретарьД.А. Аничков

РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯТ.Л. Виноградова (Москва)С.Р. Гиляревский (Москва)

О.М. Драпкина (Москва)П.Р. Камчатнов (Москва)

Н.П. Кутишенко (Москва)Л.Б. Лазебник (Москва)

О.М. Лесняк (Екатеринбург)А.М. Лила (Санкт-Петербург)

В.И. Мазуров (Санкт-Петербург)М.Н. Мамедов (Москва)

В.Ю. Мареев (Москва)В.Б. Матвеев (Москва)

О.Д. Мишнев (Москва)Н.А. Мухин (Москва)

С.Е. Мясоедова (Иваново)Е.Л. Насонов (Москва)

С.И. Овчаренко (Москва)Р.Г. Оганов (Москва)

В.С. Пронин (Москва)М.П. Савенков (Москва)

И.С. Стилиди (Москва)В.П. Тюрин (Москва)

И.В. Хамаганова (Москва)Т.М. Черных (Воронеж)

М.В. Шестакова (Москва)В.Ю. Шило (Москва)

В.В. Щекотов (Пермь)С.С. Якушин (Рязань)

В.В. Якусевич (Ярославль)

Научные редакторыН.А. Демидова, А.Э. Карамова,

А.А. Клименко

EDITOR-IN-CHIEFN.A. Shostak

Deputy EditorsS.Yu. MartsevichA.P. RebrovA.I. Sinopalnikov

Editorial ManagerD.A. Anichkov

EDITORIAL BOARDT.L. Vinogradova (Moscow)S.R. Gilyarevsky (Moscow)O.M. Drapkina (Moscow)P.R. Kamchatnov (Moscow)N.P. Kutishenko (Moscow)L.B. Lazebnik (Moscow)O.M. Lesnyak (Yekaterinburg)A.M. Lila (Saint Petersburg)V.I. Mazurov (Saint Petersburg)M.N. Mamedov (Moscow)V.Yu. Mareev (Moscow)V.B. Matveev (Moscow)O.D. Mishnev (Moscow)N.A. Mukhin (Moscow)S.Ye. Myasoedova (Ivanovo)Ye.L. Nasonov (Moscow)S.I. Ovcharenko (Moscow)R.G. Oganov (Moscow)V.S. Pronin (Moscow)M.P. Savenkov (Moscow)I.S. Stilidi (Moscow)V.P. Tyurin (Moscow)I.V. Khamaganova (Moscow)T.M. Chernykh (Voronezh)M.V. Shestakova (Moscow)V.Yu. Shilo (Moscow)V.V. Shchekotov (Perm)S.S. Yakushin (Ryazan)V.V. Yakusevich (Yaroslavl)

Scientific EditorsN.A. Demidova, A.E. Karamova, A.A. Klimenko

Адрес редакции:115478, Москва,

Каширское шоссе, д. 24, стр.15, НИИ канцерогенеза, 3-й этажТел./факс: +7 (499) 929-96-19

www.abvpress.rue-mail: abv@abvpress.ru

Руководитель проекта Н.О. Михалева

e-mail: mihaleva@abvpress.ruЗаведующая редакцией В.Е. Быкова

Корректор Т.В. КлюковкинаПеревод Т.А. ЧечеткинаДизайн Е.В. СтепановаВерстка Е.Ю. Тихонов

Служба подписки и распространения И.В. Шургаева,

+7 (499) 929-96-19, baza@abvpress.ru

Служба рекламыН.О. Михалева, +7 (499) 929-96-19,

mihaleva@abvpress.ru

Журнал зарегистрированв Федеральной службе по надзорув сфере связи, информационных

технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор)

ПИ № ФС 77–36931 от 21 июля 2009 г.© ООО «ИД «АБВ-пресс», 2013

ISSN 1818-8338Клиницист. 2013. № 1. 1—76

Отпечатано в типографии

Тираж 10 000 экз.

Включен в Перечень ВАК и рекомендован для публикации основных научных результатов диссертаций на соискание ученой степени

доктора и кандидата наук

ООО «Тверская городская типография»

С О Д Е Р Ж А Н И Е

РЕДАКЦИОННАЯ СТАТЬЯ

М.В. Туликов, О.П. Шевченко, А.О. Шевченко, А.В. Гагаев, В.В. Павлов

Плацентарный фактор роста и коронарный неоангиогенез при ишемической болезни сердца . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .4

ОБЗОРЫ

О.Н. ПавловРоль инфекции в патогенезе атерогенного воспалительного процесса . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .9

М.Ю. Мартынов, А.Н. Ясаманова, И.А. Щукин, Т.И. Колесникова, В.И. Чубыкин Цитопротективная и нейротрофическая терапия при церебральном инсульте . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

С.И. Овчаренко, Я.К. Галецкайте, Б.А. Волель, Д.Ф. Пушкарев, Е.А. Лас Типы реагирования на хроническое заболевание у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и ревматоидным артритом . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

Д.С. Новикова, Т.В. Попкова, А.Н. Герасимов, А.В. Волков, Е.Л. НасоновВзаимосвязь величины интервала QT и кардиоваскулярных факторов риска у женщин с ревматоидным артритом . . . . . . . . . . 30

Г.Р. Ахунова, Ф.В. Валеева, И.Г. СалиховСостояние щитовидной железы у больных анкилозирующим спондилитом на фоне стандартной и генно-инженерной биологической терапии. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36

ЛЕКЦИИ

Н.А. Шостак, Н.Г. Правдюк, А.А. КлименкоКомплексный региональный болевой синдром – клиника, диагностика, лечение. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41

И.А. Задеренко, С.Б. Алиева, А.Ю. Дробышев, Р.И. Азизян Рецидивы рака слизистой оболочки полости рта и ротоглотки: клиника, диагностика, лечение. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48

ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ

Н.Ю. Карпова, Н.А. Шостак, М.А. Рашид, С.М. Сороколетов, Т.В. КазаковаСлучай остеопороза позвоночника у мужчины с кальцинированным аортальным стенозом в пожилом возрасте . . . . . . . . . . . . 55

ФАРМАКОТЕРАПИЯ

Н.А. Шостак, А.А. КлименкоБоли в плечевом суставе – подходы к диагностике и лечению . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60

П.Р. Камчатнов, Х.Я. УмароваПоясничная боль – повышение эффективности терапии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64

Н.В. Федорова, А.В. Никитина, Е.Н. ГубановаНарушения сна в неврологической практике: роль мелатонина в терапии первичных нарушений сна и бодрствования у пациентов с болезнью Паркинсона . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70

C O N T E N T S

EDITORIAL

M.V. Tulikov, O.P. Shevchenko, A.O. Shevchenko, A.V. Gagayev, V.V. Pavlov Placental growth factor and coronary neoangiogenesis in coronary heart disease . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

REVIEWS

O.N. PavlovThe role of infection in pathogenesis of atherogenous inflammatory process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .9

M.Yu. Martynov, A.N. Yasamanova, I.A. Shchukin, T.I. Kolesnikova, V.I. Chubykin Cytoprotective and neurotrophic therapy for cerebral stroke . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

ORIGINAL INVESTIGATIONS

S.I. Ovcharenko, Y.K. Galetskayte, B.A. Volel, D.F. Pushkarev, E.A. LasDisease coping styles in patients with chronic obstructive pulmonary disease or rheumatoid arthritis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

D.S. Novikova, T.V. Popkova, A.N. Gerasimov, A.V. Volkov, Ye.L. NasonovA relationship between QT interval and cardiovascular risk factors in women with rheumatoid arthritis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30

G.R. Akhunova, F.V. Valeeva, I.G. SalikhovThe thyroid gland status in patients with ankylosing spondylitis during standard therapy and biological therapy . . . . . . . . . . . . . . . . 36

LECTURES

N.A. Shostak, N.G. Pravdyuk, A.A. KlimenkoComplex regional pain syndrome – clinic, diagnostics, treatment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41

I.A. Zaderenko, S.B. Aliyeva, A.Yu. Drobyshev, R.I. AzizyanRecurrent oral and oropharyngeal cancer: clinical picture, diagnosis, and treatment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48

CASE REPORT

N.Yu. Karpova, N.A. Shostak, M.A. Rashid, S.M. Sorokoletov, T.V. KazakovaA case of osteoporosis of the spine in an elderly male with calcific aortic stenosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55

PHARMACOTHERAPY

N.A. Shostak, A.A. KlimenkoShoulder joint pain: approaches to diagnosis and treatment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60

P.R. Kamchatnov, Kh.Ya. Umarova Lumbago: enhancing the efficiency of therapy. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64

N.V. Fedorova, A.V. Nikitina, Ye.N. Gubanova Sleep disorders in neurological practice: a role of melatonin in therapy for primary sleep and awakening disorders in patients with Parkinson’s disease. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70

4

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013Р

ед

ак

ци

он

на

я

ст

ат

ья

ПЛАЦЕНТАРНЫЙ ФАКТОР РОСТА И КОРОНАРНЫЙ НЕОАНГИОГЕНЕЗ

ПРИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

М.В. Туликов1, О.П. Шевченко2, А.О. Шевченко2, А.В. Гагаев1, В.В. Павлов1

1ФГБУ «Клиническая больница» Управления делами Президента Российской Федерации, Москва;2кафедра кардиологии факультета усовершенствования врачей ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский

медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва

Контакты: Михаил Викторович Туликов tulikov-mikhail@yandex.ru

Неоангиогенез при ишемической болезни сердца является защитной реакцией, направленной на улучшение перфузии ишемизиро-

ванного миокарда за счет увеличения количества и размера артериальных коллатералей. Одним из ключевых пептидов, регули-

рующих процессы ангиогенеза при атеросклерозе, является плацентарный фактор роста (PlGF). В частности, рядом исследова-

телей показано, что введение препаратов рекомбинантного PlGF в системный или регионарный кровоток может стимулировать

неоангиогенез. С другой стороны, существуют данные, подтверждающие участие PlGF в прогрессировании атеросклероза

и развитии острого коронарного синдрома. В связи с этим актуальной остается проблема изучения эффективности и безопас-

ности возможного терапевтического применения препаратов PlGF, а также его места в диагностике ишемической болезни

сердца и острого коронарного синдрома.

Ключевые слова: плацентарный фактор роста, ишемическая болезнь сердца, острый коронарный синдром, прогноз, воспаление,

неоангиогенез

PLACENTAL GROWTH FACTOR AND CORONARY NEOANGIOGENESIS IN CORONARY HEART DISEASE

M.V. Tulikov1, O.P. Shevchenko2, A.O. Shevchenko2, A.V. Gagayev1, V.V. Pavlov1

1Clinical Hospital, Department for Presidential Affairs of the Russian Federation, Moscow; 2Department of Cardiology, Faculty for Postgraduate Training of Physicians, N.I. Pirogov

Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia, Moscow

Neoangiogenesis in coronary heart disease is a protective reaction aimed to improve ischemic myocardial perfusion, by increasing the num-

ber and size of arterial collaterals. Placental growth factor (PlGF) is one of the key peptides regulating angiogenic processes in atherosclero-

sis. In particular, a number of investigators have shown that injection of recombinant PlGF into the system or regional blood flow can stimu-

late neoangiogenesis. On the other hand, there is evidence confirming the involvement of PlGF in the progression of atherosclerosis and in

the development of acute coronary syndrome. In this connection, the problem of investigating the efficiency and safety of possible use of

PlGF preparations, as well as its place in the diagnosis of coronary heart disease and acute coronary syndrome remains urgent

Key words: placental growth factor, coronary heart disease, acute coronary syndrome, prognosis, inflammation, neoangiogenesis

ВведениеВ последние годы объектом многих исследований

стал неоангиогенез (новообразование кровеносных со-

судов во взрослом организме), который рассматривает-

ся как неотъемлемая часть таких патологических со-

стояний, как атеросклероз, рост опухолей и артриты [1].

Ряд авторов предполагает, что плазменные концентра-

ции ангиогенных факторов роста, регулирующих рост

новообразующихся сосудов, могут использоваться в ка-

честве маркеров активации сопряженных с ангиогене-

зом заболеваний [2]. Идут разработка и клинические

испытания препаратов, которые могли бы, блокируя

ангиогенез, подавлять рост опухолей. Примером может

служить бевацизумаб, представляющий собой моно-

клональные антитела к сосудистому эндотелиальному

фактору роста (VEGF – vascular endothelial growth factor,

обозначаемый также VEGF-1 и VEGF-A) [3].

Другие исследователи считают, что сосудистые фак-

торы роста можно использовать для стимуляции ангио-

генеза в терапевтических целях, в том числе при лечении

больных ишемической болезнью сердца (ИБС).

Плацентарный фактор роста (PlGF – placenta

growth factor) занимает важное место в патогенезе ате-

росклероза и ИБС в частности. Он представляет собой

гликопротеин с молекулярной массой 46–50 кДa.

Впервые PlGF был выделен из ткани плаценты в 1991 г.

итальянской ученой M.G. Persico [4]. Позже он был

идентифицирован как представитель семейства VEGF,

5

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013

Ре

да

кц

ио

нн

ая

с

та

ть

я

поскольку оказался на 53 % гомологичен домену вы-

деленного из тромбоцитов VEGF-1. В физиологиче-

ских условиях PlGF экспрессируется в плаценте

и, в меньшей степени, в сердце, легких и щитовидной

железе. Кроме того, отмечается его синтез в тканях

некоторых видов опухолей, таких как опухоли мозга

и печеночно-клеточная карцинома [1]. Гомодимеры

PlGF связываются с тирозинкиназными рецепторами

VEGF 1-го типа – VEGFR-1 (Flt-1), идентифициро-

ванными на эндотелиоцитах, моноцитах и стволовых

клетках красного костного мозга, практически не

влияя на ангиогенез in vitro [5].

В настоящее время в механизме формирования

новых кровеносных сосудов выделяют васкулогенез,

ангиогенез и артериогенез [6]. Васкулогенез направлен

на формирование кровеносных сосудов из эндотели-

альных стволовых клеток. Этот процесс изначально

описан во время эмбрионального развития и лишь

недавно подтвержден у взрослых подопытных живот-

ных. Ангиогенез представляет собой ответвление но-

вых капилляров от ранее существующих сосудов, в то

время как под артериогенезом понимают ремоделиро-

вание новообразованных или существующих ранее

сосудистых каналов в более крупные, содержащие

мышечные волокна артериолы и коллатеральные со-

суды. Новообразование сосудов посредством ангиоге-

неза и артериогенеза было выявлено как у животных

со смоделированной ишемией миокарда, так и у паци-

ентов с ИБС. Важно, что формирование коллатераль-

ных сосудов при острой и хронической окклюзии ос-

новных ветвей коронарных артерий может сохранить

перфузию ишемизированного миокарда, тем самым

предотвратив его гибель.

Ангиогенез – это динамический процесс эндоте-

лиальной пролиферации и миграции, причем форми-

рование адекватно функционирующих сосудов требу-

ет согласованного взаимодействия эндотелиальных

клеток, внеклеточного матрикса и окружающих кле-

ток. Основными физиологическими стимулами ангио-

генеза являются тканевая ишемия и гипоксия, вос-

паление и воздействие гемодинамического

напряжения на артериальную стенку. Обнаружено

большое количество факторов, способных оказывать

стимулирующее или, напротив, ингибирующее воз-

действие на ангиогенез. К ним, помимо сосудистых

факторов роста, относятся воспалительные цитокины,

молекулы адгезии и оксид азота.

Возможности использования PlGF в стимуляции ангиогенеза при терапии ишемической болезни сердцаМногие исследователи полагают, что, медикамен-

тозно стимулируя ангиогенез, можно добиться улуч-

шения состояния пациентов с ИБС как при хрониче-

ской ишемии миокарда, так и в постинфарктном

периоде – за счет улучшения перфузии миокарда через

вновь образованные сосуды [6]. Был проведен ряд ис-

следований, посвященных изучению терапевтическо-

го действия ряда соединений, способствующих коро-

нарному ангиогенезу. Показано, что введение

отдельных представителей семейства сосудистых фак-

торов роста внутривенно в системный кровоток или

интракоронарно может обеспечить стимуляцию ангио-

генеза. В настоящее время опубликованы результаты

ряда исследований, посвященных применению PlGF

у лабораторных животных в условиях смоделирован-

ной ишемии миокарда.

Y. Takeda et al. проводили исследование, посвящен-

ное применению рекомбинантного человеческого PlGF

(rhPlGF) при инфаркте миокарда (ИМ) на мышах ли-

нии C57BL/6 [7]. Препарат rhPlGF вводили в брюшную

полость через имплантированную подкожно мини-

помпу: 1 дозу за сутки до перевязки коронарной арте-

рии и еще 2 дозы – в последующие 2 сут. Через 28 дней

выживаемость мышей, которым вводили rhPlGF, ока-

залась достоверно выше, чем в группе плацебо (70 про-

тив 33,3 %, p < 0,05). Через 7 дней после инфаркта объ-

ем поврежденного миокарда был достоверно меньше

в группе, получавшей лечение rhPlGF, что, по мнению

авторов, объясняется уменьшением ремоделирования

миокарда под действием экзогенного PlGF. По данным

эхокардиографии, у мышей, которым вводили rhPlGF,

выявляли меньший диастолический размер левого же-

лудочка и более высокую фракцию выброса (40,6 ± 9,17

против 25,7 ± 7,23 %, p < 0,01), чем в группе контроля.

Гистологический анализ показал, что у мышей, полу-

чавших rhPlGF, в зоне инфаркта плотность сосудов,

содержащих как CD34-позитивные эндотелиальные

клетки, так и актин-позитивные α-гладкомышечные

клетки, была достоверно выше, чем в группе контроля

(644,6 ± 90,54 против 459,0 ± 73,89/мм2, p < 0,01,

и 31,6 ± 7,20 против 23,5 ± 7,41/мм2, p < 0,01), что пред-

полагает участие и ангио-, и артериогенеза в восстанов-

лении сердечной функции. Авторы пришли к выводу,

что применение rhPlGF способствует сохранению

функции левого желудочка и уменьшению постин-

фарктного ремоделирования миокарда за счет усиления

неоваскуляризации и артериогенеза, в результате повы-

шается выживаемость после ИМ.

В работе, проведенной X. Liu et al., изучалась воз-

можность применения rhPlGF при ишемии миокарда [8].

Исследование проводилось на поросятах, у которых

создавали хроническую ишемию миокарда посредством

имплантации в среднюю треть передней нисходящей

коронарной артерии стентов, создающих гемодинами-

чески значимые стенозы. В последующем проводилось

определение региональной сократимости миокарда (ме-

тодом 3,0 Т магнитно-резонансной томографии) и реги-

онального кровотока (использовали инъекции окрашен-

ных микросфер через 4 нед после рандомизации).

Животные были рандомизированы слепым методом, 11

поросят получали ежедневные инъекции PlGF (15 мкг/кг

веса в сутки) и 10 – инъекции биологически инертного

6

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013Р

ед

ак

ци

он

на

я

ст

ат

ья

фосфатного буферного раствора. Региональную перфу-

зию и сократимость миокарда в зоне ишемии, а также

в пограничной и интактной зонах повторно оценивали

через 8 нед. Неоваскуляризацию исследовали микро-

скопически в срезах миокарда, с окрашиванием лекти-

нов и актина гладкомышечных клеток. На фоне инфузии

rhPlGF на 8-й неделе по сравнению с 4-й достоверно

увеличивались региональный кровоток в ишемизирован-

ной зоне и сократимость миокарда. Также увеличивались

региональная перфузия миокарда и систолическое утол-

щение сердечной стенки в зоне, граничащей с ишемизи-

рованной. Функциональное улучшение на фоне при-

менения rhPlGF сопровождалось повышением

васкуляризации ишемизированной зоны и увеличением

размеров кардиомиоцитов. Авторы пришли к выводу, что

системное введение rhPlGF значимо увеличивает реги-

ональный кровоток и сократительную функцию хрони-

чески ишемизированного миокарда без побочных мест-

ных или системных эффектов, что может позволить

использовать PlGF в терапии больных ИБС.

O. Nutu et al. предположили, что PlGF можно ис-

пользовать для терапевтического ведения пациентов

с острым ИМ, которым невозможно провести хирур-

гическое или эндоваскулярное лечение [9]. У 30 крыс

линии Wistar смоделировали ИМ посредством пере-

вязки передней нисходящей артерии. Через 7 дней

крысы были разделены на 2 группы. Первой группе из

15 крыс проводили инъекции PlGF (150 нг/15 мл) в 3

зоны ИМ. Остальным 15 крысам аналогичным обра-

зом вводили плацебо. Еще через 13 дней было прове-

дено сравнительное гистопатологическое исследова-

ние миокарда в зоне инфаркта. Капиллярная

плотность сосудов диаметром менее 10 мкм у крыс,

получавших PlGF, составляла 490 ± 186/мм2, что было

значимо выше, чем в группе контроля (324 ± 126/мм2,

p < 0,05). Также в группе PlGF значимо выше была

капиллярная плотность сосудов диаметром более

50 мкм со стенками, содержащими эластические во-

локна (12 ± 4,2 против 4,5 ± 2,4/мм2, p < 0,01). На ос-

новании этих результатов исследователи сделали вы-

вод, что местное применение PlGF при ИМ вызывает

повышение активности ангио- и артериогенеза. По их

мнению, большого внимания заслуживает применение

PlGF в качестве терапевтического средства стимуля-

ции реваскуляризации миокарда, в том числе, воз-

можно, в сочетании с клеточной терапией.

PlGF – участник атеросклеротического процесса и предиктор неблагоприятного прогноза у больных ишемической болезнью сердцаНа данный момент мнения различных исследова-

телей о роли неоангиогенеза в развитии ИБС остают-

ся противоречивыми. В противовес возможной пользе

применения стимуляции ангиогенеза у больных ИБС

имеются многочисленные указания на провоспали-

тельный эффект сосудистых факторов роста и их не-

гативную роль в росте и дестабилизации атеросклеро-

тических бляшек.

В 1876 г. W. Koester [10] впервые обратил внимание

на то, что разрыв микрокапилляров может стать при-

чиной кровоизлияния внутри атеросклеротической

бляшки и тромбоза коронарных артерий. В ряде ис-

следований было показано, что на участках атероскле-

ротических бляшек, наиболее склонных к разрыву,

отмечается повышенное количество новообразован-

ных микрососудов [11], а также инфильтрация макро-

фагами, геморрагии и истончение покрышки атеро-

склеротической бляшки [12].

Было выявлено, что артериогенный эффект PlGF

опосредован его влиянием на клетки моноцитарно/

макрофагального звена [13]. На протяжении 7 дней

после перевязки бедренной артерии кроликам вводили

P1GF, это привело к появлению новых мелких артерий

и усилению коллатерального кровотока, что сопрово-

ждалось активацией нейтрофилов и макрофагов в зоне

ишемии. При подавлении у лабораторных животных

способности моноцитов к активации не наблюдалось

артериогенного эффекта P1GF. Также P1GF не стиму-

лировал неоангиогенез в моделях in vitro.

Экспериментальное подтверждение участия PlGF

в развитии и прогрессировании атеросклероза было

получено в исследовании на мышах с гиперхолестери-

немией и генетическим дефицитом аполипопротеи-

на Е (ApoE). Так, К.S. Moulton et al. [14] наблюдали,

что введение ингибиторов ангиогенеза – ангиостатина,

эндостатина и TNP-470 – уменьшало площадь атеро-

склеротических бляшек более чем на 70 %. В исследо-

ваниях на мышах с генетически обусловленным дефи-

цитом АроЕ было показано, что введение препаратов,

содержащих P1GF, приводило к раннему развитию

атеросклероза, в то время как введение блокаторов ре-

цепторов VEGFR-1 (Flt-1), наоборот, замедляло раз-

витие атеросклероза [15]. У мышей с двойным дефици-

том АроЕ и P1GF (Аро–/–:PlGF–/–) атеросклероз

развивался позже и степень атеросклеротического по-

ражения была меньше, чем у мышей с дефицитом

только в гене АроЕ (АроЕ–/–) [16]. Антиатеросклеро-

тическое действие анти-VEGFR-l антител могло быть

обусловлено не только подавлением неоваскуляриза-

ции в атеросклеротических бляшках. Помимо сосуди-

стой стенки рецепторы VEGFR-1 были найдены на

поверхности плюрипотентных стволовых клеток крас-

ного костного мозга. Активация этих рецепторов при-

водит к повышению генерации провоспалительных

клеток, которые, поступая из костного мозга в кровь,

участвуют в патогенезе различных воспалительных за-

болеваний. Моноклональные анти-VEGFR-l антитела

подавляли мобилизацию и выброс предшественников

миелоидных клеток из красного костного мозга

в кровь, а также уменьшали инфильтрацию зоны вос-

паления лимфоцитами, экспрессирующими VEGFR-1,

и частично подавляли активацию клеток миелоидного

7

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013

Ре

да

кц

ио

нн

ая

с

та

ть

я

ряда. При этом блокада VEGFR-1 приводила не только

к выраженному противовоспалительному эффекту, но

и к снижению гемопоэза.

S. Selvaraj et al. [5] показали, что в моноцитах под

действием PlGF увеличивается экспрессия генов цито-

кинов (фактора некроза опухолей α, интерлейкина-1β)

и хемокинов (протеина моноцитарного хемотаксиса 1,

интерлейкина-8 и макрофагального воспалительного

протеина 1β). Все перечисленные биологически актив-

ные молекулы вносят свой вклад в прогрессирование

атеросклероза и переход атеросклеротической бляшки

в уязвимую («легкоранимую») форму.

Многие исследователи склоняются к мнению, что

PlGF может стать более специфичным биомаркером

нестабильности атеросклеротических бляшек и пре-

диктором неблагоприятного прогноза у больных ИБС,

чем многие воспалительные маркеры, выдвигаемые

в последние годы на эту роль [2]. Это объясняется его

стабильностью в циркулирующей крови, в то время

как большинство воспалительных маркеров являются

короткоживущими молекулами. При этом достаточно

долго сохраняющийся в циркуляции С-реактивный

белок (СРБ) представляется менее специфичным, по-

скольку продуцируется в ответ на воспаление в любой

ткани организма, тогда как PlGF вырабатывается пре-

имущественно клетками сосудистого эндотелия.

В настоящее время неблагоприятное влияние по-

вышенных уровней PlGF на прогноз у больных ИБС

доказано в ряде исследований.

C. Heeschen et al. определили уровни PlGF, а также

маркеров некроза миокарда (тропонина Т), активации

тромбоцитов (растворимого лиганда CD40) и воспале-

ния (высокочувствительного СРБ) у 547 пациентов

с ангиографически подтвержденным острым коронар-

ным синдромом (ОКС) из исследования CAPTURE

(c7E3 Antiplatelet Therapy in Unstable Refractory Angina

[17]) и 626 пациентов, поступивших в отделение неот-

ложной помощи с острой болью в груди и малоинфор-

мативными электрокардиографическими изменения-

ми [18]. У больных ОКС с более высокими уровнями

PlGF (> 27 нг/л) риск смерти или нефатального ИМ

в течение ближайших 72 ч с момента включения в ис-

следование был достоверно выше. Более того, при

наблюдении в течение 6 мес высокие уровни PlGF

сохраняли прогностическую ценность независимо от

уровней сердечного тропонина Т, высокочувствитель-

ного СРБ и растворимого лиганда CD40.

Уровень PlGF среди экстренно госпитализирован-

ных с острой болью в груди оказался достоверно выше

у пациентов с ОКС по сравнению с больными стабиль-

ной стенокардией напряжения и пациентами с неко-

ронарным генезом боли. При этом достоверных раз-

личий уровней PlGF у больных с ИМ без подъема ST

и нестабильной стенокардией выявлено не было.

У пациентов с высоким уровнем PlGF без повышения

уровня сердечного тропонина Т риск смерти или не-

фатального ИМ в течение ближайших 30 дней с мо-

мента включения в исследование оказался значитель-

но выше (14,8 % по сравнению с 4,9 % у пациентов

с более низким уровнем PlGF).

Ранее нами были опубликованы результаты иссле-

дования, показавшего высокую диагностическую зна-

чимость PlGF у больных ИБС [19]. Уровень PlGF был

определен у 78 обследованных: 23 больных стабильной

стенокардией напряжения, 23 больных нестабильной

стенокардией и 19 пациентов с острым ИМ; группу

контроля составили 13 лиц без признаков ИБС. Уровни

PlGF оказались достоверно более высокими у больных

ОКС по сравнению с группой контроля и пациентами

со стабильной стенокардией. Была выявлена достовер-

ная корреляция уровней PlGF с толщиной комплекса

интима-медиа общей сонной артерии (R = 0,23, р =

0,047) и плазменными концентрациями воспалитель-

ных маркеров атеросклероза – гаптоглобина (R = 0,31,

p = 0,017), неоптерина (R = 0,37, p = 0,018) и гомоцис-

теина (R = 0,31, p = 0,035). При 2-летнем наблюдении

за включенными в исследование лицами было выявле-

но достоверное неблагоприятное влияние высоких

уровней PlGF (> 20 пг/мл) на прогноз у больных ИБС.

Влияние уровня PlGF на отдаленный прогноз в от-

ношении риска развития ИБС представлено в исследо-

вании А. Cassidy et al. (2009) [20]. Уровни PlGF были

определены у 32 826 женщин в 1990 г. в рамках исследо-

вания Nurses’ Health Study, в ходе 14-летнего наблюдения

у 453 из них была выявлена ИБС. При этом ИБС досто-

верно чаще наблюдалась у лиц с более высокими уров-

нями PlGF. Помимо этого была обнаружена достоверная

отрицательная корреляция уровней PlGF с концентра-

циями холестерина липопротеинов высокой плотности.

Авторы пришли к выводу, что выявление повышенных

уровней PlGF у здоровых людей может указывать на не-

благоприятный отдаленный прогноз (в течение 10 и бо-

лее лет), риск ИБС у них выше, даже при поправке в рас-

четах на сопутствующие заболевания и другие факторы

риска ИБС. По их мнению, это подтверждает участие

PlGF в ранних стадиях атеросклероза.

ЗаключениеРезультаты экспериментов на лабораторных живот-

ных показали, что препараты PlGF могут быть исполь-

зованы для стимуляции неоангиогенеза при смоделиро-

ванной острой и хронической ишемии миокарда.

В результате улучшаются кровоснабжение и сократитель-

ная функция, уменьшается постинфарктное ремодели-

рование миокарда. Значимых местных или системных

побочных эффектов такого лечения не выявлено.

С другой стороны, получены данные, подтвержда-

ющие участие PlGF в прогрессировании атеросклероза

и переходе атеросклеротических бляшек в нестабиль-

ную, «легкоранимую» форму. Это обусловлено вызыва-

емой PlGF инфильтрацией артериальной стенки

активиро ванными макрофагами, продуцирующими

8

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013Р

ед

ак

ци

он

на

я

ст

ат

ья

провоспалительные цитокины. Помимо активации

макрофагов, PlGF стимулирует гемопоэз и мобилиза-

цию клеток миелоидного ряда из красного костного

мозга, увеличивая пул циркулирующих моноцитов.

В ряде исследований продемонстрирована возможность

использования определения плазменных уровней PlGF

в диагностике и прогнозировании течения ИБС.

Основные перспективы изучения PlGF могут быть

направлены на оценку эффективности и безопасности

его терапевтического применения в условиях систем-

ного атеросклероза; при этом лабораторные модели

должны адекватно воссоздавать картину мультифо-

кального поражения различных артериальных бассей-

нов, как это чаще всего бывает у людей.

Возможно, вероятность побочных эффектов можно

будет существенно снизить, одновременно используя

препараты со стабилизирующим действием на атеро-

склеротические бляшки (например, статины). Пациен-

ты перед включением в исследования по применению

PlGF должны быть тщательно обследованы на предмет

наличия морфологически нестабильных атеросклеро-

тических бляшек, а также онкологических заболеваний.

1. Felmeden D.C., Blann A.D., Lip G.Y.

Angiogenesis: basic pathophysiology and

implications for disease. Eur Heart J

2003;24(7):586–603.

2. Apple F.S., Wu A.H., Mair J. et al. Future

biomarkers for detection of ischemia and risk

stratification in acute coronary syndrome.

Clin Chem 2005;51(5):810–24.

3. Gerber H.P., Ferrara N.

Pharmacology and pharmacodynamics of

bevacizumab as monotherapy or in

combination with cytotoxic therapy in

preclinical studies. Cancer Res

2005;65(3):671–80.

4. Ribatti D. The discovery of the placental

growth factor and its role in angiogenesis:

a historical review. Angiogenesis

2008;11(3):215–21.

5. Selvaraj S., Giri R., Perelman N. et al.

Mechanism of monocyte activation and

expression of proinflammatory

cytochemokines by placenta growth factor.

Blood 2003;102(4):1515–24.

6. Fam N.P., Verma S., Kutryk M.,

Stewart D.J. Clinician guide to angiogenesis.

Circulation 2003;108(21):2613–8.

7. Takeda Y., Uemura S., Iwama H. et al.

Treatment with recombinant placental

growth factor (PlGF) enhances both

angiogenesis and arteriogenesis and improves

survival after myocardial infarction. Circ J

2009;73(9):1674–82.

8. Liu X., Caluwe E. Placental growth factor

increases regional myocardial blood flow and

function in a new porcine model of chronic

myocardial ischemia. Circulation

2009;120:S837.

9. Nutu O., Molinie V., Shen M. et al.

Therapeutic role of placenta growth factor in

post-infarct myocardial revascularization.

Available from: http://circ.ahajournals.org/

cgi/content/meeting_abstract/114/18_

MeetingAbstracts/II_172.

10. Koester W. Endareritis and arteritis. Berl

Klin Wschr 1876;13:454–5.

11. O'Brien E.R., Garvin M.R., Dev R. el al.

Angiogenesis in human coronary

atherosclerotic plaques. Am J Pathol

1994;145(4):883–94.

12. Moreno P.R., Purushothaman K.R.,

Fuster V. el al. Plaque neovascularization is

increased in ruptured atherosclerotic lesions of

human aorta: implications for plaque

vulnerability. Circulation 2004;110(14):2032–8.

13. Pipp F., Heil M., Issbrücker K. et al.

VEGFR-1-selective VEGF homologue

PlGF is arteriogenic: evidence for a

monocyte-mediated mechanism. Circ Res

2003;92(4):378–85.

14. Moulton K.S., Vakili K., Zurakowski D.

et al. Inhibition of plaque neovascularization

reduces macrophage accumulation and pro-

gression of advanced atherosclerosis. Proc

Natl Acad Sci USA 2003;100(8):4736–41.

15. Luttun A., Tjwa M., Moons L. et al.

Revascularization of ischemic tissues by

PlGF treatment, and inhibition of tumor

angiogenesis, arthritis and atherosclerosis by

anti-Flt1. Nat Med 2002;8(8):831–40.

16. Khurana R., Moons L., Shafi S. et al.

Placental growth factor promotes

atherosclerotic intimal thickening and

macrophage accumulation. Circulation

2005;111(21):2828–36.

17. The CAPTURE Investigators. Randomised

placebo-controlled trial of abciximab before and

during coronary intervention in refractory

unstable angina: the CAPTURE Study. Lancet

1997;349(9063):1429–35.

18. Heeschen C., Dimmeler S.,

Fichtlscherer S. et al. Prognostic value of

placental growth factor in patients with acute

chest pain. JAMA 2004;291(4):435–441.

19. Шевченко О.П., Шевченко А.О.,

Орлов а О.В., Туликов М.В. Неоангиоге-

нез и коронарный атеросклероз: диагно-

стическое значение нового биохимиче-

ского маркера – плацентарного фактора

роста P1GF – у больных ишемической

болезнью сердца. Кардиология

2006;(11):9–15.

20. Cassidy A., Chiuve S.E., Manson J.E.

et al. Potential role for plasma placental

growth factor in predicting coronary heart

disease risk in women. Arterioscler Thromb

Vasc Biol 2009;29(1):134–9.

Л И Т Е Р А Т У Р А

9

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013

Об

зо

ры

ВведениеАтеросклеротический процесс представляет собой

ряд последовательных взаимообусловленных изменений

сосудистой стенки воспалительного характера, начина-

ющийся с дисфункции и повреждения эндотелия, кото-

рое морфологически характеризуется нарушением цито-

скелета, ослаблением межклеточных связей, изменением

расстояния между клетками, экспозицией субэндотели-

альных структур [1, 2]. Биохимической основой атеро-

склероза является нарушение поглощения клетками

липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) вследствие

перекисного окисления активированными нейтрофила-

ми. В результате в крови накапливаются ЛПНП, которые

также окисляются активированными нейтрофилами,

гиперлипопротеинемия сопровождается накоплением

антител к окисленным ЛПНП (ок-ЛПНП), а циркули-

рующие иммунные комплексы, в состав которых входят

липопротеины, вызывают отложение липидов в стенках

сосудов [3–6]. Ок-ЛПНП индуцируют активацию мета-

болизма фагоцитов, в результате которого в зоне образо-

вания атеросклеротической бляшки повышается кон-

центрация протеиназ (катепсина G, эластазы,

коллагеназы) с накоплением активных форм кислорода,

РОЛЬ ИНФЕКЦИИ В ПАТОГЕНЕЗЕ АТЕРОГЕННОГО ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ПРОЦЕССА

О.Н. ПавловНУЗ «Дорожная клиническая больница на станции Ярославль ОАО «РЖД»

Контакты: Олег Николаевич Павлов o.n.pavlov@mail.ru

Клинические проявления атеросклероза являются наиболее значимой медицинской, социальной и экономической проблемой со-

временности, далекой от своего решения. Исследования по изучению атерогенеза на клеточном уровне, взаимодействия медиа-

торов и рецепторопосредованных реакций активации иммунокомпетентных клеток позволяют определить патогенетические

звенья атеросклеротического процесса. В данной статье рассмотрена роль инфекционных агентов в формировании дисфункции

эндотелия, развитии системной воспалительной реакции и липидной трансформации сосудистой стенки, лежащих в основе

атеросклероза.

Ключевые слова: атеросклероз, воспаление, инфекция

THE ROLE OF INFECTION IN PATHOGENESIS OF ATHEROGENOUS INFLAMMATORY PROCESS

O.N. PavlovRoad Clinical Hospital at the Yaroslavl station of Russian Railways

Clinical manifestations of atherosclerosis are the most significant medical, social and economic challenge of our time, distant from its deci-

sion. Research study of atherogenesis at the cellular level, communication mediators and receptor-activation reactions indirect immuno-

competent cells identify pathogenetic parts of the atherosclerotic process. In this article the role of infectious agents in formation of endothe-

lial dysfunction, development of system inflammatory response and lipid transformation of the vascular wall, underlying an atherosclerosis

is surveyed.

Key words: atherosclerosis, inflammation, infection

разрушающих компоненты соединительной ткани стен-

ки, и, как следствие, усиливается проницаемость эндо-

телия сосудов [7–9].

Инициация атерогенезаАтерогенез характеризуется признаками хронической

воспалительной реакции – повышением в сыворотке

крови уровня С-реактивного белка, сиаловых кислот,

фибриногена, плазминогена, цитокинов, общего коли-

чества лейкоцитов, – развитие которых связывают с пер-

систенцией инфекции [10]. Важными факторами первич-

ного повреждения эндотелия считаются бактериальная

и вирусная инфекции и сопутствующие им клеточные

и гуморальные иммунные и/или аутоиммунные реакции

[11, 12]. Под действием первичного повреждения эндоте-

лий экспрессирует цитокины (IL-1, TNF-α, IFN-γ), хе-

мокины (моноцитарный хемоаттрактантный фактор,

IL-8) и факторы роста (фактор роста тромбоцитарного

происхождения, основной фактор роста фибробластов

и др.) [13]. К участкам эндотелия с повышенной адгезив-

ностью прикрепляются моноциты и Т-лимфоциты, ко-

торые мигрируют в субэндотелиальное пространство.

Моноциты дифференцируются в макрофаги, которые

10

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013О

бз

ор

ы

захватывают ок-ЛПНП и трансформируются в пенистые

клетки [14]. Ок-ЛПНП инициируют локальную воспали-

тельную реакцию, сопровождающуюся гибелью эндоте-

лиальных клеток и вызывающую дисфункцию эндотелия.

Модифицированные ок-ЛПНП приобретают свойства

аутоантигенов и стимулируют аутоиммунные реакции,

проявляющиеся на клеточном и гуморальном уровнях.

Кроме того, ок-ЛПНП модифицируют реакцию сосуди-

стой стенки на ангиотензин II. Это приводит к наруше-

нию вазодилатации и индуцирует протромботическое

состояние путем активации тромбоцитов и запуска каска-

да факторов коагуляции плазмы крови [15, 16].

Инфекционно-опосредованный иммуногенезПерсистирующая инфекция инициирует сложную

цепь иммунопатологических процессов с развитием

иммунорегуляторного дисбаланса, способствующего

индукции генерализованного воспаления, при котором

эндо- и экзотоксины опосредованно вызывают усилен-

ную активацию фагоцитов и клеток эндотелия [17].

Результатом данного процесса является повышенный

синтез провоспалительных медиаторов, свидетельству-

ющий о системном воспалении [18]. При атеросклеро-

зе реактивность организма на инфекционные агенты

вирусно-микробной коалиции более интенсивна, чем

при аутоиммунных заболеваниях, и характеризуется

признаками иммунного воспаления [19].

Инфекционные агенты и их компоненты могут вы-

зывать активизацию адаптивного иммунного ответа че-

рез Toll-подобные рецепторы (TLRs) несколькими путя-

ми, включая молекулярную мимикрию, прямую

Т-лимфоцитарную активацию и аутоиммунные реакции.

Следует учитывать, что возбудители инфекции могут

оказывать влияние на сосудистую стенку непосредствен-

но инфицированием ткани, участвуя, таким образом,

в патогенезе атеросклероза [20, 21].

Роль инфекции в патогенезе атеротромбоза связыва-

ется с повышением синтеза тканевого фактора и уровня

фибриногена, активацией тромбоцитов [22]. Выявлено,

что у больных атеросклерозом повышение уровня

С-реактивного белка ассоциируется с высокими титрами

антител к нескольким инфекционным агентам, а стиму-

ляция продукции тканевого фактора С-реактивным

белком потенцируется бактериальными полисахаридами

[23]. При ответе организма на инфекцию и воспаление

возникают сдвиги липидного метаболизма и уровня

циркулирующих липопротеинов под влиянием цитоки-

нов. Экспериментальными исследованиями показана

способность цитокинов угнетать активность моноокси-

геназ печени с нарушением ее метаболизирующей функ-

ции [24]. Цитокины усиливают синтез печеночного хо-

лестерина (ХС) и снижение катаболизма ХС в печени

с нарушением состава липопротеинов. Между синтезом

цитокинов и уровнем липидов существует обратная связь

[25]. IL-2 активирует стрессиндуцированное накопление

и высвобождение ХС лейкоцитами [26]. Провоспали-

тельный IL-6 повышает уровень триглицеридов (ТГ)

и ХС. Выявлена тесная корреляция между способностью

лейкоцитов синтезировать TNF-α и содержанием ТГ.

В свою очередь, ок-ЛПНП усиливают экспрессию тка-

невого фактора, вызванную бактериальными липополи-

сахаридами, и индуцируют продукцию IL-8, секреция

которого увеличивается пропорционально степени окис-

ления ЛПНП и в свою очередь значительно повышает

атерогенность ок-ЛПНП путем активации их захвата

моноцитами/макрофагами с образованием пенистых

клеток [27, 28].

Инфекция и трансформация сосудистой стенкиРезультаты научных исследований обосновывают

инфекционную природу долипидных изменений со-

судов. Она подтверждается возможностью участия мо-

ноцитов периферической крови в транспорте вирусов

в стенку сосудов [29] с инфицированием эндотелия

и гладкомышечных клеток и их трансформацией [30].

Инфекционные агенты выделяют из атеросклеротиче-

ских бляшек коронарных сосудов, сонных артерий,

грудного и брюшного отделов аорты [31]. Персистенция

инфекции в эндотелиальных клетках, гладкомышечных

клетках и макрофагах индуцирует продукцию провос-

палительных цитокинов и молекул адгезии, нарушает

захват ЛПНП и их метаболизм, стимулирует накопле-

ние атерогенных липидов и эфиров холестерина макро-

фагами, преобразуя их в пенистые клетки [32].

Липополисахариды грамотрицательных бактерий

могут взаимодействовать с TLRs и активировать клет-

ки эндотелия, гладких мышц и макрофаги интимы

артерий, индуцируя их превращение в пенистые клет-

ки, насыщенные эфирами холестерина, и формирова-

ние атером [33, 34]. В индукции атерогенеза могут

принимать участие и другие бактериальные лиганды,

в частности пептидогликан, а также эндогенные ли-

ганды TLRs микроорганизмов, синтезируемые при

действии стрессогенных факторов [35]. Следователь-

но, начальным звеном патогенеза атеросклероза могут

быть реакции, запускаемые вследствие взаимодей-

ствия TLRs с экзогенными и эндогенными лигандами

персистирующих микроорганизмов [36].

Атеросклеротическая трансформация сосудистой

стенки ассоциирована с наличием внутриклеточных

инфекций [37], развивается при взаимодействии фак-

торов врожденного и приобретенного иммунитета [38]

и сопровождается развитием внутрисосудистого ла-

тентного воспалительного процесса, маркерами кото-

рого являются С-реактивный белок, провоспалитель-

ные цитокины (IL-1, IL-6, IL-8, INF-γ, TNF-α)

и другие реактанты воспаления [39]. При этом наблю-

дается конкурентная связь инфекционных факторов

и показателей липидного обмена (ЛПНП, липопроте-

иды очень низкой плотности), а также признаки акти-

вации инфекционного процесса при ослаблении при-

обретенного иммунитета. Атерогенные фракции

11

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013

Об

зо

ры

липидов оказывают патологическое действие на со-

судистую стенку в сочетании с другими факторами,

преимущественно у лиц с атеросклерозом сосудов.

Воспалительный процесс усиливается по мере про-

грессирования атеросклероза и при наличии атеро-

склеротических бляшек приобретает характер систем-

ной латентной воспалительной реакции, на что

указывает повышение концентраций провоспалитель-

ных цитокинов и С-реактивного белка [40]. Взаимо-

связь между величиной комплекса интима-медиа

и показателями инфекционного процесса позволяет

считать персистенцию внутриклеточных микроорга-

низмов (вирусов и бактерий – цитомегаловируса

(CMV), вируса простого герпеса 1-го типа (HSV-1),

C. pneumoniae, H. рylori) значимой для развития атеро-

склеротического процесса. Процесс утолщения стенки

сосуда происходит в комплексном взаимодействии

с инфекционными, метаболическими (липидный об-

мен) и иммунными показателями [41]. Таким образом,

инфекционный фактор оказывает действие на сосуди-

стую стенку в условиях снижения иммунной рези-

стентности организма и может являться индуктором

латентного воспалительного процесса.

Проатерогенные механизмы инфекцииСледует отметить, что не все, а лишь определен-

ные инфекционные агенты (в связи с особенностями

их метаболизма, белково-липидным составом их

структур и мембран, антигенной мимикрией, повы-

шенным сродством к эндотелию сосудов, а также

способностью изменять липидный спектр крови

и модулировать иммунный ответ) могут поддерживать

в организме хроническое воспаление, на фоне кото-

рого атеросклеротический процесс и его клинические

проявления реализуются наиболее выраженно. Это,

по всей вероятности, и ограничивает «круг претен-

дентов» на роль триггера атеросклероза такими ин-

фекционными агентами, как С. pneumoniae, CMV, H.

pylori [42]. Развитие атеросклероза чаще наблюдается

при одновременном выявлении у больных несколь-

ких инфекционных агентов [43]. Частота выявления

ишемической болезни сердца (ИБС) значительно

выше при комбинации 2 микроорганизмов – H. pylori

и C. pneumoniae – по сравнению с изолированной

инфекцией [44]. Однако наличие CMV и хламидий-

ной инфекций у больных ИБС не связано с дестаби-

лизацией заболевания (возникновением нестабиль-

ной стенокардии), и зависимость выраженности

системного воспаления при ИБС от уровня образо-

вания антител к хламидийной и CMV-инфекции от-

сутствует [45]. Более того, атерогенное изменение

липидного профиля крови ассоциируется с инфекци-

ей H. pylori, но не с C. рneumoniae и CMV [46].

В основе проатерогенных эффектов C. pneumoniae,

CMV, H. pylori лежит несколько механизмов, подробно

изложенных ранее [47].

ЗаключениеТаким образом, роль инфекционного фактора

в этиологии и патогенезе атеросклероза обусловлена

общностью патогенетических механизмов, развиваю-

щихся при атеросклеротическом и хроническом ин-

фекционном воспалительном процессах, и может быть

схематично представлена следующим образом:

– точками приложения являются эндотелиальные

и гладкомышечные клетки, фибробласты, моноциты,

макрофаги, нейтрофилы, тромбоциты, Т- и В-лим-

фоциты [48];

– адгезия моноцитов и нейтрофилов на поверхно-

сти эндотелия активирует одни и те же белки клеточных

взаимодействий: интегрины на мембране нейтрофилов

и моноцитов, Е-селектин на мембране эндотелия

и Р-селектин на поверхности тромбоцитов [49];

– оба патологических процесса проявляются актив-

ной инфильтрацией (хемотаксисом) тканей циркулиру-

ющими в крови моноцитами и нейтрофилами [50, 51];

– активированные нейтрофилы усиливают обра-

зование супероксидрадикалов, активируют перекис-

ное окисление белков и липидов и определяют степень

выраженности «окислительного стресса» [52];

– индукция метаболизма функциональных фаго-

цитов приводит к активации синтеза клетками хемо-

аттрактантов и секреции интерлейкинов [53];

– активация цитокинового каскада стимулирует

синтез гепатоцитами и секрецию в системный крово-

ток белков острой фазы (С-реактивного белка, сыво-

роточного амилоида А, гаптоглобина, α-1 ингибитора

протеиназ, липопротеина (а) и фибриногена) [54];

в интиме артерий отмечается усиленная пролиферация

гладкомышечных клеток, увеличивается содержание

холестерина, формируются атероматозные изменения

в стенке артериальных сосудов [55].

1. Bobryshev Y.V., Cherian S.M., Inder S.J.

et al. Neovascular expression of VE-cadherin

in human atherosclerotic arteries and its

relation to intimal inflammation. Cardiovasc

Res 1999;43(4):1003–17.

2. Vanderlaan P.A., Readon C.A. Thematic

review series: the immune system and

atherogenesis. The unusual suspects: an

overview of the minor leukocyte populations in

atherosclerosis. J Lipid Res 2005;46(5):829–38.

3. Steinberg D., Lewis A. Conner Memorial

Lecture. Oxidative modification of LDL and

atherogenesis. Circulation 1997;95(4):1062–71.

4. Esterbauer H., Wäg G., Puhl H. Lipid

peroxidation and its role in atherosclerosis.

Л И Т Е Р А Т У Р А

12

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013О

бз

ор

ы

Br Med Bull 1993;49(3):566–76.

5. Титов В.Н. Общность атеросклероза

и воспаления: специфичность атероскле-

роза как воспалительного процесса. Рос

кардиол журн 1999;(5):48–56.

6. Lo Presti R., Canino B., Montana M. et al.

Polymorphonuclear leukocyte integrin profile

in vascular atherosclerotic disease. Clin

Hemorheol Microcirc 2004;30(1):53–60.

7. Kougias P., Chai H., Lin P.H. et al.

Defensins and cathelicidins: neutrophil

peptides with roles in inflammation,

hyperlipidemia and atherosclerosis. J Cell

Mol Med 2005;9(1):3–10.

8. Оглоблина О.Г., Белова Л.А.,

Архаков а И.А. Биохимические и клини-

ческие аспекты участия гранулоцитов

и их протеинов в поражении стенки со-

судов. Тер архив 1996;68(5):78–80.

9. Danesh J., Collins R., Appleby P., Peto R.

Association of fibrinogen, C-reactive

protein, albumin, or leukocyte count with

coronary heart disease: meta-analyses of

prospective studies. JAMA

1998;279(18):1477–82.

10. Gurevich V.S. Influenza, autoimmunity

and atherogenesis. Autoimmun Rev

2005;4(2):101–5.

11. Libby P., Egan D., Skarlatos S. Roles of

infectious agents in atherosclerosis and

restenosis: an assessment of the evidence and

need for future research. Circulation

1997;96(11):4095–103.

12. Jackson L.A., Campbell L.A.,

Schmidt R.A. et al. Specificity of detection

of Chlamydia pneumoniae in cardiovascular

atheroma: evaluation of the innocent

bystander hypothesis. Am J Pathol

1997;150(5):1785–90.

13. Benitez M.B., Cuniberti L.,

Fornari M.C. et al. Endothelial and

leukocyte adhesion molecules in primary

hypertriglyceridemia. Atherosclerosis

2008;197(2):679–87.

14. Ball R.Y., Stowers E.C., Burton J.H. et al.

Evidence that the death of macrophage foam

cells contributes to the lipid core of atheroma.

Atherosclerosis 1995;114(1):45–54.

15. Erkkilä A.T., Närvänen O., Lehto S.

et al. Autoantibodies against oxidized low-

density lipoproteins and cardiolipin in

patients with coronary heart disease.

Arterioscler Thromb Vasc Biol

2000;20(1):204–9.

16. Weiss D., Sorescu D., Taylor W.R.

Angiotensin II and Atherosclerosis. Am J

Cardiol 2001;87(8A):25C–32C.

17. Sagastagoitia J.D., Saez Y., Vacas M. et al.

Association between inflammation, lipid and

haemostatic factors in patients with stable

angina. Thromb Res 2007;120(1):53–9.

18. Libby P. Molecular bases of the acute

coronary syndromes. Circulation

1995;91(11):2844–50.

19. Matsuura E., Kobayashi K., Lopez L.R.

Preventing autoimmune and infection

triggered atherosclerosis for an enduring

healthful lifestyle. Autoimmunity Rev

2008;7(3):214–22.

20. Kalayoglu M.V., Libby B., Byrne G.I.

Chlamydia pneumoniae as an emerging risk

factor in cardiovascular disease. JAMA

2002;288(21):2724–31.

21. Pershinka H., Mayr M., Millonig G.

et al. Cross-reactive B-cell epitopes of

microbial and human heat shock protein

60/65 in atherosclerosis. Arterioscler

Thromb Vasc Biol 2003;23(6):1060–5.

22. Gredmark S., Tilburgs T., Soderberg-

Naucler C. Human cytomegalovirus inhibits

cytokines-induced macrophage differentiation.

J Virol 2004;78(19):10378–89.

23. Панченко Е.П. Механизмы развития

острого коронарного синдрома. Рус мед

журн 2000;8(8):359–64.

24. Tiirola T., Sinisalo J., Nieminen M.S.

et al. Chlamydial lipopolysaccharide is

present in serum during acute coronary

syndrome and correlates with CRP levels.

Atherosclerosis 2007;194(2):403–7. Epub

2006 Sep 15.

25. Ахматов А.Т., Сибиряк С.В.,

Симбирце в А.С. Влияние рекомбинант-

ного ИЛ-1b (беталейкина) на цитохром

Р450-зависимые монооксигеназы печени

крыс. Мед иммунол 2003;5(3–4):426.

26. Mazor R., Shurtz-Swirski R., Farah R.

et al. Primed polymorphonuclear leukocytes

constitute a possible link between

inflammation and oxidative stress in

hyperlipidemic patients. Atherosclerosis

2008;197(2):937–43.

27. Nicholson A.C. Expression of CD36 in

macrophages and atherosclerosis: the role of

lipid regulation of PPARgamma signaling.

Trends Cardiovasc Med 2004;14(1):8–12.

28. Fulop T.Jr., Larbi A., Fortun A. et al.

Elastin peptides induced oxidation of LDL

by phagocytic cells. Pathol Biol (Paris)

2005;53(7):416–23.

29. Guetta E., Guetta V., Shibutani T.,

Epstein S.E. Monocytes harboring

cytomegalovirus: interactions with

endothelial cells, smooth muscle cells, and

oxidized low-density lipoprotein. Possible

mechanisms for activating virus delivered by

monocytes to sites of vascular injury. Circ

Res 1997;81(1):8–16.

30. Ibrahim A.I., Obeid M.T., Jouma M.J.

et al. Detection of herpes simplex virus,

cytomegalovirus and Epstein-Barr virus

DNA in atherosclerotic plaques and in

unaffected bypass grafts. J Clin Virol

2005;32(1):29–32.

31. Schwartz S.M., Murry C.E. Proliferation

and the monoclonal origins of

atherosclerotic lesions. Annu Rev Med

1998;49:437–60.

32. Grayston J.T. Background and current

knowledge of Chlamydia pneumoniae and

atherosclerosis. J Infect Dis

2000;181(Suppl 3):S402–10.

33. Erridge C., Stewart J., Poxton I.R.

Monocytes heterozygous for the Asp299Gly

and Thr399Ile mutations in the Toll-like

receptor 4 gene show no deficit

lipopolysaccharides signaling. J Exp Med

2003;197(12):1787–91.

34. Takeuchi O., Kawai T., Mühlradt P.F.

et al. Discrimination of bacterial lipoproteins

by Toll-like receptor 6. Int Immunol

2001;13(7):933–40.

35. Zhu X., Bagchi A., Zhao H. et al. Toll-

like receptor 2 activation by bacterial

peptidoglycan-associated lipoprotein

activates cardiomyocyte inflammation and

contractile dysfunction. Crit Care Med

2007;35(3):886–92.

36. Бондаренко В.М., Лиходед В.Г. Ми-

кробный фактор и Toll-подобные рецеп-

торы в патогенезе атеросклероза. Журн

микробиол, эпидемиол и иммунобиол

2009;(6):107–12.

37. Лиходед В.Г., Бондаренко В.М.,

Гинцбур г А.Л. Экзогенные и эндогенные

факторы в патогенезе атеросклероза. Ре-

цепторная теория атерогенеза. Рос кар-

диол журн 2010;(2):92–6.

38. Воробьев А.А., Абакумова Ю.В. Роль

вирусно-герпетической инфекции в раз-

витии атеросклероза: клинические, виру-

сологические, иммунологические дока-

зательства. Вестн РАМН 2003;(4):3–10.

39. Гусев Д.Е., Пономарь Е.Г. Роль

С-реактивного белка и других маркеров

острой фазы воспаления при атероскле-

розе. Клин мед 2006;84(5):25–9.

40. Назаров П.Г. Реактанты острой фазы

воспаления. СПб.: Наука, 2001.

41. Шаврин А.П., Ховаева Я.Б.,

Головско й Б.В. Взаимосвязи толщины

комплекса интима-медиа сонных арте-

рий с инфекционными, иммунными, ме-

таболическими факторами и маркерами

воспаления у практически здоровых лиц.

Клиницист 2011;(2):46–51.

42. Бондаренко В.М., Гинцбург А.Л.,

Лиходе д В.Г. Роль инфекционного фак-

тора в патогенезе атеросклероза. Эпиде-

миол и инфекц бол 2011;(1):7–11.

43. Muhlestein J.B., Anderson J.L.

Infectious serology and atherosclerosis: how

burdensome is the risk? Circulation

2003;107(2):220–2.

44. Никитин Ю.П., Решетников О.В.,

Курилович С.А., Малютина С.К. Ише-

мическая болезнь сердца, хламидийная

и хеликобактерная инфекция (популяци-

онное исследование). Кардиология

2000;(8):4–7.

45. Ieven M.M., Hoymans V.Y. Involvement

of Chlamydia pneumoniae in atherosclerosis:

more evidence for lack of evidence. J Clin

Microbiol 2005;43(1):19–24.

46. Белобородова Н.В., Галина Д.Х.,

Бусленк о Н.С. Современные представле-

ния о роли инфекции в генезе атероскле-

роза. Тер архив 2006;78(10):85–9.

47. Demer L.L., Tintut I.V., Abedin M. Role

of inflammation in atherosclerotic

calcification, metaplasia and osteoporosis.

13

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013

Об

зо

ры

Atherosclerosis XIII. Proceedings of the 13th

International Atherosclerosis Symposium

2004;1262:570–3.

48. Osterud B., Bjorklid E. Role monocytes

in atherogenesis. Physiol Rev

2003;83(4):1069–112.

49. Evans C.E., Mylchreesta S., Charlton-

Menysa V., Durrington P. The role of

hydrostatic pressure in foam cell formation

upon exposure of macrophages to LDL and

oxidized LDL. Atherosclerosis

2008;197(2):596–601.

50. Frostegard J. Autoimmunity, oxidized

LDL and cardiovascular disease.

Autoimmun Rev 2002;1(4):233–37.

51. Harrison D., Griendling K.K.,

Landmesser U. et al. Role of oxidative stress in

atherosclerosis. Am J Card 2003;91(3):7–11.

52. Heinecke J.W. Oxidative stress: new

approaches to diagnosis and prognosis in

atherosclerosis. Am J Cardiol

2007;91(3):12–6.

53. Głowińska B, Urban M. Selected

cytokines (IL-6, IL-8, IL-10, MCP-1,

TNF-alfa) in children with atherosclerosis

risk factors: obesity, hypertension, diabetes

(in Polish). Wiad Lek 2003;56(3–4):109–16.

54. ZhouY.J., Wang J.H., Zhang J.

Hepatocyte growth factor protects human

endothelial cells against advanced glycation

end products-induced apoptosis. Biochem

Biophys Res Commun 2006;344(2):658–66.

55. Larsson P.T., Hallerstam S., Rosfors S.,

Wallén N.Н. Circulating markers of

inflammation are related to carotid artery

atherosclerosis. Int Angiol 2005;24(l):43–51.

14

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013О

бз

ор

ы

ЦИТОПРОТЕКТИВНАЯ И НЕЙРОТРОФИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ ЦЕРЕБРАЛЬНОМ ИНСУЛЬТЕ

М.Ю. Мартынов, А.Н. Ясаманова, И.А. Щукин, Т.И. Колесникова, В.И. ЧубыкинГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва

Контакты: Михаил Юрьевич Мартынов m-martin@inbox.ru

В статье приведены данные отечественных и зарубежных исследований, затрагивающие патофизиологические механизмы поврежде-

ния головного мозга при ишемическом и геморрагическом инсульте, особенности пластичности в головном мозге и ее активизации после

церебрального инсульта, основные направления базисной и дифференцированной терапии острой цереброваскулярной патологии. Особое

внимание уделено рассмотрению вопросов проведения цитопротективной и нейротрофической терапии при церебральном инсульте.

На основании анализа литературных данных показано, что цитопротективная и нейротрофическая терапия являются важными

составляющими комплексного лечения больных с инсультом и позволяют благоприятно влиять на функциональный исход заболевания.

Ключевые слова: церебральный инсульт, механизмы повреждения головного мозга, терапия, исходы

CYTOPROTECTIVE AND NEUROTROPHIC THERAPY FOR CEREBRAL STROKE

M.Yu. Martynov, A.N. Yasamanova, I.A. Shchukin, T.I. Kolesnikova, V.I. ChubykinN.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia, Moscow

The paper gives the data of Russian and foreign studies on the pathophysiological mechanisms of brain injury in ischemic and hemorrhagic

stroke, the specific features of brain plasticity and its activation after cerebral stroke, and main directions for basic and differentiation

therapy for acute cerebrovascular pathology. Particular emphasis is placed on the issues of cytoprotective and neurotrophic therapy for cere-

bral stroke. Analysis of the data available in the literature shows that cytoprotective and neurotrophic therapies are important components of

combination treatment in patients with stroke and favorably affect the functional outcome of the disease.

Key words: cerebral stroke, mechanisms of brain injury, therapy, outcomes

ВведениеСогласно международным эпидемиологическим ис-

следованиям церебральный инсульт в большинстве стран

занимает 2–3-е место в структуре общей смертности [1].

В Российской Федерации ежегодно регистрируется более

400 тыс. новых случаев заболевания, а затраты на лечение

и реабилитацию таких больных превышают 360 млрд руб.

в год. Церебральный инсульт является ведущей причиной

инвалидизации населения. По данным национального

регистра инсульта, до 1/3 пациентов, перенесших инсульт,

нуждаются в посторонней помощи, а возвращаются после

инсульта к прежней работе не более 10–15 % пациентов [2].

В последние годы наблюдается «омоложение» инсульта

с увеличением его распространенности у лиц трудоспособ-

ного возраста, одновременно в развитых странах отмеча-

ется дальнейшее повышение средней продолжительности

жизни, что приводит к росту числа случаев этого заболева-

ния в старших возрастных группах [1].

Механизмы повреждения головного мозга при церебральном инсультеВ последние десятилетия получены новые данные

о механизмах повреждения вещества головного мозга

при хронической сосудистой мозговой недостаточ-

ности, ишемическом и геморрагическом инсульте.

Установлено, что морфологический и функциональный

исход поражения головного мозга при церебровас-

кулярной патологии определяется различными факто-

рами, среди которых ведущее место занимают размеры

и локализация очага поражения, возрастные измене-

ния и возможности компенсации, выраженность хро-

нической сосудистой мозговой недостаточности, ис-

ходная зрелость нервной и глиальной ткани, состояние

микроциркуляторного русла [3].

При ишемическом инсульте показано отсутствие

прямого тождества между острой фокальной церебраль-

ной ишемией – определенной последовательностью

потенциально обратимых метаболических изменений

в веществе головного мозга, и инфарктом – сформиро-

вавшимся морфологическим очагом в головном мозге.

Гемодинамические нарушения при ишемическом ин-

сульте приводят к запуску многоступенчатых биохими-

ческих реакций. Область головного мозга с наиболее

значительным снижением кровотока (< 10–15 мл/100 г/

мин) становится необратимо поврежденной уже через

5–8 мин после начала ишемического процесса. По пе-

15

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013

Об

зо

ры

риферии этой зоны на протяжении нескольких часов,

а иногда и дольше, сохраняется ишемизированная, но

живая ткань – ишемическая полутень (пенумбра), в ко-

торой на более низком уровне сохранен метаболизм

и присутствуют лишь функциональные изменения [4].

В пенумбре гемодинамические нарушения запускают

разнообразные параллельно протекающие биохими-

ческие процессы, среди которых важное место зани-

мает апоптоз. Длительность существования пенумбры

индивидуальна у каждого больного и определяет гра-

ницы временного периода (терапевтическое окно),

в течение которого лечебные мероприятия наиболее

эффективны [5].

На экспериментальных моделях и в отдельных

клинических исследованиях изучаются патофизиоло-

гические механизмы повреждения вещества головно-

го мозга при геморрагическом инсульте. Исследова-

ния, проведенные в последние годы, указывают, что

разрыв сосуда и выход крови за его пределы запускают

каскад событий, имеющих временную и простран-

ственную характеристику [6, 7]. Установлено, что

в перифокальной области гематомы происходят слож-

ные многоступенчатые превращения гемоглобина,

форменных элементов крови, в первую очередь эри-

троцитов, тромбина и др. Важную роль в этих событи-

ях играют процессы, связанные с разрушением

эритроцито в, высвобождением гемоглобина и образо-

ванием продуктов его превращения [8, 9]. Гемоглобин

активирует перекисное окисление липидов мембран

и приводит к гибели нейронов в культуре, оксигемо-

глобин способствует развитию сосудистого спазма,

а также запускает процессы апоптоза. При геморраги-

ческом инсульте наблюдается еще более выраженное,

чем при ишемическом инсульте, усиление окислитель-

ных реакций. Это связано с процессом лизирования

эритроцитов и превращением оксигемоглобина

в деокс и- и метгемоглобин, высвобождением ионов

железа и их окислением. В перифокальной зоне боль-

шое значение имеет воспалительная реакция, которая

часто более выражена, чем при ишемическом инсуль-

те, и обусловлена непосредственным контактом веще-

ства головного мозга с излившейся кровью [10, 11].

Изменения в остром периоде имеют большое зна-

чение для формирования особенностей течения под-

острого и отдаленного периода. Показано, что

отсроченны е дегенеративные изменения после цере-

брального инсульта могут захватывать не только серое,

но и белое вещество головного мозга. При этом в ак-

тивации и поддержании процессов нейродегенерации

важную роль играют явления асептического воспале-

ния, тесно сопряженные с лимфоцитарной инфиль-

трацией и активацией микроглии, а также недостаточ-

ность трофического обеспечения нервной ткани [12].

Большое влияние на течение острого и отдаленно-

го периода церебрального инсульта оказывают возраст-

ные изменения в веществе головного мозга [13, 14],

которые выявляются уже после 40–45 лет. Так, изуче-

ние экспрессии генов в головном мозге в возрасте от

30 до 106 лет показывает, что наиболее значительные

изменения наблюдаются в экспрессии генов, регули-

рующих пластичность синапсов, везикулярный транс-

порт и функцию митохондрий. Синаптическая пла-

стичность рассматривается как способность нервной

ткани к перестройке под воздействием тех или иных

причин. Особенности синаптической пластичности

лежат в основе обучения, приобретения и совершен-

ствования навыков, восстановления деятельности

головного мозга после его заболеваний. Кроме этого,

с возрастом в значительной степени также меняется

экспрессия генов, регулирующих ответ на стресс,

а также генов, регулирующих восстановление ДНК

и антиокислительную функцию [15].

Церебральный инсульт и пластичностьПоражение головного мозга сопровождается слож-

ной гаммой изменений межнейрональных связей,

взаимоотношений между нейронами и глиальными

клетками, которые наблюдаются в перифокальной

области, в других отделах пораженного полушария

и в противоположном полушарии. Сроки их возник-

новения колеблются от нескольких минут до несколь-

ких месяцев, причем в большинстве случаев имеется

определенная стадийность развертывания сценария

восстановительных процессов [16]. В ряде случаев

включение механизмов пластичности позволяет

в определенной степени компенсировать нарушения

неврологических функций при очаговом поражении

головного мозга. Установлена возможность реоргани-

зации корковых структур, обеспечивающая компенса-

цию функций пораженной зоны за счет расположен-

ных рядом сохранных областей. Экспериментальные

исследования показывают, что начиная со 2-й недели

после инсульта наблюдается увеличение содержания

нейроноспецифичных белков не только в пенумбре,

но и в смежных областях соответствующего полуша-

рия, активизируется ветвление дендритов в одноимен-

ном и противоположном полушариях [17]. Результаты

исследований показывают, что церебральный инсульт

самостоятельно является фактором, активирующим

процессы пластичности. Однако возможность компен-

сации в значительной степени зависит от локализации

и объема поражения, возраста больного, сопутствую-

щих факторов риска и заболеваний, выраженности

сосудистой мозговой недостаточности, предшество-

вавшей инсульту [18]. Необходимо отметить, что вы-

раженность предшествовавшей инсульту сосудистой

мозговой недостаточности в значительной степени

определяет возможность пластичности и компенсации

функций. Еще одним, чрезвычайно важным факто-

ром, влияющим на пластичность, является возраст.

С возрастом происходят биологически обусловленные

инволюционные изменения нейронов, глиальных

16

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013О

бз

ор

ы

клеток, микроциркуляторного русла, изменяются воз-

можности образования новых синаптических контак-

тов, усиливаются явления апоптоза [13, 19].

Лечение церебрального инсультаЛечение больных с церебральным инсультом

включает взаимодополняющие направления – базис-

ную (недифференцированную) и дифференцирован-

ную терапию.

Базисная терапия является необходимой составля-

ющей комплекса лечебных мероприятий на этапе ин-

тенсивной терапии и направлена на поддержание жиз-

ненно важных функций организма [20, 21]. Значение

базисной терапии возрастает при тяжелом течении за-

болевания, наличии выраженных осложнений. Основ-

ные направления базисной терапии включают коррек-

цию дыхательной и сердечно-сосудистой деятельности,

кислотно-основного и осмолярного гомеостаза, водно-

электролитного баланса, профилактику и лечение вну-

тричерепной гипертензии и отека мозга, вегетативно-

трофических расстройств и иных осложнений.

Чрезвычайно важным при ведении больных с це-

ребральным инсультом является контроль артериально-

го давления (АД). Экспериментальные и клинические

исследования острейшего периода ишемического ин-

сульта показывают, что для сохранения адекватной

перфузии в зоне ишемической полутени систоличе-

ское и диастолическое АД должно поддерживаться на

15–20 мм рт. ст. и 5–10 мм рт. ст. соответственно выше

цифр, оптимальных для больного [21]. Вопросы опти-

мальных показателей АД при геморрагическом инсуль-

те в настоящее время уточняются в ходе нескольких

многоцентровых исследований, и предварительные

данные позволяют сделать заключение, что АД должно

быть не ниже уровня, оптимального для пациента [22].

Одним из важнейших направлений экстренной

терапии при ишемическом инсульте является прове-

дение тромболизиса. Накопленный к настоящему

времени опыт свидетельствует, что максимальная

эффективность тромболитической терапии достигает-

ся преемственностью в ее проведении с началом систем-

ного тромболизиса, а в случае неэффективности – с по-

следующим переходом к селективному тромболизису

или тромбоэкстракции [23].

В последние годы при ведении больных с ишеми-

ческим и геморрагическим инсультом все большее

внимание привлекают цитопротективная и нейротро-

фическая терапия. Цитопротективная терапия, в том

числе начатая уже на догоспитальном этапе, позволяет

расширить границы терапевтического окна и продлить

период жизнеспособности перифокальной мозгово й

ткани [24]. Нейротрофическая терапия направлена на

улучшение пластичности здоровой ткани, активацию

образования синаптических связей, увеличение плот-

ности рецепторов. Особое значение для улучшения

функционального исхода имеет комбинация этих двух

направлений. В последние годы применение препара-

тов полимодального действия, обладающих сочетанием

цитопротективных и трофических свойств, в опреде-

ленной степени объединяет эти направления терапии.

К настоящему времени разработаны и применены

в экспериментальных условиях несколько десятков пре-

паратов, обладающих цитопротективной активностью.

В то же время в клиническую практику ведения боль-

ных с церебральным инсультом вошли лишь единичные

препараты. Это во многом связано со сложностью

прямой экстраполяции из экспериментальных условий

в клинические моделей ишемического и геморрагиче-

ского инсульта и результатов применения цитопротек-

тивных и нейротрофических препаратов [25].

При ишемическом инсульте антагонисты рецепто-

ров NMDA были первыми нейропротективными пре-

паратами, которые в экспериментальных условиях

ограничивали область инфаркта мозга, прежде всего

за счет сохранения ишемической полутени. В клини-

ческой практике к настоящему времени доказана эф-

фективность препаратов магния, глицина, семакса.

Испытания магнезии при остром инсульте показали ее

безопасность, отсутствие значимых побочных эффек-

тов, снижение 30-дневной летальности на 10 % и ран-

ней летальности на 5,7 % по сравнению с контрольной

группой. Глицин является естественным активатором

тормозных нейротрансмиттерных систем. Кроме это-

го, он обладает метаболическим действием [26], свя-

зывает альдегиды и кетоны, устраняет дисбаланс

между возбуждающими и тормозными медиаторными

системами, уменьшает выраженность процессов окис-

лительного стресса. Большой интерес представляет

изучение эффектов эндогенных полипептидов, обла-

дающих нейропротективными и репаративными свой-

ствами и способных восполнять дефицит трофическо-

го обеспечения нервной ткани. В этой связи особого

внимания заслуживает синтетический аналог адрено-

кортикотропного гормона (4–10), лишенный гормо-

нальной активности, – семакс, синтезированный

в Институте молекулярной генетики РАН и МГУ

им. М.В. Ломоносова. Применение препарата в суточ-

ных дозах 12–18 мкг/кг в течение 5 дней приводило

к достоверному снижению уровня 30-дневной леталь-

ности, улучшению клинического исхода и функцио-

нального восстановления. Наиболее значимые эффек-

ты семакса проявлялись при его назначении в первые

6 ч заболевания. Кроме этого, установлены противо-

воспалительные, антиоксидантные, нейротрофиче-

ские и антиапоптозные эффекты препарата, которые

могут быть связаны с его влиянием на молекулярные

пусковые механизмы отдаленных последствий ишемии

[26]. В клинической практике показали свою эффек-

тивность производные гамма-аминомасляной кислоты

(ГАМК) (ноотропы). Одним из них является пираце-

там, обладающий многокомпонентным метаболиче-

ским действием, связанным с активацией энергетиче-

17

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013

Об

зо

ры

ского обмена и окислительно-восстановительных

процессов, повышением пластичности за счет увели-

чения плотности рецепторов к нейротрансмиттерам.

Особенно эффективны ноотропные препараты при

ограниченных ишемических корковых очагах, про-

являющихся расстройствами высших психических

функций, прежде всего речевых [27].

При геморрагическом инсульте в эксперименталь-

ных условиях была показана эффективность препаратов,

обеспечивающих цитопротективный эффект через спо-

собность связываться с ГАМК-рецепторами [28]. Одним

из представителей этой группы препаратов является

гана ксолон [29]. К другой группе цитопротективных пре-

паратов относятся урсодеоксихолиевая кислота и ее де-

риват, тауроурсодеоксихолиевая кислота, которая

защищает мембрану митохондрий, угнетая ее деполяри-

зацию, и, регулируя открытие ионных каналов, влияет

на образование свободных радикалов, высвобождение

цитохрома С и активацию каспазы [30]. Ее назначение

при экспериментальном геморрагическом инсульте до-

стоверно уменьшало объем перифокальных изменений,

снижало активность каспазы и фактора NF-κB и ускоря-

ло восстановление неврологических функций [31].

Особенностью патофизиологических изменений при

внутримозговых кровоизлияниях является высвобожде-

ние значительного числа ионов железа вследствие лизи-

са эритроцитов [10]. В силу этого связывание и выведе-

ние ионов железа может быть потенциальной мишенью

терапевтических мероприятий. К хелаторам ионов желе-

за относится дефероксамин [32], который легко прони-

кает через гематоэнцефалический барьер и достаточно

быстро накапливается в высоких концентрациях в веще-

стве головного мозга. Другим препаратом, обладающим

хелаторными свойствами, является гистохром [33].

Гистохро м относится к природным хиноидным пигмен-

там, или спинохромам, – веществам, которые содержат-

ся в панцирях и иглах морских ежей и имеют высокую

антиоксидантную активность. Он нейтрализует катионы

железа, накапливающиеся в зоне повреждения, и сдер-

живает образование продуктов перекисного окисления

липидов [34]. Применение гистохрома при геморрагиче-

ском инсульте полушарной локализации в клинических

условиях не влияет на летальность, однако сопровожда-

ется более быстрым восстановлением функций [35].

Сложность и многоплановость повреждения веще-

ства головного мозга при церебральном инсульте, боль-

шое число экзо- и эндогенных факторов, влияющих на

течение патологического процесса, обусловливают воз-

растающее внимание к препаратам полимодального

действия, которые обладают свойствами антиоксидан-

тов, антигипоксантов, восполняют дефицит нейротранс-

миттеров и определенных элементов клеточных мембран

[36, 37], а также к сочетанному назначению препаратов

цитопротективного и нейротрофического направлений.

К настоящему времени проведено несколько экс-

периментальных и клинических исследований по изу-

чению эффективности нейротрофических препаратов

при церебральном инсульте [38–41]. Особое внимание

уделяется низкомолекулярным нейропептидам, кото-

рые относительно легко проникают через гематоэнце-

фалический барьер и оказывают многостороннее дей-

ствие на головной мозг. Предварительные результаты

показывают, что полимодальные нейротрофические

препараты способствуют снижению летальности

в острейшем периоде [41] и улучшают функциональный

исход заболевания [38, 39]. Предполагается, что наряду

с непосредственным трофическим обеспечением голов-

ного мозга препараты этой группы могут запускать

кас кадные реакции, способствующие стимуляции син-

теза собственных трофических факторов и иных ве-

ществ, обладающих регенеративным действием [42].

Одной из облигатно повреждаемых структур при

мозговом инсульте являются мембраны нейронов и гли-

альных клеток, в структуру которых входят фосфоли-

пиды. В перифокальной области под действием фосфо-

липаз структурные компоненты мембран, в частности

фосфатидилхолин, распадаются с образованием сво-

бодных жирных кислот и свободных радикалов, что

активирует перекисное окисление липидов, окисли-

тельный стресс и способствует разобщению окисли-

тельного фосфорилирования в митохондриях [43].

Синтез и восстановление фосфолипидов клеточных

мембран нейронов и глиальных клеток происходят за

счет экзогенных предшественников холина. Одним из

таких предшественников является цитиколин

(нуклеотидцитидин-5-дифосфохолин), который в есте-

ственных условиях содержится во всех клетках организ-

ма. Экспериментальные данные свидетельствуют, что

цитиколин усиливает синтез фосфатидилхолина клеточ-

ных мембран, способствует восстановлению уровня

других фосфолипидов, а также активности глутатиона

и глутатионредуктазы [43]. В экспериментальных ис-

следованиях показано, что препарат может снижать вы-

брос глутамата на начальных этапах ишемического кас-

када и модулировать синтез ацетилхолина, допамина

и норадреналина в головном мозге [44]. Сочетанное на-

значение тромболитической терапии и цитиколина при

экспериментальном ишемическом инсульте позволяет

улучшить функциональный исход заболевания [45].

В восстановительном периоде после инсульта цитиколин

стимулирует образование новых связей между нейрона-

ми, в том числе нейронами V слоя коры двигательных

областей головного мозга [46]. У животных, которым

цитиколин вводили в подостром периоде инсульта,

в большей степени было выражено восстановление

структуры двигательных нейронов и двигательных функ-

ций. При назначении этого препарата у животных с экс-

периментальным геморрагическим инсультом общий

объем поражения, объем и частота вторичного ишеми-

ческого повреждения были достоверно меньше. Кроме

того, отмечалась более выраженная положительная ди-

намика неврологических симптомов.

18

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013О

бз

ор

ы

В клинических условиях изучение эффективности

цитиколина (цераксона) проводилось при черепно-

мозговой травме, острой и хронической сосудистой

мозговой недостаточности, когнитивных нарушениях.

Показано, что у лиц с начальными стадиями хрониче-

ской сосудистой мозговой недостаточности длитель-

ный прием препарата позволяет стабилизировать

и в ряде случаев несколько улучшить когнитивные

функции [47]. У больных с острыми нарушениями

мозгового кровообращения применение цитиколина

начиная с первых часов заболевания способствует

более быстрому уменьшению неврологической симп-

томатики и более полному функциональному восста-

новлению [38, 39, 48]. При анализе шкалы Бартела на

30-й день ишемического инсульта установлено, что

назначение цераксона сопровождалось более значи-

мым восстановлением таких функций, как личная

гигиена, одевание, прием пищи, ходьба, переход со

стула на кровать, самостоятельное использование ту-

алета и подъем по лестнице, т. е. функций, способству-

ющих снижению зависимости от окружающих. При

изучении функционального исхода по модифициро-

ванной шкале Рэнкина также установлены различия

между основной группой и группой сравнения. В ос-

новной группе было достоверно больше пациентов,

способных выполнять обычные действия в полном

объеме или имеющих минимальные нарушения, и до-

стоверно меньше больных, полностью зависимых от

окружающих [39]. Уменьшение двигательных наруше-

ний под влиянием цитиколина может быть связано

с его влиянием на размеры очага, а также с его изби-

рательным действием на метаболизм двигательных

областей коры больших полушарий головного мозга

[49] и на структуру пирамидных нейронов V слоя коры

[46]. Цитиколин также стимулирует дифференцирова-

ние и рост глиальной ткани, что может оказывать до-

полнительное трофическое воздействие на нейроны

и способствовать более полному восстановлению [50].

Другим препаратом, обладающим нейротрофиче-

ским и цитопротективным действием, является актове-

гин. Он представляет собой депротеинизированный

гемо дериват из телячьей крови с низкомолекулярными

(5000 Да) пептидами и дериватами нуклеиновых кислот

(гликопротеиды, нуклеозиды и нуклеотиды, аминокис-

лоты и др.). Действие препарата связано с активацией

клеточного метаболизма. Актовегин увеличивает транс-

порт и накопление глюкозы и кислорода, усиливает их

внутриклеточную утилизацию, что приводит к ускоре-

нию метаболизма аденозинтрифосфата и повышению

энергетических ресурсов клетки. Препарат увеличивает

концентрации аденозиндифосфата и фосфокреатина,

а также аминокислот – глутамата, аспартата и ГАМК.

В условиях гипоксии и при регенераторно-восстанови-

тельных процессах актовегин стимулирует энергетиче-

ское обеспечение, при этом вторичным эффектом явля-

ется усиление кровоснабжения. Кроме этого, актовегин

приводит к стабилизации плазматических мембран кле-

ток при ишемии и снижению образования лактатов,

способствует увеличению дозы аэробного гликолиза

и окислительного фосфорилирования, обладая, таким

образом, антигипоксическим действием. Антигипокси-

ческое действие начинает проявляться самое позднее

через 30 мин после парентерального введения и достига-

ет максимума в среднем через 3 (2–6) ч. Установлено

также, что актовегин, улучшая метаболизм в клетках,

увеличивает число нейрональных синапсов и снижает

уровень маркеров индукции апоптоза (каспазы-3) и ак-

тивных форм кислорода в клетках, причем данные эф-

фекты носят дозозависимый характер [51]. Результаты

последних исследований свидетельствуют о положитель-

ном влиянии актовегина на ядерный фактор транскрип-

ции генов NF-κB, участвующий в механизмах нейропро-

текции клетки и защищающий ее от апоптотической

гибели [52].

В ряде исследований показана эффективность пре-

парата при неврологических нарушениях после фокаль-

ного поражения головного мозга, в том числе церебраль-

ного инсульта. Так, анализ почти 2000 больных,

перенесших ишемический или геморрагический инсульт,

показал, что назначение актовегина сопровождалось

более полным функциональным восстановлением [53].

Сравнение с ноотропными препаратами, в частности

с пирацетамом, выявило положительное влияние акто-

вегина на общемозговые и очаговые симптомы в остром

периоде ишемического инсульта. Кроме этого, актовегин

в большей степени, чем пирацетам, улучшал когнитив-

ные функции [54]. Сочетанное применение актовегина

и цераксона при ишемическом инсульте сопровождалось

достоверно более выраженным восстановлением невро-

логических функций уже на 10-е сутки заболевания,

и подобные различия сохранялись к моменту выписки

из стационара. По модифицированной шкале Рэнкина

и по индексу Бартела в группе больных, получивших со-

четанно цераксон и актовегин, число полностью функ-

ционально независимых пациентов было достоверно

больше, чем в группе сравнения [38].

Другим направлением, тесно связанным с нейро-

трофической терапией, является изучение возмож-

ностей клеточной терапии при инсульте. Эксперимен-

тальные исследования показывают возможные пути

для использования эмбриональных и стволовых кле-

ток и клеток нейронального происхождения в лечении

заболеваний нервной системы в целом и церебровас-

кулярной патологии в частности [55]. В то же время

предполагается, что наблюдаемый в ряде случаев эф-

фект после применения клеточных культур в основном

обусловлен их стимулирующим влиянием на орга-

низм, а также модуляцией процессов пластичности

и стимуляцией нейрогенеза [56]. Вместе с тем необхо-

димо отметить, что к настоящему времени лишь не-

значительное число описанных экспериментальных

феноменов, касающихся биологии стволовых клеток,

19

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013

Об

зо

ры

нашли применение в клинической медицине, и между

важнейшими открытиями в области молекулярной

биологии, биологии стволовых клеток и их внедрени-

ем в клиническую практику, в частности в лечение

церебральных инсультов, пока сохраняется значитель-

ная дистанция.

ЗаключениеЭкспериментальные и клинические исследования

показывают, что цитопротективная и нейротрофиче-

ская терапия является одним из наиболее перспектив-

ных направлений при лечении церебрального инсульта.

Важной особенностью полимодальной цитопротектив-

ной и нейротрофической терапии служит возможность

максимального приближения ее по времени к моменту

развития инсульта, т. е. начало ее уже на догоспиталь-

ном этапе – этапе скорой медицинской помощи. Дру-

гим важным аспектом этого направления является до-

статочно высокая эффективность в различных, в том

числе старших, возрастных группах. Последующие

экспериментальные и клинические исследования с уче-

том патогенетических особенностей инсульта, локали-

зации и размеров очага поражения, выраженности со-

путствующих заболеваний, временного и возрастного

факторов и других составляющих позволят более диф-

ференцированно выделять группы пациентов, у кото-

рых проведение цитопротекции и нейротрофической

терапии будет максимально эффективно.

1. Global status report on noncommunicable

diseases 2010. Geneva, World Health

Organization, 2011.

2. Гусев Е.И., Скворцова В.И.,

Стаховска я Л.В. Проблема инсульта

в Российской Федерации: время актив-

ных действий. Журн неврол и психиатр

2007;107(8):4–10.

3. Lo E.H. Experimental models,

neurovascular mechanisms and translational

issues in stroke research. Br J Pharmacol

2008;153(Suppl 1):S396–405.

4. Sharp F.R., Lu A., Tang Y., Millhorn D.E.

Multiple molecular penumbras after focal

cerebral ischemia. J Cereb Blood Flow

Metab 2000;20(7):1011–32.

5. del Zoppo G.J., Sharp F.R., Heiss W.D.,

Albers G.W. Heterogeneity in the penumbra.

J Cereb Blood Flow Metab

2011;31(9):1836–51.

6. Del Bigio M.R., Yan H.J., Buist R.,

Peeling J. Experimental intracerebral

hemorrhage in rats. Magnetic resonance

imaging and histopathological correlates.

Stroke 1996;27(12):2312–9.

7. Гусев Е.И., Стоник В.А.,

Мартыно в М.Ю. и др. Влияние гистохро-

ма на динамику неврологических наруше-

ний и МРТ-изменения при эксперимен-

тальном геморрагическом инсульте. Журн

неврол и психиатр 2005;(Прил 15):61–6.

8. Xi G., Ya Hua R., Bhasin R. et al.

Mechanisms of edema formation after

intracerebral hemorrhage: effects of

extravasated red blood cells on blood flow

and blood-brain barrier integrity. Stroke

2001;32(12):2932–8.

9. Wu J., Hua Y., Keep R.F. et al. Oxidative

brain injury from extravasated erythrocytes

after intracerebral hemorrhage. Brain Res

2002;953(1–2):45–52.

10. Wisniewski H. The pathogenesis of some

cases of cerebral hemorrhage (a morphologic

study of the margins of hemorrhagic foci and

areas of the brain distant form the

hemorrhage). Acta Med Pol 1961;(2):379–90.

11. Wagner K.R., Xi G., Hua Y. et al. Lobar

intracerebral hemorrhage model in pigs:

rapid edema development in perihematomal

white matter. Stroke 1996;27(3):490–7.

12. Shibata M., Ohtani R., Ihara M.,

Tomimoto H. White matter lesions and glial

activation in a novel mouse model of chronic

cerebral hypoperfusion. Stroke

2004;35(11):2598–603.

13. Grachev I.D., Apkarian A.V. Aging alters

regional multichemical profile of the human

brain: an in vivo 1H-MRS study of young

versus middle-aged subjects. J Neurochem

2001;76(2):582–93.

14. Haga K., Khor Y., Farrall A.,

Wardlaw J.M. A systematic review of brain

metabolite changes, measured with 1H

magnetic resonance spectroscopy, in healthy

aging. Neurobiol Aging 2009;30(3):353–63.

15. Lu T., Pan Y., Kao S.Y. et al. Gene

regulation and DNA damage in the ageing

human brain. Nature 2004;429(6994):

883–91.

16. Rossini P.M., Ferilli M.A., Rossini L.,

Ferreri F. Clinical neurophysiology of brain

plasticity in aging brain. Curr Pharm Des

2013 Feb 13. [Epub ahead of print].

17. Madinier A., Bertrand N., Mossiat C.

et al. Microglial involvement in neuroplastic

changes following focal brain ischemia in

rats. PLoS One 2009;4(12):e8101–9.

18. Pearson-Fuhrhop K.M., Kleim J.A.,

Cramer S.C. Brain plasticity and genetic factors.

Top Stroke Rehabil 2009;16(4):282–99.

19. Bertrand A., Pasquier A., Petiet A. et al.

Micro-MRI study of cerebral aging: ex vivo

detection of hippocampal subfield

reorganization, microhemorrhages and

amyloid plaques in mouse lemur primates.

PLoS One 2013;8(2):e56593.

20. Гусев Е.И. Ишемическая болезнь го-

ловного мозга: Актовая речь. М., 1992. 31 c.

21. Adams H.P. Jr, del Zoppo G.,

Alberts M.J. et al. Guidelines for the early

management of adults with ischemic stroke:

a guideline from the American Heart

Association/American Stroke Association

Stroke Council, Clinical Cardiology Council,

Cardiovascular Radiology and Intervention

Council, and the Atherosclerotic Peripheral

Vascular Disease and Quality of Care

Outcomes in Research Interdisciplinary

Working Groups: the American Academy of

Neurology affirms the value of this guideline

as an educational tool for neurologists. Stroke

2007;38(5):1655–711.

22. Morgenstern L.B., Hemphill J.C. 3rd,

Anderson C. et al. Guidelines for the

management of spontaneous intracerebral

hemorrhage: a guideline for healthcare

professionals from the American Heart

Association/American Stroke Association.

Stroke 2010;41(9):2108–29.

23. Lansberg M.G., O'Donnell M.J.,

Khatri P. et al.; American College of Chest

Physicians. Antithrombotic and

thrombolytic therapy for ischemic stroke:

Antithrombotic Therapy and Prevention of

Thrombosis, 9th ed.: American College of

Chest Physicians Evidence-Based Clinical

Practice Guidelines. Chest 2012;141(2

Suppl):e601S–36S.

24. Гусев Е.И., Скворцова В.И.,

Коваленк о А.В., Соколов М.А. Механиз-

мы повреждения ткани мозга на фоне

острой фокальной церебральной ишемии.

Журн неврол и психиатр 1999;99(2):65–70.

25. Turner R.J., Jickling G.C., Sharp F.R.

Are Underlying Assumptions of Current

Animal Models of Human Stroke Correct:

from STAIRs to High Hurdles? Transl Stroke

Res 2011;2(2):138–43.

26. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия

головного мозга. М.: Медицина, 2001.

27. Буклина С.Б. Метаболическая тера-

пия пирацетамом больных в остром пе-

Л И Т Е Р А Т У Р А

20

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013О

бз

ор

ы

риоде ишемического инсульта. Дис. ...

канд. мед. наук. М., 1987.

28. Carter R.B., Wood P.L., Wieland S. et al.

Characterization of the anticonvulsant

properties of ganaxolone (CCD 1042;

3alpha-hydroxy-3beta-methyl-5alpha-

pregnan-20-one), a selective, high-affinity,

steroid modulator of the gamma-

aminobutyric acid(A) receptor. J Pharmacol

Exp Ther 1997;280(3):1284–95.

29. Lyden P., Shin C., Jackson-Friedman C.

et al. Effect of Ganaxolone in a rodent

model of cerebral hematoma. Stroke

2000;31(1):169–74.

30. Rodrigues C.M, Fan G., Ma X. et al.

A novel role for ursodeoxycholic acid in

inhibiting apoptosis by modulating

mitochondrial membrane perturbation.

J Clin Invest 1998;101(12):2790–9.

31. Rodrigues C.M., Sola S., Brites D.

Bilirubin induces apoptosis via the

mitochondrial pathway in developing rat

brain neurons. Hepatology

2002;35(5):1186–95.

32. Nakamura T., Keep R.F., Hua Y. et al.

Deferoxamine-induced attenuation of brain

edema and neurological deficits in a rat

model of intracerebral hemorrhage.

Neurosurg Focus 2003;15(4):4–10.

33. Мищенко Н.П., Федореев С.А.,

Багиров а В.Л. Новый оригинальный оте-

чественный препарат гистохром®. Хим-

фарм журн 2003;37(1):49–53.

34. Богуславская Л.В., Храпова Н.Г.,

Максимов О.Б. Полигидроксинафтохи-

ноны – новый класс природных антиок-

сидантов. Изв АН СССР. Сер хим

1985;(7):1471–6.

35. Стоник В.А., Гусев Е.И.,

Мартыно в М.Ю. и др. Поиск веществ

для лечения геморрагического инсульта:

использование МРТ в оценке эффектив-

ности гистохрома. Докл АН. Сер биол

2005;(45):51–3.

36. Castellanos M., Sobrino T., Castillo J.

Evolving paradigms for neuroprotection:

molecular identification of ischemic

penumbra. Cerebrovasc Dis 2006;21(2):71–9.

37. Lapchak P.A. Emerging therapies:

pleiotropic multi-target drugs to treat stroke

victims. Transl Stroke Res 2011;2(2):129–35.

38. Шамалов Н.А., Стаховская Л.В.,

Шетов а И.М. и др. Исследование без-

опасности и эффективности комбиниро-

ванной терапии цитиколином и актове-

гином больных в остром периоде

ишемического инсульта. Журн неврол

и психиатр 2010;110(9 часть 2):13–8.

39. Мартынов М.Ю., Бойко А.Н.,

Камчатно в П.Р. и др. Нейропротективная

терапия цитиколином (цераксон) у боль-

ных с ишемическим инсультом. Журн не-

врол и психиатр 2012;112(3 часть 2):21–6.

40. Wu D. Neuroprotection in experimental

stroke with targeted neurotrophins. NeuroRx

2005;2(1):120–8.

41. Heiss W.D., Brainin M.,

Bornstein N.M. et al. Cerebrolysin Acute

Stroke Treatment in Asia (CASTA)

Investigators. Cerebrolysin in patients with

acute ischemic stroke in Asia: results of a

double-blind, placebo-controlled

randomized trial. Stroke 2012;43(3):630–6.

42. Miao J., Ding M., Zhang A. et al.

Pleiotrophin promotes microglia

proliferation and secretion of neurotrophic

factors by activating extracellular signal-

regulated kinase 1/2 pathway. Neurosci Res

2012;74(3–4):269–76.

43. Li Z., Vance D.E. Phosphatidylcholine

and choline homeostasis. J Lipid Res

2008;49(6):1187–94.

44. Adibhatla R.M., Hatcher J.F.,

Larsen E.C. et al. CDP-choline significantly

restores phosphatidylcholine levels by

differentially affecting phospholipase A2 and

CTP: phosphocholine cytidylyltransferase

after stroke. JBC 2005;281(10):6718–25.

45. Alonso de Leciñana M., Gutiérrez M.,

Roda J.M. et al. Effect of combined therapy with

thrombolysis and citicoline in a rat model of

embolic stroke. J Neurol Sci 2006;247(2):121–9.

46. Hurtado O., Cardenas A., Pradillo J.M.

et al. A chronic treatment with CDP-choline

improves functional recovery and increases

neuronal plasticity after experimental stroke.

Neurobiol Dis 2007;26(1):105–11.

47. Cohen R.A., Browndyke J.N., Moser D.J.

et al. Long-term citicoline (Cytidine

Diphosphate Choline) use in patients with

vascular dementia: neuroimaging and

neuropsychological outcomes. Cerebrovasc

Dis 2003;16(3):199–204.

48. Davalos A., Castillo J., Alvarez-Sabin J.

et al. Oral citicoline in acute ischemic stroke:

An individual patient data pooling analysis of

clinical trials. Stroke 2002;33(12):2850–7.

49. Silveri M.M., Dikan J., Ross A.J. et al.

Citicoline enhances frontal lobe

bioenergetics as measured by phosphorus

magnetic resonance spectroscopy. NMR

Biomed 2008;21(10):1066–75.

50. Bramanti V., Bronzi D., Tomassoni D.

et al. Effect of choline-containing

phospholipids on transglutaminase activity

in primary astroglial cell cultures. Clin Exp

Hypertens 2008;30(8):798–807.

51. Elmlinger M.W., Kriebel M., Ziegler D.

Neuroprotective and anti-oxidative effects of

the hemodialysate Actovegin on primary rat

neurons in vitro. Neuromolecular Med.

2011;13(4):266–74.

52. Machicao F., Muresanu D.F.,

Hundsberger H. et al. Pleiotropic

neuroprotective and metabolic effects of

Actovegin's mode of action. J Neurol Sci

2012;322(1):222–7.

53. Скоромец А.А., Ковальчук В.В.

Меди каментозная реабилитация пациен-

тов после инсульта. Журн неврол и пси-

хиатр 2007;107(2):21–4.

54. Derev'yannykh E.A., Bel'skaya G.N.,

Knoll E.A. et al. Experience in the use of

Actovegin in the treatment of patients with

cognitive disorders in the acute period of stroke.

Neurosci Behav Physiol 2008;38(8):873–5.

55. Savitz S.I. Cell therapy: exploring new

approaches to identify potential stroke

treatments. Transl Stroke Res 2011;2(3):239–40.

56. Oki K., Tatarishvili J., Wood J. et al.

Human-induced pluripotent stem cells form

functional neurons and improve recovery

after grafting in stroke-damaged brain. Stem

Cells 2012;30(6):1120–33.

21

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013

Ор

иг

ин

ал

ьн

ые

и

сс

ле

до

ва

ни

я

ТИПЫ РЕАГИРОВАНИЯ НА ХРОНИЧЕСКОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ

ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ И РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ

С.И. Овчаренко1, Я.К. Галецкайте1, Б.А. Волель1, Д.Ф. Пушкарев1, Е.А. Лас2

1ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России;2ФГБУ «Научный центр психического здоровья» РАМН, Москва

Контакты: Светлана Ивановна Овчаренко svetftk@mail.ru

Цель исследования – изучить типы реагирования на заболевание у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких

(ХОБЛ) и ревматоидным артритом (РА).

Материалы и методы. Выборка составила 100 пациентов (средний возраст 59,2 ± 14,4 года) Университетской клинической

больницы № 1 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, 57 из которых получали лечение по поводу РА, 43 – по поводу ХОБЛ. Все боль-

ные были обследованы психиатром, психологом, терапевтом. Кроме этого, использовали шкалу депрессии Beck Depression Inventory,

опросник качества жизни SF-36, проективные психологические методики.

Результаты. Выявлены 3 основных типа реагирования на заболевание. У пациентов с ХОБЛ наиболее часто обнаруживались

черты аберрантной ипохондрии (23 (53,5 %) из 43 наблюдений). При РА было характерно формирование у значительной части

пациентов (24 (42,1 %) из 57 наблюдений) ипохондрического развития – по типу конфронтации с болезнью. Общим типом реа-

гирования для пациентов с ХОБЛ и РА являлась невротическая ипохондрия (тревожные опасения за здоровье, органоневротические

и соматовегетативные нарушения), встречающаяся в 27 (27 %) из 100 наблюдений и более распространенная при РА – 17 (29,8 %)

из 57 наблюдений. Нозогенные депрессивные реакции выявлялись на момент обследования у 19,2 % пациентов с РА (11 из 57 на-

блюдений) и 9,3 % пациентов с ХОБЛ (4 из 43 наблюдений).

Заключение. Изучены основные типы реагирования на соматическое заболевание при двух сходных по влиянию на качество жиз-

ни хронических болезнях, что в дальнейшем может быть использовано в процессе ведения этой категории больных.

Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких, ревматоидный артрит, стратегии совладания с болезнью, типы

реагирования, нозогении, депрессия, образ тела

DISEASE COPING STYLES IN PATIENTS WITH CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE OR RHEUMATOID ARTHRITIS

S.I. Ovcharenko1, Y.K. Galetskayte1, B.A. Volel1, D.F. Pushkarev1, E.A. Las2

1I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia;2Mental Health Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

Objective: to study the types of response to illness in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) or rheumatoid arthritis (RA).

Subjects and methods. The sample consisted of 100 patients (mean age 59.2 ± 14.4 years) from University Clinical Hospital One,

I.M. Seche nov First Moscow State Medical University, 57 of whom were treated for RA and 43 were for COPD. All the patients were exam-

ined by a psychiatrist, a psychologist, and a therapist. The Beck Depression Inventory, SF-36 quality of life questionnaire, and projective

psychological tests were also used.

Results. Three main types of response to illness were identified. The features of aberrant hypochondria were most common in the patients

with COPD (53.3 % (23/43)). In RA, hypochondriacal development as a confrontation with illness was intrinsic to a considerable propor-

tion of patients (42.1 % (24/57)). The common response was hypochondriacal neurosis (health anxiety, organ neurotic and somatoauto-

nomic disorders) that was encountered in 27 % (27/100) in the patients with COPD or RA and more common in those with RA (29.8 %

(17/57)). The examination revealed nosogenic depressive reactions in 19.2 % (11/57) of the patients with RA and in 9.3 % (4/43) of those

with COPD.

Conclusion. The main types of response to somatic illness in the two chronic diseases similar in their impact on quality of life have been in-

vestigated, which may be further used to manage this category of patients.

Key words: chronic obstructive pulmonary disease, rheumatoid arthritis, disease coping strategy, types of response, nosogenies, depression,

body image

22

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013О

ри

ги

на

ль

ны

е

ис

сл

ед

ов

ан

ия

ВведениеВ силу необходимости понимания патологии в це-

лом, важнейшей тенденцией развития современной

медицины является интеграция различных ее направ-

лений. Одним из ярких примеров этого процесса слу-

жит психосоматическая медицина, в спектр задач ко-

торой входит изучение структуры коморбидных

соотношений психических и соматических рас-

стройств. В качестве актуального объекта исследова-

ний психосоматики выступает личностное реагирова-

ние на соматическое заболевание (СЗ): реакция на

болезнь, «патологическое поведение в болезни» по

I. Pilowsky [1], стратегии совладания с телесным не-

дугом – «копинг-стратегии» [2]. В соответствии с со-

временными представлениями проблема взаимодей-

ствия личности и соматической патологии

приобретает особое значение при хронических СЗ,

значительно влияющих на качество жизни (КЖ) па-

циента [3], и обусловливает, в частности, эффектив-

ность лечения и приверженность пациентов терапии.

В настоящей работе в качестве такого рода хрони-

ческой соматической патологии избраны 2 болезни –

хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ)

и ревматоидный артрит (РА), встречающиеся доста-

точно часто среди респираторных и ревматологиче-

ских заболеваний соответственно [4, 5]. Следует от-

метить, что актуальность проблемы влияния

копинг-стратегий на КЖ при данных заболеваниях

соотносится и с их возрастающей распространенно-

стью (1,7–7,0 % для ХОБЛ и 0,3–2,1 % для РА) [6, 7]

и социальным бременем. По эпидемиологическим

данным, основной проблемой ХОБЛ является (наряду

с неуклонным ростом распространенности) тенденция

к прогрессированию показателей смертности на фоне

снижения летальности при других (например, сердеч-

но-сосудистых) СЗ. Так, по прогнозам ВОЗ, к 2020 г.

ХОБЛ будет занимать 4-е место среди всех причин

смерти. РА, не являясь причиной роста смертности,

обусловливает высокую частоту инвалидизации паци-

ентов (20–60 %) [8], что приобретает особое значение

в случае ранней потери трудоспособности. Поражая на

начальных этапах патогенеза 2 различные системы

органов, РА и ХОБЛ имеют ряд сходных клинических

характеристик: манифестация во 2-й половине жизни

(в среднем – с 35 лет); неуклонно прогрессирующее

(без выраженных жизнеугрожающих состояний) тече-

ние; ограничение физической и другой повседневной

активности больного; невозможность полного излече-

ния и пр. Эти и другие факторы, влияющие на форми-

рование отношения пациента к болезни и возникно-

вение психосоматических нарушений, участвуют

в реализации сходных на первый взгляд стратегий

совладания с болезнью. Однако существует иная,

противоположная точка зрения, согласно которой

контингенту больных РА и ХОБЛ свойственны не

однотипные, а, наоборот, полярные формы реагиро-

вания на СЗ [9–12]. Необходимостью изучения вра-

чом-интернистом стратегий совладания, определяю-

щих дифференцированный подход к тактике ведения

пациентов при каждом из указанных заболеваний,

продиктована актуальность настоящего исследования.

Целостный клинический анализ стратегий совла-

дания с телесным недугом при СЗ невозможен без

внедрения в практику специалистов понятия нозоге-

ний – психопатологически завершенных реактивных

расстройств, манифестирующих в связи с психотрав-

мирующим воздействием СЗ [13, 14]. Необходимо

отметить, что в формировании нозогений участвуют

различные факторы: «семантика»1 диагноза и клини-

ческие особенности заболевания (сопровождающееся

витальным страхом острое нарушение жизненно важ-

ных функций – бронхоспазм, ишемия миокарда и др.,

частые обострения основного заболевания, выражен-

ный болевой синдром; ограничения, налагаемые СЗ

на бытовую и профессиональную деятельность).

С точки зрения психологических аспектов форми-

рования нозогенных реакций/развитий2 основную

роль, определяющую тот или иной тип поведения,

играет отношение пациента к собственному заболева-

нию, которое в соответствии с концепцией внутренней

картины болезни [15] представлено 2 типами реагиро-

вания: гипернозогнозией и гипонозогнозией. Их мож-

но рассматривать в качестве «зеркальных» явлений,

которым соответствуют клинические варианты нозо-

гений, дифференцированные на уровне синдрома:

гипер- (чаще всего ипохондрические, тревожно-фо-

бические, невротические) и гипо- или анозогнозиче-

ские (синдром антиипохондрии [16], аберрантная

ипохондрия [17]).

Прежде чем перейти к характеристике реагирования

на болезнь при каждой избранной патологии, отметим,

что в качестве общих вариантов нозогенных реакций,

встречающихся как при РА, так и при ХОБЛ, рассматри-

ваются прежде всего нарушения тревожно-депрессивного

спектра [9, 18–22]. Данные последних лет свидетельству-

ют о том, что фактор «депрессия и тревога» является со-

путствующим расстройством у пациентов с ХОБЛ, в наи-

большей степени влияющим на прогноз и течение СЗ

[23–26]. Это обстоятельство отражено в программном

документе по менеджменту ХОБЛ – Global Initiative for

Chronic Obstructive Lung Disease (revised 2011) [4]. Распро-

страненность расстройств депрессивного спектра оцени-

вается в пределах от 6 до 42 % при ХОБЛ [27, 28] и от 13 до

65 % при РА [18, 29, 30]. Согласно разным источникам,

1 Определение болезни, распространенное среди населения и зачастую не совпадающее с профессиональными представлениями, при-

нятыми в медицинских кругах. 2 Критерием нозогенного развития является наличие персистирующих не менее 2 лет психопатологических расстройств, находящихся

во временной и клинико-патогенетической связи с патологией внутренних органов (Б.А. Волель, 2008) [17].

23

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013

Ор

иг

ин

ал

ьн

ые

и

сс

ле

до

ва

ни

я

распространенность психопатологических нарушений,

несмотря на значительный массив эпидемиологических

данных, характеризуется выраженным разбросом значе-

ний. Так, распространенность расстройств тревожного

круга при ХОБЛ варьирует от 2 до 96 %3 [21], тогда как при

РА тревожные (анксиозные) нарушения встречаются

практически в 2 раза реже – в 9,5–44,4 % случаев [31, 32].

Вариабельности представленных эпидемиологиче-

ских данных соответствует и неоднозначность клиниче-

ской характеристики депрессивных расстройств при

рассматриваемых заболеваниях. В то время как при РА

в большинстве случаев регистрируются очерченные де-

прессивные фазы длительностью до 3–4 нед, сопряжен-

ные с манифестацией/обострениями ревматической

патологии, при ХОБЛ такие нарушения отличаются

преимущественно затяжным и хроническим течением

по типу дистимии4 [33] и, напротив, связаны с ритмом

соматической патологии в незначительной степени.

Гетерогенност ь расстройств депрессивного спектра вы-

является и при формализованной оценке последних. Так,

для больных РА наиболее типичны депрессивные нару-

шения, соответствующие тяжелому или умеренному

эпизоду по МКБ-10, тогда как среди пациентов с ХОБЛ

распространены депрессии легкой степени тяжести [23].

Наряду с описаниями тревожно-депрессивных со-

стояний в литературе, затрагивающей аспекты харак-

терологических изменений при РА, существуют дан-

ные о состояниях, реализующихся аффективным

компонентом реакции на болезнь по типу активного

преодоления недуга5 [9].

Вопреки мнению ряда авторов о широкой представ-

ленности психических расстройств при ХОБЛ6, в лите-

ратуре встречаются данные, указывающие на сравни-

тельно небольшую распространенность неаффективных

нозогенных реакций в исследуемых выборках. В прове-

денном клинико-эпидемиологическом исследовании на

выборке 122 пациентов с респираторной патологией при

значительной частоте встречаемости органических пси-

хических нарушений представленность ипохондриче-

ских, невротических расстройств была сравнительно

невысока [34]. При этом О.С. Ахмедова прямо указывает

на недооценку большинством пациентов с ХОБЛ тяже-

сти своего состояния, подчеркивая их «недостаточную

эмоциональную вовлеченность» по отношению к забо-

леванию (по данным формализованных опросников

у больных с такими чертами не выявлено значимых из-

менений эмоционального фона по сравнению с возраст-

ной популяционной нормой) [9].

На основании вышеизложенного представляется

актуальным комплексное (с участием терапевта, пси-

хиатра и психолога) изучение типов реагирования на

болезнь и их основных характеристик у пациентов

с рассматриваемыми патологиями.

Цель исследования – изучить типы реагирования

на заболевание у пациентов с ХОБЛ и РА.

Материалы и методыИсследование выполнено при совместном участии

сотрудников кафедры факультетской терапии № 1 (зав.

кафедрой – проф., д.м.н. В.А. Сулимов), кафедры пси-

хиатрии и психосоматики факультета послевузовского

профессионального образования врачей (зав. кафе-

дрой – акад. РАМН А.Б. Смулевич) Первого МГМУ

им. И.М. Сеченова. Протокол исследования одобрен

Межвузовским комитетом по этике при Ассоциации

медфармвузов России. У всех пациентов получено ин-

формированное согласие на участие в исследовании.

Набор материала проводили на базе терапевтиче-

ского отделения Клиники факультетской терапии

им. В.Н. Виноградов а (зав. отделением – к.м.н. С.Р. Бе-

лоусов), пульмонологического кабинета (зав. кабине-

том – к.м.н. Э.Н. Ищенко) в составе Лечебно-диагно-

стического отделения № 1 (зав. отделением – к.м.н.

Л.М. Смирнова) и ревматологического отделения Цен-

тра суставной боли (зав. отделением – д.м.н. И.В. Мень-

шикова, в качестве экспертов-ревматологов выступали

врачи Н.В. Петухова и А.К. Тарасова) УКБ № 1 (глав-

ный врач – доц., к.м.н. О.В. Бабенко) Первого МГМУ

им. И.М. Сеченова среди пациентов, проходивших

стационарное лечение по поводу ХОБЛ и РА.

Критерии включения:– возраст от 30 до 80 лет;

– ХОБЛ среднетяжелого, тяжелого и крайне тяже-

лого течения (GOLD, 2010 г.), эмфизематозный, брон-

хитический и смешанный варианты;

– РА I–IV рентгенологической стадии (по Штейн-

брокеру), I–III степени активности (по критерию

DAS28), I–III функционального класса (ФК);

3 Приводимые оценки распространенности тревожных расстройств при ХОБЛ в большой степени зависят от характеристик изученной

выборки. Распространенность и выраженность тревожных расстройств увеличиваются по мере прогрессирования заболевания. В более

широких выборках, включавших пациентов начиная со среднетяжелой стадии ХОБЛ, выявлены меньшие значения распространенности

анксиозных нарушений, часто приближающиеся к популяционной норме, варьирующей в пределах 5,5–10,5 % [31–33].4 Дистимия (греч. dys – нарушение, thymos – настроение, чувство), диагностическая категория МКБ-10, – хронические (длительно-

стью не менее 2 лет) депрессии непсихотического уровня, протекающие с минимальной выраженностью симптоматики (даже в периоды

обострений отсутствуют не только бредовые, галлюцинаторные и/или ступорозные проявления, но и такие свойственные тяжелым

депрессиям симптомы, как стойкие идеи виновности, суицидальные мысли и попытки, выраженное психомоторное торможение или

ажитация).5 Большинство авторов, затрагивающих проблему реагирования на болезнь при РА, отмечают такие вторичные черты, как стоицизм

и оптимизм. 6 В обзорных статьях, посвященных данной проблеме, подчеркивается, что распространенность депрессивных и тревожных рас-

стройств при ХОБЛ может быть преувеличена [19]. Это связано с несовершенством используемых психометрических инструментов

и дефицитом клинических работ, включавших непосредственную психопатологическую оценку состояния пациента психиатром.

24

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013О

ри

ги

на

ль

ны

е

ис

сл

ед

ов

ан

ия

– длительность течения каждого заболевания не

менее 2 лет, что обусловлено установленными крите-

риями длительности ипохондрического развития лич-

ности [17];

– согласие больного на участие в исследовании.

Критерии исключения:– ХОБЛ крайне тяжелого течения с выраженными

явлениями тяжелой дыхательной недостаточности

(ДН) и ХОБЛ с декомпенсированными сопутствую-

щими заболеваниями, при которых больные в силу

тяжести своего состояния не могут быть интервью-

ированы;

– наличие злокачественных образований, в том

числе и в анамнезе;

– наличие признаков манифестных психических

заболеваний (шизофрении, текущего маниакального

эпизода с психотическими симптомами);

– психические расстройства и расстройства по-

ведения, связанные с употреблением психоактивных

веществ;

– органические психические расстройства: демен-

ция при болезни Альцгеймера и других заболеваниях,

сосудистая деменция, неуточненная деменция, орга-

нический амнестический синдром, делирий, не вы-

званный алкоголем или другими психоактивными

веществами, органический галлюциноз, органическое

кататоническое состояние, органическое бредовое

шизофреноподобное расстройство;

– отказ пациента от участия в исследовании.

После получения информированного согласия все

пациенты были проконсультированы сотрудником

межклинического психосоматического отделения

Первого МГМУ им. И.М. Сеченова д.м.н. Б.А. Волель.

Исследование проводили клиническим методом (сбор

субъективных и объективных анамнестических дан-

ных, психопатологическое обследование). Каждый

больной был осмотрен клиническим психологом

НЦПЗ РАМН Е.А. Лас, в ходе консультации применя-

ли психометрическую шкалу Beck Depression Inventory,

проективные психологические опросники «Цветовой

тест отношений» и «Проективный рисунок человека».

Кроме того, оценивали КЖ больных при помощи рус-

скоязычной версии опросника SF-36. Заключитель-

ным этапом являлось представление пациента на

клиническом разборе акад. РАМН А.Б. Смулевича,

в котором принимали участие сотрудники научных

групп психиатров, психологов и врачей-интернистов.

Диагноз ХОБЛ верифицировали в соответствии

с принятыми стандартами [4, 35]: спирометрический

критерий – постбронходилатационное значение

ОФВ1/ФЖЕЛ < 70 % (где ОФВ

1 – объем форсирован-

ного выдоха за 1 с, ФЖЕЛ – форсированная жизнен-

ная емкость легких), наличие факторов риска (табако-

курение, воздействие аэрополлютантов, включая

продукты сгорания органического топлива, пыль,

химические агенты); а также с клиническими прояв-

лениями заболевания – длительным кашлем, отделе-

нием мокроты и одышкой.

Оценивали следующие клинические характеристи-

ки РА: достоверность диагноза в соответствии с крите-

риями Американской коллегии ревматологов; степень

активности по шкале DAS28; ФК РА; длительность за-

болевания в месяцах к моменту обследования; выра-

женность и динамику болевого синдрома.

Все больные подвергались полноценному клини-

ческому обследованию по общепринятой схеме с оцен-

кой результатов физического осмотра и традиционных

лабораторных (общеклинический, биохимический

и иммунологический анализ крови, общеклиническо е

исследование мокроты, при необхо димости – бакте-

риологический анализ мокроты) и инструментальных

исследований (электрокардиография, эхокардиогра-

фия, рентгенологическое исследование пораженных

суставов, органов грудной клетки, включающее обзор-

ную рентгенографию либо мультиспиральную ком-

пьютерную томографию, оценка функции внешнего

дыхания с проведением ингаляционных проб с брон-

ходилататорами).

Для оценки симптомов основного заболевания

проводили анкетирование с помощью валидизирован-

ных вопросников: модифицированного вопросника

Британского медицинского исследовательского со-

вета (Modified British Medical Research Council –

mMRC), теста оценки ХОБЛ (COPD Assessment Test –

CAT), а также сбор полного анамнеза заболевания,

включая длительность симптомов, их динамику, часто-

ту и проявления обострений.

Итоговая выборка составила 100 наблюдений, из

них 57 – больные РА, 43 – пациенты с ХОБЛ. Всего

в исследовании приняли участие 57 женщин и 43 муж-

чины. Гендерное соотношение различалось для нозоло-

гических групп пациентов: среди больных РА преоб-

ладали женщины (7 мужчин, 50 женщин), среди

пациентов с ХОБЛ – мужчины (36 мужчин, 7 женщин).

Такое соотношение соответствует эпидемиологическим

характеристикам заболеваний (по данным литературы,

при ХОБЛ соотношение женщин и мужчин оценивает-

ся как 1:5 [36], при РА – 3:1 [7]). Средний возраст об-

следованных – 59,2 ± 14,4 года. Повозрастное распре-

деление больных представлено в табл. 1.

Средний возраст манифестации заболевания для

пациентов с РА составил 43,7 ± 11,1 года, средняя про-

должительность заболевания – 13,4 ± 9,6 года. Для

больных ХОБЛ эти показатели были на уровне 59,2 ±

8,6 и 6,4 ± 2,7 года соответственно.

При анализе распространенности курения, которое

является одним из ведущих факторов риска развития

ХОБЛ, в нашем исследовании количество настоящих

и бывших курильщиков составило 88,4 %. У 11,6 % ве-

дущим фактором риска были профессиональные вред-

ности. По эпидемиологическим данным, никотиновая

зависимость выявляется у 80 % больных ХОБЛ [37].

25

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013

Ор

иг

ин

ал

ьн

ые

и

сс

ле

до

ва

ни

я

Большинство пациентов с ХОБЛ (30 (69,8 %))

страдали смешанным (эмфизематозно-бронхитиче-

ским) вариантом заболевания, 11 (25,6 %) – эмфизе-

матозным, 2 (4,6 %) – бронхитическим. Преобладали

больные со среднетяжелым (20 (46,5 %) наблюдений)

и тяжелым (16 (37,2 %) наблюдений) течением заболе-

вания. Крайне тяжелое течение выявлено у 7 (16,3 %)

больных.

Признаки ДН III степени были определены у 8

(18,6 %) пациентов, на долю ДН I и II степеней при-

ходилось соответственно 15 (34,9 %) и 16 (37,2 %)

больных. У 4 (9,3 %) обследованных пациентов при-

знаков ДН не отмечалось.

Формирование легочного сердца обнаружено у 24

больных (в фазе компенсации – у 7 (16,3 %); субком-

пенсации – у 9 (20,9 %); декомпенсации – у 8 (18,6 %)

пациентов).

Для выборки пациентов с РА было характерно пре-

обладание серопозитивных форм заболевания (36

(63,2 %) наблюдений), с системными проявлениями

(33 (57,9 %) наблюдения). У большинства пациентов

была определена активность II (32 (56,1 %) случая)

и III (16 (28,1 %) случаев) степени. Наиболее часто

встречались II (17 (29,8 %) наблюдений), III (18

(31,6 %) наблюдений) и IV (13 (22,8 %) наблюдений)

рентгенологические стадии РА, I стадия была выявле-

на у 9 (15,8 %) больных. Клинические характеристики

обследованных пациентов приведены в табл. 2 и 3.

КЖ как пациентов с ХОБЛ, так и больных РА бы-

ло значительно снижено по сравнению с показателем,

средним для населения, что отражено в табл. 4. При

этом показатели КЖ были сопоставимы для обеих

нозологических групп и приближались к средним

значениям для популяций больных РА и ХОБЛ [38, 39].

Таким образом, общее бремя хронической болезни

между группами пациентов с РА и ХОБЛ в изученной

выборке существенно не различалось.

Как уже говорилось выше, оба заболевания харак-

теризуются высокой степенью инвалидизации, что

соотносится с данными по изученной выборке: среди

57 обследованных больных РА отмечено 26 случаев

инвалидности, из них у 12 (46,1 %) пациентов установ-

лена II группа, у 14 (53,9 %) – III группа инвалидности.

Среди 43 пациентов с ХОБЛ – 15 инвалидов, из них у 9

(60,0 %) пациентов установлена II группа, у 6

(40,0 %) – III группа инвалидности. Во всех случаях,

за исключением 2 больных из группы ХОБЛ, группа

инвалидности была установлена в связи с профильным

заболеванием.

РезультатыПри анализе типов реагирования на заболевание

у пациентов с рассматриваемыми патологиями были

выявлены 3 основных стратегии совладания с болез-

нью. В большинстве случаев7 (89 % наблюдений) у па-

циентов с ХОБЛ и РА формировались 2 полярных

типа отношения к болезни: при ХОБЛ – гипонозогно-

зический, соответствующий клиническому понятию

«аберрантная ипохондрия»; при РА – гипернозогно-

зический, проявляющийся в ипохондрическом раз-

витии по типу «конфронтации с болезнью» [40]. Если

основной чертой 1-го типа реагирования являлась

недооценка симптомов заболевания и зачастую полное

игнорирование его наличия, то при 2-м, напротив,

отмечалось выраженное стремление к активному пре-

одолению проявлений суставной болезни.

У большинства пациентов с ХОБЛ (23 (53,5 %) из 43

наблюдений) были обнаружены черты аберрантной

ипохондрии8: несмотря на объективную тяжесть сома-

тических проявлений (одышки вплоть до удушья, каш-

ля, снижения толерантности к физическим нагрузкам),

отчетливых представлений о болезни не формирова-

лось. Эти пациенты пренебрегали проявлениями за-

болевания, списывая возникшие симптомы на «воз-

растные изменения», избегали мыслей о возможном

прогрессировании болезни, продолжали курить, оста-

вались на вредном производстве; они также не были

заинтересованы в получении информации о своем за-

болевании. В 15 случаях даже после экстренной госпи-

тализации по поводу невыносимой одышки пациенты

Таблица 1. Повозрастная характеристика больных изученной выборки

Диагноз

Возраст, годы

30–39 40–49 50–59 > 59

абс. % абс. % абс. % абс. %

РА 6 10,5 15 26,3 19 33,3 17 29,8

ХОБЛ 2 4,6 5 11,6 17 39,5 20 46,5

Всего 8 8,0 20 20,0 36 36,0 37 37,0

Примечание. Повозрастное распределение приводится по классификации J. Birren (1968): до 29 лет (юность и ранняя зрелость), 30–59 лет (зрелость – 3 декады жизни: 30–39, 40–49, 50–59 лет), > 59 лет (пожилой возраст).

7 Помимо пациентов с аномальным поведением в болезни в выборке встречались и пациенты без каких-либо патологических реакций

на заболевание – в 11 % наблюдений (5 при РА и 6 – при ХОБЛ).8 Термин «аберрантная ипохондрия» по сути равен понятию гипо-/анозогнозии, употребляемому психологами.

26

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013О

ри

ги

на

ль

ны

е

ис

сл

ед

ов

ан

ия

продолжали отрицать факт наличия заболевания лег-

ких. При получении медицинской помощи, несмотря

на логичность отсроченного действия препарата при

хронической патологии, больные были заинтересованы

лишь в немедленном улучшении функциональных воз-

можностей. Приверженность лечению среди больных

данной группы была крайне низкой (пациенты пропу-

скали назначенные визиты к врачу, пренебрегали вра-

чебными рекомендациями, нерегулярно и не в полном

объеме принимали лекарства).

Психопатологические характеристики соотносят-

ся и с данными экспериментально-психологических

методик обследования пациентов с ХОБЛ. Так, боль-

ные с аберрантной ипохондрией (22 наблюдения) от-

личаются эгодистонным (психологическое определе-

ние) отношением к телу (тело воспринимается как

чужое, «далекое», отстраненное). Такие пациенты

слабо ориентировались в телесных ощущениях, не

дифференцировали сигналы от внутренних органов,

пренебрегали заботой о здоровье ради достижения по-

ставленных целей (не берегли себя на работе, прене-

брегали техникой безопасности и пр.) или находились

под действием импульсивного влечения (включая та-

кие формы самоповреждающего поведения, как куре-

ние, употребление алкоголя и др.).

При сопоставлении отношения к собственному

телу и характеристик образа тела выявлено, что паци-

енты с аберрантной ипохондрией характеризовались

аморфным, лишенным подробностей образом тела,

с плохо дифференцированными, схематичными или

фрагментарными границами, размытыми контурами

рисунка.

При РА у значительной части пациентов (24 (42,1 %)

из 57) формировалось ипохондрическое развитие по типу

конфронтации с болезнью – сверхценное преодоление

полиартрита и связанных с ним функциональных ограни-

чений. Охваченные идеей восстановления подвижности

суставов в целях улучшения работы опорно-двигательной

системы, пациенты совершали длительные изнуритель-

ные прогулки на большие расстояния. Несмотря на мы-

шечную слабость, превозмогая боли в суставах, «трениро-

вали» мышечно-суставной аппарат путем переноски

тяжелых сумок, выполнения работ на приусадебном

участке. В оздоровительный режим включались также

общеукрепляющие мероприятия: плавание, гимнастика

на свежем воздухе, горячие ванны. Принимая за основу

рекомендованное ревматологом лечение, больные допол-

няли его средствами народной медицины: растираниями,

травяными примочками, гомеопатическими мазями. Та-

ким образом, пациенты из этой группы подчиняли свой

распорядок жизни преодолению проявлений РА, не жалея

ни времени, ни материальных средств.

По данным психологических методик, при этом

типе реагирования в большинстве случаев (21 (87,5 %)

Таблица 2. Характеристика РА у больных изученной выборки (n = 57)

Показатели Абс. %

Рентгенологическая стадия

I 9 15,8

II 17 29,8

III 18 31,6

IV 13 22,8

Степень активности

I 9 15,8

II 32 56,1

III 16 28,1

Системные проявления

есть 33 57,9

нет 24 42,1

Серопозитивность

+ 36 63,2

– 21 36,8

Таблица 3. Характеристика ХОБЛ у больных изученной выборки (n = 43)

Показатели Абс. %

Стадия ХОБЛ

среднетяжелая 20 46,5

тяжелая 16 37,2

крайне тяжелая 7 16,3

Тип

бронхитический 2 4,6

эмфизематозный 11 25,6

смешанный 30 69,8

Дыхательная недостаточность

нет 4 9,3

I степень 15 34,9

II степень 16 37,2

III степень 8 18,6

Легочное сердце

нет 19 44,1

в фазе компенсации 7 16,3

в фазе субкомпенсации 9 20,9

в фазе декомпенсации 8 18,6

27

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013

Ор

иг

ин

ал

ьн

ые

и

сс

ле

до

ва

ни

я

из 24 наблюдений) выявлено эгосинтонное отношение

к телу (психологическое определение) – тело воспри-

нимается как близкое, присутствует ясная дифферен-

цировка телесных и психологических нарушений.

Пациенты этой группы были ориентированы на теле-

сные сигналы, хорошо дифференцировали внутренние

ощущения, стремились заботиться о состоянии орга-

низма. Для этих больных значимыми являлись теле-

сное удовольствие и неудовольствие.

Образ тела пациентов с ипохондрическим разви-

тием характеризовался целостностью, четкостью гра-

ниц тела, точно прорисованными деталями, практи-

чески не встречались фрагментарные, схематичные

или аморфные изображения тела.

Для 2 СЗ – ХОБЛ и РА – в меньшем количестве

случаев (27 (27 %) из 100 наблюдений) выявлялся об-

щий тип реагирования – невротическая ипохондрия

(тревожные опасения за здоровье, органоневротиче-

ские и соматовегетативные нарушения). При ХОБЛ

проявления невротической ипохондрии встречались

у 23,3 % пациентов (10 из 43 наблюдений), при РА –

у 29,8 % (17 из 57 наблюдений). Пациенты с данной

стратегией совладания характеризовались прежде все-

го тревогой за здоровье в связи с возникновением/

обострением основного заболевания, чувством обо-

стренного самонаблюдения. Такие больные активно

искали информацию о собственном заболевании

в различных источниках, меняли свой привычный об-

раз жизни, формируя вокруг себя охранительный

«щадящий» режим (снижение нагрузок, отказ от вред-

ных привычек, переход на более легкую работу, отказ

от привычных обязанностей по дому и пр.). Пациенты

отличались склонностью к органоневротическим про-

явлениям, усиливающим основные соматические на-

рушения (так, у больных РА появлялась болезненность

в области суставов, в том числе не пораженных вос-

палительным процессом; при ХОБЛ наблюдались

панические атаки, сопровождающиеся чувством не-

хватки воздуха, страхом смерти от удушья). Несмотря

на приверженность лечению в целом, степень коопе-

рации с лечащим врачом у этих пациентов в части

случаев также была снижена. Таким больным свой-

ственна настороженность в отношении любых новых

лекарственных средств, что приводит порой к само-

стоятельному решению об изменении, как правило

в сторону уменьшения, применяемой дозы лекар-

ственного препарата. Для убеждения пациента помимо

высокой квалификации специалиста в этих случаях

требуются и большие временные затраты на беседы

с больным со стороны врача.

Нозогенные депрессивные реакции выявлялись на

момент обследования у 19,2 % пациентов с РА (11 из 57

наблюдений). Тяжесть депрессий была преимуществен-

но умеренной (среднее значение по шкале депрессии

Бека – 14,1 балла), в клинической картине преобладала

гипотимия9 – подавленность, тоска, сопряженная со

страхом инвалидизации, невозможности в будущем пол-

ноценно себя обслуживать. Изменения психического

состояния коррелировали с соматическими проявлени-

ями РА: время суток, на которое приходилось усугубле-

ние симптомов артрита (преимущественно ночные часы

и раннее утро), сопровождалось наибольшей выражен-

ностью депрессивных проявлений, нарушения сна были

связаны с интенсивными ночными болями; снижались

9 Гипотимия (греч. hypo — под, thymos — настроение, чувство) — стойкое снижение настроения, сопровождающееся уменьшением

интенсивности эмоциональной жизни, двигательной и психической активности (А.Б. Смулевич, 2007) [41].

Таблица 4. КЖ больных изученной выборки (SF-36)

Подшкала GH PF RP RE SF BP VT MH

Пациенты

с ХОБЛ40,1 ± 1,7 42,2 ± 2,4 29,0 ± 3,8 51,1 ± 6,1 51,4 ± 2,5 59,9 ± 9,0 42,3 ± 1,1 56,2 ± 2,1

Пациенты с РА 42,16 ± 9,01 35 ± 2,32 21,05 ± 6,32 52,63 ± 5,75 48,21 ± 10,01 35,1 ± 7,41 49,73 ± 4,94 62,1 ± 5,86

Среднее для по-

пуляции больных

ХОБЛ*

39,0 ± 0,7 48,7 ± 1,0 37,3 ± 1,6 50,5 ± 1,6 63,0 ± 1,0 66,0 ± 1,1 40,8 ± 0,8 52,0 ± 0,7

Среднее для по-

пуляции больных

РА**

47,0 ± 11,2 35 ± 1,51 Нет данных 66,7 ± 6,44 66,7 ± 7,93 33,3 ± 7,88 45,0 ± 4,83 68,0 ± 6,30

Среднее для здо-

рового населе-

ния***

75,4 ± 5,9 98,5 ± 1,06 86,3 ± 12,3 75,4 ± 5,9 80,0 ± 8,6 86,4 ± 7,3 69,3 ± 5,04 70,2 ± 6,28

Примечание. * – данные А.Г. Чучалина (2004); ** – данные J. Talamo et al. (1997); *** – данные Н.Н. Бримкулова, Н.Ю. Сенкевича (1998); GH – общее состояние здоровья; PF – физическое функционирование; RP – влияние физического состояния на ролевое функционирование; RE – влияние эмоционального состояния на ролевое функционирование; SF – социальное функционирование; BP – физическая боль; VT – витальност ь, энергичность; МН – самооценка психического здоровья.

28

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013О

ри

ги

на

ль

ны

е

ис

сл

ед

ов

ан

ия

аппетит и масса тела. Описанное депрессивное состоя-

ние длилось от 3 до 6 нед – в среднем около 1 мес. Сти-

хание обострения РА часто ознаменовывалось заверше-

нием депрессивной фазы.

Распространенность депрессий в группе больных

ХОБЛ составляла 9,3 % (4 из 43 наблюдений). Такой

низкий процент депрессий в изученной выборке отли-

чается от многих литературных данных, полученных

ранее при использовании для оценки депрессии только

результатов опросников, без консультации психиатра.

Депрессии встречались в группе ХОБЛ в 2 раза реже, чем

в группе РА. При этом отмеченные депрессивные со-

стояния, как и при РА, были непродолжительными10

(2–4 нед). В отличие от депрессий при РА, характеризу-

емых преобладанием тревожных и тоскливых клиниче-

ских вариантов, депрессивные расстройства при ХОБЛ

протекали с преобладанием апатического аффекта

и имели меньшую тяжесть: соответствовали критериям

легкого депрессивного эпизода по МКБ-10 (средний

балл по шкале депрессии Бека – 9,4). Манифестация

и течение депрессии были сопряжены прежде всего

с длительно сохраняющимися, субъективно значимыми

социальными последствиями ХОБЛ – ограничением

социальных контактов, отказом от профессиональной

деятельности, материальными затруднениями.

ОбсуждениеВпервые предпринята попытка комплексного ана-

лиза типов реагирования на СЗ на примере больных

ХОБЛ и РА. Результаты представленного исследования

показали, что общим типом реагирования на ХОБЛ

и РА является невротическая ипохондрия (23,3 %

и 29,8 % соответственно). Однако представленность

и выраженность этой копинг-стратегии, а значит и ее

вклад в формирование образа типичного пациента,

при этих заболеваниях могут различаться.

Несмотря на сходство 2 социально значимых за-

болеваний, оказывающих одинаково катастрофиче-

ское влияние на КЖ пациента, при них отмечены по-

лярно различные типы реагирования на болезнь.

У пациентов с ХОБЛ такой тип реагирования, как

аберрантная ипохондрия, является выраженной дез-

адаптивной стратегией. При описании особенностей

пациентов с этой стратегией совладания с болезнью

выделены личностные характеристики, соответствую-

щие прежде всего возбудимому кругу психопатий

с аддиктивными тенденциями (аддиктивное поведе-

ние, реализовавшееся в первую очередь в форме хими-

ческих зависимостей – табачной, алкогольной, а также

в антисоциальных поступках). Этот факт может объ-

ясняться влиянием важнейшего этиологического фак-

тора ХОБЛ – курения, приводящего к преобладанию

личностей с данными чертами.

При РА в большинстве случаев подтверждено на-

личие такой особенной, на первый взгляд, адаптивной

стратегии совладания с телесным недугом, как кон-

фронтация с болезнью. Однако в связи с описанными

чертами увлеченности, порой даже неудержимости

этих личностей, следует учесть необходимость акцен-

тирования их внимания на традиционной базисной

терапии и контроля за такими больными для исклю-

чения нанесения вреда чрезмерными физическими

нагрузками и физиотерапевтическими процедурами.

ЗаключениеНа основании уже изученных характеристик типов

реагирования на болезнь можно наметить точки при-

ложения корректирующих реабилитационных меро-

приятий к сформированному стилю поведения в болез-

ни и методы, используемые при этом. Показано, что

одним из факторов развития у пациентов аберрантной

ипохондрии служит недостаточно сформированный

образ тела, что свидетельствует о необходимости по-

мощи в его создании как определяющем факторе из-

менения стратегии совладания с заболеванием. Коррек-

ция реакции на СЗ должна проводиться на всех этапах

реабилитации (физическая и психосоциальная реаби-

литация, обучающие программы для пациента).

Актуальным остается вопрос прогнозирования

формирования того или иного типа реагирования на

СЗ для ранней коррекции и предотвращения возник-

новения дезадаптивных стратегий в целях повышения

приверженности лечению и его эффективности уже на

ранних этапах развития заболевания.

10 В отличие от представленных выше данных литературы о возможности пролонгации депрессивных состояний на фоне ХОБЛ, в изу-

ченной выборке длительно протекающих расстройств аффективного спектра не встречалось.

29

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013

Ор

иг

ин

ал

ьн

ые

и

сс

ле

до

ва

ни

я

1. Pilowsky I. Abnormal illness behavior

(dysnosognosia). Psychother Psychosom

1986;46(1–2):76–84.

2. Lazarus R.S., Folkman S. Stress,

appraisal, and coping. New York: Springer

Publishing Company, 1984.

3. Report of the global survey on the progress

in national chronic diseases prevention and

control. WHO, 2002.

4. Глобальная стратегия диагностики, ле-

чения и профилактики хронической об-

структивной болезни легких (пересмотр

2011 г.). Пер. с англ. под ред.

А.С. Белевского. М.: Российское респи-

раторное общество, 2012.

5. Насонов Е.Л., Насонова В.А. Ревмато-

логия. Национальное руководство.

М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008.

6. Чучалин А.Г. Клинические рекоменда-

ции. Хроническая обструктивная бо-

лезнь легких. М.: Издательский дом

«Атмосфер а», 2007.

7. Мясоедова С.Е., Лебедева Е.А.,

Мясоедов а Е.Е. Эпидемиология артритов

у городского населения. Науч-практ рев-

матол 2007;(2):122.

8. Амирджанова В.Н., Фаломеева О.М.,

Цветкова Е.С., Александров А.А. При-

менение модифицированной Станфорд-

ской анкеты оценки здоровья у больных

ревматоидным артритом. Ревматология

1989;(3);56–61.

9. Ахмедова О.С. Качество жизни паци-

ентов с хронической обструктивной бо-

лезнью легких. Изв РГПУ им.

А.И. Герцена 2007;(22):266–70.

10. Набиуллина Р.Р., Амирова Р.А. Осо-

бенности личности и психические рас-

стройства при ревматоидном артрите.

Альтерн мед 2010;(2):11–3.

11. Dunbar Н.F. Psychosomatic diagnosis.

New York: Paul B. Hoeber, Inc., 1943.

12. Александер Ф. Психосоматическая

медицина. Принципы и практическое

применение. Пер. с англ. С. Могилевско-

го. М.: Эксмо-Пресс, 2002.

13. Смулевич А.Б., Фильц А.О.,

Гусейно в И.Г., Дроздов Д.В. К проблеме

нозогений. Ипохондрия и соматоформ-

ные расстройства. М.: Логос, 1992.

14. Смулевич А.Б. Психические рас-

стройства и сердечно-сосудистая патоло-

гия. Под ред. А.Б. Смулевича

и А.Л. Сыркин а. М.: Либрис, 1994.

15. Лурия А.Р. Внутренняя картина бо-

лезней и ятрогенные заболевания. М.-Л.:

Медгиз, 1944.

16. Jenil-Perrin G. Les paranoiaques. Paris, 1926.

17. Смулевич А.Б., Волель Б.А. Расстрой-

ства личности и соматическая болезнь

(проблема ипохондрического развития

личности). Журн неврол и психиатр

2008;(5):4–12.

18. Dickens C., McGowan L., Clark-

Carter D., Creed F. Depression in

rheumatoid arhritis: a systematic review of

the literature with meta-analysis. Psychosom

Med 2002;64(1):52–60.

19. Ахунова Р.Р., Яхин К.К., Якупова С.П.,

Салихов И.Г. Связь клинических, соци-

альных и психологических факторов с

психическими расстройствами непсихо-

тического уровня у больных ревматоид-

ным артритом. Неврол вестн. Журн им.

В.М. Бехтерева 2012;44(1):24–8.

20. Asnaashari A.M., Talaei A., Haghighi B.

Evaluation of psychological status in patients

with asthma and COPD. Iran J Allergy

Asthma Immunol 2012;11(1):65–71.

21. Antoniu S.A. Predictors of depression in

chronic obstructive pulmonary disease

patients. Expert Rev Respir Med

2011;5(3):333–5.

22. Cafarella P.A., Effing T.W., Usmani Z.A.,

Frith P.A. Treatments for anxiety and

depression in patients with COPD:

a literature review. Respirology

2012;17(4):627–38.

23. Garuti G., Cilione C., Dell’Orso D.

et al. Impact of comprehensive pulmonary

rehabilitation on anxiety and depression in

hospitalized COPD patients. Monaldi Arch

Chest Dis 2003;59(1):56–61.

24. Gudmundsson G., Gislason T.,

Janson C. et al. Depression, anxiety and

health status after hospitalisation for COPD:

a multicentre study in the Nordic countries.

Respir Med 2006;100(1):87–93.

25. Dahlen I., Janson C. Anxiety and

depression are related to the outcome of

emergency treatment in patients with

obstructive pulmonary disease. Chest

2002;122(5):1633–7.

26. Gudmundsson G., Gislason T., Janson C.

et al. Risk factors for rehospitalisation in

COPD: role of health status, anxiety and

depression. Eur Respir J 2005;26(3):414–9.

27. Maurer J., Rebbapragada V., Borson S.

et al. Anxiety and Depression in COPD:

current understanding, unanswered

questions, and research needs. Chest

2008;134(4 Suppl):43S–56S.

28. Van den Bemt L., Schermer T., Bor H.

et al. The risk for depression comorbidity in

patients with COPD. Chest

2009;135(1):108–14.

29. Sheehy C., Murphy E., Barry M.

Depression in rheumatoid arthritis –

underscoring the problem. Rheumatology

(Oxford) 2006;45(11):1325–7.

30. Nicassio P.M. The problem of detecting

and managing depression in the

rheumatology clinic. Arthritis Rheum

2008;59(2):155–8.

31. Frank R.G., Beck N.C., Parker J.C.

et al. Depression in rheumatoid arthritis.

J Rheumatol 1988;15(6):920–5.

32. VanDyke M.M., Parker J.C., Smarr K.L.

et al. Anxiety in rheumatoid arthritis.

Arthritis Rheum 2004;51(3):408–12.

33. Van Manen J.G., Bindels P.J., Decker F.W.

et al. Risk of depression in patients with

chronic obstructive pulmonary disease and its

determinants. Thorax 2002;57(5):412–6.

34. Пушкарев Д.Ф., Галецкайте Я.К.,

Захаров а Н.В. и др. Расстройства личности

и психическая патология при хронической

обструктивной болезни легких: клинико-

эпидемиологические аспекты. Псих рас-

стройства в общ мед 2012;(4):18–23.

35. Qaseem A., Wilt T.J., Weinberger S.E. et al.

Diagnosis and management of stable chronic

obstructive pulmonary disease: a clinical

practice guideline update from the American

College of Physicians, American College of

Chest Physicians, American Thoracic Society,

and European Respiratory Society. Ann Intern

Med 2011;155(3):179–91.

36. Peña V.S., Miravitlles M., Gabriel R.

et al. Geographic variations in prevalence

and underdiagnosis of COPD: results of the

IBERPOC multicentre epidemiological

study. Chest 2000;118(4):981–9.

37. Jamrozik K., McLaughlin D.,

McCaul K. et al. Women who smoke like

men die like men who smoke: findings from

two Australian cohort studies. Tob Control

2011;20(4):258–65.

38. Черняк Б.А., Трофименко И.Н. Хрони-

ческая обструктивная болезнь легких. Под

ред. А.Г. Чучалина. М.: Атмосфера, 2008.

39. Talamo J., Frater A., Gallivan S.,

Young A. Use of the short form 36 (SF36)

for health status measurement in rheumatoid

arthritis. Br J Rheumatol 1997;36(4):463–9.

40. Волель Б.А., Пушкарев Д.Ф.,

Тарасов а А.К. Динамика расстройств лич-

ности при ревматоидном артрите. Псих

расстройства в общ мед 2011;(2):7–15.

41. Смулевич А.Б. Расстройства лично-

сти. М.: Издательство МИА, 2007.

Л И Т Е Р А Т У Р А

30

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013О

ри

ги

на

ль

ны

е

ис

сл

ед

ов

ан

ия

ВЗАИМОСВЯЗЬ ВЕЛИЧИНЫ ИНТЕРВАЛА QT И КАРДИОВАСКУЛЯРНЫХ ФАКТОРОВ РИСКА

У ЖЕНЩИН С РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ

Д.С. Новикова1, Т.В. Попкова1, А.Н. Герасимов2, А.В. Волков1, Е.Л. Насонов1

1ФГБУ «Научно-исследовательский институт ревматологии» РАМН, Москва;2ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России

Контакты: Диана Сергеевна Новикова diananovikova75@yandex.ru

Цель исследования – изучение взаимосвязи величины интервала QT с кардиоваскулярными факторами риска у женщин с ревма-

тоидным артритом (РА).

Материалы и методы. Обследована 291 пациентка с достоверным диагнозом РА в возрасте до 60 лет. Контрольную группу со-

ставили 125 женщин без ревматических заболеваний. Помимо клинических проявлений, степени активности и тяжести РА

оценивали наличие традиционных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, проводили холтеровское мониторирование

электрокардиограммы, дуплексное сканирование общих сонных артерий, трансторакальное эхокардиографическое исследование

и определение уровней сывороточных маркеров воспаления.

Результаты. Пациентки с РА отличаются от контрольной группы большей длительностью корригированного интервала QT

с поправкой на традиционные факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. Основными факторами, ассоциирующимися

с увеличением интервала QTс за сутки у женщин с РА, являются наличие артериальной гипертензии, уровень систолического,

диастолического, пульсового артериального давления, индекс массы тела, субклиническое поражение органов-мишеней (атеро-

склероз сонных артерий, диастолическая дисфункция миокарда левого желудочка (ЛЖ), гипертрофия миокарда ЛЖ, ремодели-

рование миокарда ЛЖ) и длительность РА. Дополнительным фактором, ассоциирующимся с увеличением QTc в ночные часы,

является терапия лефлуномидом.

Заключение. Больные РА с увеличением QTc, несмотря на отсутствие клинических признаков поражения сердца, нуждаются

в более тщательном обследовании, направленном на выявление сердечно-сосудистых заболеваний.

Ключевые слова: ревматоидный артрит, интервал QT, факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний

A RELATIONSHIP BETWEEN QT INTERVAL AND CARDIOVASCULAR RISK FACTORS IN WOMEN WITH RHEUMATOID ARTHRITIS

D.S. Novikova1, T.V. Popkova1, A.N. Gerasimov2, A.V. Volkov1, Ye.L. Nasonov1

1Research Institute of Rheumatology, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow2I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia

Objective: to study a relationship of QT interval to cardiovascular risk factors in women with rheumatoid arthritis (RA).

Subjects and methods. 291 female patients aged less than 60 years with a valid diagnosis of RA were examined. A control group consisted of

125 women without rheumatic diseases. In addition to the clinical manifestations, acidity, and severity of RA, the authors assessed tradi-

tional risk factors (TRF) of cardiovascular diseases (CVD), performed Holter ECG monitoring, common carotid artery duplex scanning,

transthoracic echocardiographic study, and determined the levels of serum inflammatory markers.

Results. The patients with RA differ from the control group in a longer adjusted QT interval, corrected for TRF of CVD. The major factors

associated with a daily prolonged QTc interval in the women with RA are arterial hypertension, systolic, diastolic, pulse blood pressure

level s, body mass index, subclinical target organ damage (carotid artery atherosclerosis, left ventricular (LV) diastolic dysfunction, LV hy-

pertrophy and remodeling), and the duration of RA. Leflunomide therapy is an additional factor associated with a prolonged nocturnal QT

interval.

Conclusion. The RA patients with a prolonged QTc interval and no clinical signs of cardiac lesion need meticulous examination aimed to

identify CVD.

Key words: rheumatoid arthritis, QT interval, cardiovascular risk factors

31

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013

Ор

иг

ин

ал

ьн

ые

и

сс

ле

до

ва

ни

я

ВведениеРевматоидный артрит (РА) – воспалительное рев-

матическое заболевание неизвестной этиологии, харак-

теризующееся симметричным хроническим эрозивным

артритом (синовитом) периферических суставов и по-

ражением внутренних органов [1]. Метаанализ 17 про-

спективных исследований свидетельствует о повыше-

нии уровня сердечно-сосудистой летальности при РА

на 60 % по сравнению с общей популяцией [2]. Основ-

ными причинами высокой смертности от сердечно-со-

судистых осложнений (ССО) являются ускоренное

прогрессирование атеросклероза (АС), в том числе

ишемической болезни сердца, мозгового инсульта, раз-

витие хронической сердечной недостаточности (ХСН)

и внезапной сердечной смерти (ВСС). Риск ишемиче-

ской болезни сердца и инфаркта миокарда (ИМ) при

РА повышен в 1,4–4 раза, мозгового инсульта – в 1,7–

2,7 раза, ХСН – в 1,5–2,6 раза по сравнению с общей

популяцией [2–4]. Увеличение кардиоваскулярной

летальности при РА обусловлено накоплением тради-

ционных факторов риска (ТФР) сердечно-сосудистых

заболеваний (ССЗ): артериальной гипертензии (АГ),

дислипидемии и т. д.; а также хроническим воспалени-

ем, аутоиммунными нарушениями, составляющими

основу патогенеза этого заболевания; побочными эф-

фектами противоревматической терапии и недостаточ-

ным вниманием к профилактике ССО со стороны

врачей и пациентов.

Поиск объективных предикторов развития ССО

у больных РА остается актуальной задачей клиниче-

ской кардиологии и ревматологии. По результатам

проспективных исследований удлинение интервала

QT является независимым предиктором развития ССЗ

[5–12]. В последние годы возрастает интерес к изуче-

нию изменений интервала QT, происходящих в тече-

ние суток. Анализ и учет особенностей суточной ди-

намики интервала QT может повысить выявляемость

больных с высоким риском развития жизнеугрожаю-

щих желудочковых тахиаритмий и ВСС [13]. Ранее

только в 2 работах проводилась оценка длительности

интервала QT по данным 12-канальной электрокардио-

графии (ЭКГ) при РА, и были получены противоречи-

вые результаты [14, 15].

Цель нашей работы – изучение взаимосвязи дли-

тельности интервала QT с кардиоваскулярными фак-

торами риска у женщин с РА.

Материалы и методыРабота выполнена в рамках программы НИИР

РАМН «Кардиоваскулярные нарушения и атеросклероз

при ревматических заболеваниях» и одобрена этиче-

ским комитетом НИИР РАМН. В исследование вклю-

чена 291 женщина с достоверным диагнозом РА [16].

Обследование проведено по стандартам Ассоциации

ревматологов России [1], клиническая характеристика

пациенток с РА представлена в табл. 1. Контрольную

группу составили 125 женщин без ревматических за-

болеваний, не попадающие под критерии исключения

(сотрудники НИИР РАМН). В исследование не вклю-

чались лица старше 60 лет, пациентки с ишемической

болезнью сердца (стенокардия, перенесенный ИМ),

клиническими проявлениями ХСН II–IV функцио-

нального класса, сахарным диабетом, клапанными

пороками сердца, ожирением III–IV степени, язвенной

болезнью желудка и 12-перстной кишки, онкологиче-

скими заболеваниями, клинически значимыми заболе-

ваниями щитовидной железы, а также больные, пере-

несшие мозговой инсульт.

В случае если обследуемые получали β-адре-

ноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающе-

го фермента, блокаторы медленных кальциевых кана-

лов, статины и седативные препараты, первичному

обследованию предшествовал недельный период «вы-

мывания препаратов». Проведено одномоментное ис-

следование, включающее оценку анамнестических

данных; антропометрическое исследование с измере-

Таблица 1. Клинико-лабораторная характеристика женщин с РА (n = 291)

Показатели Характеристика

Возраст, годы 45,8 ± 0,6

Длительность болезни, мес 119,2 ± 6,4

DAS28, баллы 5,5 ± 0,1

Рентгенологическая стадия, %:

I/II

III/IV

40,8

59,1

Индекс качества жизни HAQ, баллы 1,5 ± 0,04

Внесуставные проявления РА, % 29

Ревматоидный фактор, %:

серопозитивный

серонегативный

76

24

Антитела к циклическому цитруллиниро-

ванному пептиду, %:

серопозитивный

серонегативный

78

22

Применение глюкокортикостероидов, % 51

Использование базисных противовоспали-

тельных препаратов, %:

метотрексат

лефлуномид

плаквенил

сульфасалазин

другие

76

59

21

7

7

6

Применение нестероидных противовоспа-

лительных препаратов, %94,2

Лейкоциты, 109/л 8,4 ± 0,2

Тромбоциты, 109/л 344,6 ± 6,7

С-реактивный белок, мг/л 28,6 ± 1,7

Скорость оседания эритроцитов, мм/ч 35,5 ± 1,3

Примечание. Данные представлены как M ± m, если не указано иное.

32

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013О

ри

ги

на

ль

ны

е

ис

сл

ед

ов

ан

ия

нием роста, веса и вычислением индекса массы тела

(ИМТ); измерение «офисного» артериального давления

(АД) по стандартной методике, биохимическое иссле-

дование крови (липидный спектр с вычислением ин-

декса атерогенности (ИА), глюкоза венозной крови

натощак). Для определения суммарного риска развития

ССО использована шкала SCORE [17]. Суточное мони-

торирование ЭКГ проводили с использованием 3-ка-

нального монитора (Astrocard® Holtersystem, ЗАО «Ме-

дитек», Россия). Мониторирование ЭКГ начинали

в утренний период (до 12.00). К рассмотрению не при-

нимали записи, в которых количество артефактов пре-

вышало 5 % от общего числа детектированных сигна-

лов, а также записи продолжительностью менее 20 ч.

Все необходимые параметры (значения средней дли-

тельности интервала QT в течение суток (QTendсут

),

в дневные (QTendдень

) и ночные часы (QTendночь

), сред-

ней длительности корригированного интервала QT

(QTcсут

, QTcдень

, QTcночь

)) рассчитывались автоматически

по данным, полученным при 24-часовом 3-канальном

мониторировании ЭКГ. Для выявления субклинических

форм АС проводили дуплексное сканирование общих

сонных артерий на аппарате Voluson 730 Expert (Ав-

стрия) с определением толщины комплекса интима-

медиа (ТИМ) [18]. Пациенткам с РА также выполняли

трансторакальное эхокардиографическое исследование

сердца в М-, В- и доплер-режимах с определением ин-

декса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ)

[19] и изучением диастолической функции левого же-

лудочка (ЛЖ) [20].

Статистический анализ результатов проводили при

участии докт. физ.-мат. наук, зав. кафедрой медицин-

ской информатики и статистики Первого МГМУ

им. И.М. Сеченова А.Н. Герасимова, с помощью про-

граммы SPSS 15.0. Для описания распределения анали-

зируемых показателей рассчитывали частоты для дис-

кретных переменных или параметры для непрерывных,

используя стандартное представление M ± m, где M –

среднее арифметическое, а m – статистическая погреш-

ность его определения [21]. Значимость различий

между группами по количественным признакам оцени-

вали при помощи t-критерия Стьюдента. Для поверки

корректности использования методов параметрической

статистики анализировали формы распределения пере-

менных. В случае их некомпактности использовали

аналогичные методы непараметрической статистики.

При сравнении частот между группами использовали

критерий χ2. Для выявления степени взаимосвязи

между показателями рассчитывали коэффициент кор-

реляции Спирмена (r). В том случае, когда нужно было

проанализировать реальную значимость фактора риска

по отношению к некоторому клиническому проявле-

нию, вероятность которого существенно зависела от

возраста (или наличия других факторов), рассчитывали

и анализировали коэффициенты частной корреляции

под контролем возраста (или наличия другого фактора)

[22]. Статистически значимыми считали различия по-

казателей при р < 0,05.

РезультатыПациентки с РА по сравнению с контрольной

группой были старше по возрасту, у них чаще реги-

стрировались АГ, менопауза, гиподинамия, гипертри-

глицеридемия, гипоальфалипопротеинемия, повы-

шенные значения ИА, ИМТ (табл. 2). При поправке

на возраст у пациенток с РА и женщин контрольной

группы сохранились достоверные различия по частоте

дислипидемии, АГ, менопаузы.

Сравнение интервала QT у женщин с РА и в кон-

трольной группе представлено в табл. 3. Пациентки

с РА отличаются от контрольной группы большей

длительностью QTс, в том числе с поправкой на ТФР

ССЗ. Частота интервала QTc > 440 мс в течение суток,

в дневные и ночные часы также выше у женщин с РА,

чем в контрольной группе (5; 4; 8 % против 0; 0; 0 %,

p < 0,05). При проведении корреляционного анализа

у больных РА выявлена линейная ассоциация величи-

ны интервала QTссут

со средней частотой сердечных

сокращений (r = 0,19, p < 0,005), уровнем систоличе-

ского АД (САД) (r = 0,23, p < 0,005), диастолического

Таблица 2. Сравнение ТФР ССЗ у пациенток с РА и женщин кон-трольной группы

ПоказателиРА

(n = 291)Контроль (n = 125)

р1 р2

Средний

возраст, годы45,8 ± 0,6 41,8 ± 0,9 < 0,001 –

Общий

ХС > 5 ммоль/л, %68,9 73,0 > 0,05 < 0,05

ХС липопротеидов

низкой плотно -

сти > 3 ммоль/л, %

74,3 77,2 > 0,05 < 0,05

ТГ > 1,7 ммоль/л, % 17,5 8,0 < 0,05 < 0,05

ХС липопротеидов

высокой плотно -

сти < 1,2 ммоль/л, %

38,7 12,8 < 0,001 < 0,001

ИА > 4 усл. ед., % 57 41 0,001 < 0,005

Глюкоза кро-

ви > 6,0 ммоль/л, %3,3 3,0 > 0,05 > 0,05

АГ, % 52 18 < 0,001 < 0,001

ИМТ 25 кг/м2, % 41 29 < 0,05 > 0,05

Курение, % 17 16 > 0,05 > 0,05

Менопауза, % 47 20 < 0,001 < 0,001

Семейный анамнез

ССЗ, % 36 36 > 0,05 > 0,05

Гиподинамия, % 45 35 < 0,05 > 0,05

Примечание. Данные представлены как M ± m, если не указано иное; p1 – значимость различий средних величин (для дискретных – часто т) между пациентками с РА и контрольной группой; p2 – значимость частного коэффициента корреляции фактора риска с наличием РА под контролем возраста. ХС – холестерин; ТГ – триглицериды

33

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013

Ор

иг

ин

ал

ьн

ые

и

сс

ле

до

ва

ни

я

АД (ДАД) (r = 0,17, p < 0,005), пульсового АД (ПАД)

(r = 0,23, p < 0,005), ИМТ (r = 0,13, p < 0,005), суммар-

ным риском развития ССО по шкале SCORE (r = 0,15,

p < 0,005), средней ТИМ левой общей сонной артерии

(r = 0,17, p < 0,005), ИММЛЖ (r = 0,15, p < 0,005).

Обнаружена обратная корреляция QTс с уровнем

С-реактивного белка (r = –0,13, p < 0,05) и индексом

активности заболевания DAS28 (r = –0,18, p < 0,005).

У пациенток с длительностью РА более 12 мес интер-

вал QTc был значимо выше, чем у женщин с ранним

РА и в группе контроля (рисунок).

Пациентки с РА были разделены на квартили со-

гласно величине QTссут

(табл. 4). Пациентки со значе-

ниями QTссут

в пределах верхнего квартиля ( 418 мс)

по сравнению с больными РА со значениями QTссут

в пределах 1–3-го квартилей (< 418 мс) были несколь-

ко старше, имели более высокие значения САД, ДАД,

ПАД, ИМТ и бóльшую частоту АГ и повышенного

ПАД (> 60 мм рт. ст.). Различий по средним уровням

общего ХС, липопротеидов низкой плотности, ХС

липопротеидов высокой плотности (ХС ЛВП), ТГ,

глюкозы крови, суммарному риску развития ССО по

шкале SCORE, окружности талии, частоте курения,

менопаузы, семейного анамнеза ССЗ, гиподинамии

выявлено не было.

У больных РА со значениями QTссут

в пределах

верхнего квартиля также зарегистрирована более вы-

сокая частота поражения органов-мишеней (АС сон-

ных артерий, диастолическая дисфункция (ДДФ) ЛЖ,

гипертрофия миокарда ЛЖ (ГЛЖ), признаки ремоде-

лирования миокарда) и желудочковой экстрасистолии

(ЖЭС). Так, при QTcсут

418 мс частота АС сонных

артерий превышала таковую при значениях

QTcсут

< 418 мс в 1,5 раза, ДДФ ЛЖ – в 1,9 раза, ГЛЖ –

в 2,1 раза, ЖЭС – в 1,9 раза соответственно. Кроме

того, пациентки с РА и значениями QTссут

в пределах

верхнего квартиля отличались большей длительностью

заболевания, но при этом меньшей активностью РА

(DAS28, скорость оседания эритроцитов). Дополни-

тельным фактором, ассоциирующимся с увеличением

QTc в ночные часы, является терапия лефлуномидом.

У больных РА, принимающих лефлуномид, вероят-

ность выявления QTсночь

> 440 мс была почти в 3 раза

выше, чем у больных, принимающих другие базисные

противовоспалительные препараты (БПВП) или не

получающих БПВП (17 % (8 из 47) против 6 % (15 из

244), р = 0,034).

ОбсуждениеВ последние годы в клинической кардиологии

проблема увеличения интервала QT привлекает к себе

пристальное внимание отечественных и зарубежных

исследователей как фактор, приводящий к ВСС не

только при врожденных формах синдрома удлиненно-

го интервала QТ, но и при многих заболеваниях и кли-

нических состояниях, ведущих к его удлинению (ИМ,

ХСН, метаболический синдром, побочное действие

лекарственных препаратов и т. д.) [5–12, 23, 24]. Так,

по данным 9-летнего проспективного наблюдения (n =

1720) величина интервала QTc > 440 мс в 2 раза повы-

шает риск сердечно-сосудистой смертности в общей

популяции (55–74 года), а у больных сахарным диа-

Таблица 3. Сравнение интервала QT по данным мониторирования ЭКГ по Холтеру у женщин с РА и в контрольной группе

ПоказателиРА

(n = 291)Контроль (n = 125)

р1 р2

QTendсут

, мс 364,8 ± 1,6 363,9 ± 1,9 > 0,05 > 0,05

QTendдень

, мс 358,1 ± 1,5 362,5 ± 1,9 > 0,05 > 0,05

QTendночь

, мс 380,9 ± 1,9 371,6 ± 2,5 < 0,005 < 0,005

QTссут

, мс 405,0 ± 1,2 395,3 ± 1,7 < 0,001 < 0,005

QTсдень

, мс 403,9 ± 1,2 395,1 ± 1,6 < 0,001 < 0,005

QTсночь

, мс 407,9 ± 1,3 396,8 ± 1,9 < 0,001 < 0,005

Примечание. p1 – значимость различий средних между пациентка-ми с РА и контрольной группой; p2 – значимость частного коэффи-циента корреляции фактора риска с наличием РА под контролем возраста, АГ, менопаузы, уровней общего ХС, ТГ, ХС, липопротеи-дов высокой плотности.

Таблица 4. Факторы, ассоциирующиеся с увеличением интервала QTс у женщин с РА

ПоказателиQTс

сут < 418 мс

(1–3-й кварти-ли), n = 222

QTссут

418 мс (4-й квартиль),

n = 69p

Возраст, годы 45,1 ± 0,8 48,1 ± 1,1 –

АГ, % 47 71 < 0,005

САД, мм рт. ст. 121,5 ± 2,3 134,1 ± 2,7 < 0,005

ДАД, мм рт. ст. 75,1 ± 1,5 81,0 ± 1,6 < 0,005

ПАД, мм рт. ст. 45,9 ± 1,4 53,1 ± 1,6 < 0,005

ПАД > 60 мм рт. ст., % 19 39 < 0,005

ИМТ, кг/м2

24,9 ± 0,7 26,6 ± 0,7 < 0,05

АС сонных артерий, % 36 56 < 0,005

Средняя ТИМ слева, мм 0,72 ± 0,01 0,80 ± 0,02 < 0,005

ДДФ ЛЖ, % 27 50 < 0,05

ИММЛЖ, г/м2

89,5 ± 1,9 106,9 ± 4,9 < 0,001

ГЛЖ, % 17 36 < 0,05

Ремоделирование ЛЖ, %:

нет

эксцентрическая ГЛЖ

концентрическое ре-

моделирование ЛЖ

концентрическая ГЛЖ

67

4

16

13

43

19

21

17

< 0,05

ЖЭС, % 12 23 < 0,05

Длительность

РА > 12 мес, %89 97 < 0,05

DAS28, баллы 5,62 ± 0,2 5,0 ± 0,2 < 0,005

34

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013О

ри

ги

на

ль

ны

е

ис

сл

ед

ов

ан

ия

бетом – в 3 раза [10]. В исследовании H. Elming, кото-

рое длилось 11 лет и включало 3455 человек, обнару-

жено, что наличие интервала QTc > 440 мс указывало

на повышение риска смертности от ССО в 8 раз [11].

По результатам нашего исследования пациентки с РА

отличаются от женщин контрольной группы большей

длительностью интервала QTс в течение суток, в днев-

ные и ночные часы с поправкой на ТФР ССЗ. Ранее

только в 2 работах проводилась оценка интервала QTс

по данным 12-канальной ЭКГ при РА, и были полу-

чены противоречивые результаты. Так, О. Göldeli et al.

не выявили достоверных различий по величине интер-

валов QT и QTc между больными РА и контрольной

группой [14]. В то же время A. López de Guzmán et al.

продемонстрировали увеличение интервала QTc у па-

циентов с РА по сравнению с контрольной группой

больных остеоартрозом [15]. Противоположность по-

лученных данных можно объяснить малым числом

больных, включенных в исследование, разными кри-

териями включения (в исследовании A. López

de Guzmán et al. не исключали больных с ИМ в анам-

незе) и различными методами определения длитель-

ности интервала QTc.

Оценивая удлинение интервала QT при монитори-

ровании ЭКГ по Холтеру, следует помнить об отсут-

ствии общепринятых количественных критериев этой

оценки. Поэтому мы разделили пациенток с РА на

квартили согласно значениям интервала QTcсут

. По

нашим данным, у больных РА значение QTссут

418 мс

ассоциируется с такими факторами риска, как АГ, по-

вышение уровня САД, ДАД, ПАД, ИМТ. В общей по-

пуляции женщин увеличение QTc также ассоциирует-

ся с такими факторами риска, как АГ, повышенное

ПАД, абдоминальное ожирение, отягощенная наслед-

ственность по ССЗ, ГЛЖ [25]. Самостоятельное зна-

чение для пролонгирования интервала QTc может

иметь повышение ПАД, отражающее степень эластич-

ности аорты и магистральных артерий, а также нали-

чие ДДФ ЛЖ и ГЛЖ. Как известно, снижение эластич-

ности крупных артерий играет важную роль

в патогенезе многих заболеваний сердечно-сосудистой

системы [26]. Важными последствиями повышения

артериальной ригидности являются увеличение пост-

нагрузки на ЛЖ, формирование ГЛЖ, ухудшение диа-

столической функции ЛЖ и коронарной перфузии,

что объясняется изменением характеристик АД – по-

вышением САД и снижением ДАД, т. е. увеличением

ПАД. При РА отмечены бóльшая распространенность

АГ (до 63 %), чем в популяции (42 %), частое и раннее

формирование изолированной систолической АГ, что

свидетельствует о раннем нарушении эластических

свойств аорты [27]. Для больных РА характерно значи-

тельное снижение эластичности мелких и крупных

сосудов по сравнению с лицами без ревматических

заболеваний. На развитие артериальной ригидности

при РА влияют как болезнь-специфические факторы

(длительность и тяжесть заболевания, уровень воспа-

лительных маркеров), так и ТФР (возраст, АГ, гипер-

липидемия, суммарный риск ССО по шкале SCORE,

висцеральное ожирение) [28].

Как известно, системное воспаление приводит

к развитию дислипидемии, нарушению углеводного

обмена, дисфункции эндотелия, запуску ремоделиро-

вания сердечно-сосудистой системы, повышению

протромбогенного потенциала, что может негативно

влиять на работу автономной нервной системы, спо-

собствуя развитию автономной кардиальной нейропа-

тии, характеризующейся, в частности, удлинением

интервала QT. Это, в свою очередь, может способство-

вать развитию ишемии миокарда, нарушений ритма

сердца и приводить к ВСС. По нашим данным, дли-

тельность РА также является важным фактором, ассо-

циирующимся с увеличением интервала QTс у жен-

щин с РА, что может способствовать раскрытию

механизмов взаимосвязи длительности РА и увеличе-

ния вероятности ССО. На первый взгляд кажется па-

радоксальной обратная корреляция величины QTс

и активности РА (DAS28, скорость оседания эритро-

цитов). Однако, учитывая связь величины QTс с дли-

тельностью болезни, можно предположить, что при

лечении РА достигаемое снижение активности основ-

ного заболевания недостаточно для уменьшения кар-

диоваскулярного риска.

Наши результаты, свидетельствующие об уве-

личении интервала QTc в ночные часы на фоне

терапии лефлуномидом, способствуют раскрытию

механизмов высокого риска ССО при лечении дан-

ным препаратом. Известно, что использование

лефлуномида при РА ассоциируется с 2-кратным

увеличением вероятности ССО по сравнению

с мето трексатом [29]. По данным 10-летнего про-

спективного наблюдения, использование лефлуно-

мида также является независимым предиктором

ССО (ОР – 1,02 на каждый год применения пре-

парата) [30], что может быть обусловлено увеличе-

нием симпатической активации и способностью

препарата вызывать АГ [31, 32].

Величина интервала QTc у больных ранним РА, при длительности

РА > 12 мес и в контрольной группе; *р < 0,01 с поправкой на возраст,

АГ, менопаузу, дислипидемию

35

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013

Ор

иг

ин

ал

ьн

ые

и

сс

ле

до

ва

ни

я

ЗаключениеТаким образом, у пациенток с РА регистрируется

удлинение интервала QTс по сравнению с аналогичным

показателем в контрольной группе. Основными факто-

рами, ассоциирующимися с увеличением интервала

QTс у женщин с РА, являются АГ, уровень САД, ДАД,

ПАД, ИМТ, субклиническое поражение органов-мише-

ней и длительность течения РА. Дополнительным фак-

тором, ассоциирующимся с увеличением QTc в ночные

часы при РА, является терапия лефлуномидом. Паци-

ентки с РА и увеличением длительности QTc, несмотря

на отсутствие клинических признаков поражения серд-

ца, нуждаются в более тщательном обследовании, на-

правленном на выявление патологии сердечно-сосуди-

стой системы. Полученные нами данные диктуют

необходимость проведения проспективных исследова-

ний для определения значимости удлинения интервала

QT как фактора риска развития ССЗ и ССО при РА.

1. Ревматология. Клинические рекомен-

дации. Под ред. акад. РАМН

Е.Л. Насонова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.

2. Meune C., Touze E., Trinqurte L.,

Allanore Y. Trends in cardiovascular mortality in

patients with rheumatoid arthritis over 50 years:

a systematic review and meta-analysis of cohort

studies. Rheumatology 2009;48(10):1309–13.

3. Peters M.J., Symmons D.P., McCarey D.

et al. EULAR evidence-based

recommendations for cardiovascular risk

management in patients with rheumatoid

arthritis and other types of inflammatory

arthritis. Ann Rheum Dis 2010;69(2):325–31.

4. van Halm V.P., Peters M.J., Voskuyl A.E.

et al. Rheumatoid arthritis versus type 2

diabetes as a risk factor for cardiovascular

disease: a cross-sectional study. Ann Rheum

Dis 2009;68(9):1395–400.

5. Никитин Ю.П., Кузнецов А.А.,

Малютин а С.К. и др. Прогностическое зна-

чение длительности и дисперсии интерва-

лов Q–T и R–R в общей популяции Ново-

сибирска. Кардиология 2002;42(2):76–83.

6. Higham P.D., Furniss S.S.,

Campbell R.W. et al. QT dispersion and

components of the QT interval in ischemia

and infarction. Br Heart J 1995;73(1):32–6.

7. Dobson C.P., Larovere M.T., Olsen C.

et al. 24-Hour QT variability in heart failure.

J Electrocardiol 2009;42(6):500–4.

8. Watanabe E., Arakawa T., Uchiyama T.

et al. Prognostic significance of circadian

variability of RR and QT intervals and QT

dynamicity in patients with chronic heart

failure. Heart Rhythm 2007;4(8):999–1005.

9. Padmanabhan S., Silvet H., Amin J.,

Pai R.G. Prognostic value of QT interval and

QT dispersion in patients with left ventricular

systolic dysfunction: results from a cohort of

2265 patients with an ejection fraction

of 40 %. Am Heart J 2003;145(1):132–8.

10. Ziegler D., Zentai C.P., Perz S. et al.

Prediction of mortality using measures of

cardiac autonomic dysfunction in the

diabetic and nondiabetic population: the

MONICA/KORA Augsburg Cohort Study.

Diabetes Care 2008;31(3):556–61.

11. Elming H., Holm E., Jun L. et al. The

prognostic value of the QT interval and QT interval

dispersion in all-cause and cardiac mortality and

morbidity in a population of Danish citizens. Eur

Heart J 1998;19(9):1391–400.

12. De Bruyne M.C., Hoes A.W., Kors J.A.

et al. Prolonged QT interval predicts cardiac

and all-cause mortality in the elderly. Eur

Heart J 1999;20(4):278–84.

13. Макаров Л.М. Оценка интервала QT при

холтеровском мониторировании (лекция).

www.medass.ru/news/con_2003/p345_356.doc.

14. Göldeli O., Dursun E., Komsuoglu B.

Dispersion of ventricular repolarization:

a new marker of ventricular arrhythmias in

patients with rheumatoid arthritis.

J Rheumatol 1998;25(3):447–50.

15. López de Guzmán A., de D García

Díaz J., Díez-Pérez de la Vacas M.I. et al.

Coronary calcification and subclinical

myocardial dysfuncion in rheumatoid

arthritis. Rev Clin Esp 2009;209(9):428–32.

16. Arnett F.C., Edworthy S.M., Bloch D.A.

The American Rheumatism Association 1987

revised criteria for classification of rheumatoid

arthritis. Arthritis Rheum 1988;31(3):315–24.

17. De Backer G., Ambrosioni E., Borch-

Johnsen K. et al. European guidelines on

cardiovascular disease and prevention in clinical

practice. Atherosclerosis 2003;171(1):145–55.

18. Haward G., Sharrett A.R., Heiss G. et al.

Carotid artery intima-media thickness distribution

in general populations as evaluated by B-mode

ultrasound. Stroke 1993;24(9):1297–304.

19. Российские рекомендации по диагностике

и лечению артериальной гипертензии. В кн.:

Национальные клинические рекомендации:

Сборник. Под ред. Р.Г. Оганова. 2-е изд. М.:

Силицея-Полиграф, 2009. С. 292–332.

20. Российские рекомендации по диагно-

стике и лечению хронической сердечной

недостаточности (третий пересмотр).

Сердечн недостат 2010;11(1):69–160.

21. Герасимов А.Н. Медицинская стати-

стика. М.: Медицинское информацион-

ное агентство, 2007.

22. Крамeр Г. Математические методы ста-

тистики. Пер. с англ. 2-е изд. М.: Мир, 1975.

23. Рябыкина Г.В., Шишова Т.А.,

Лапте в Д.Н. и др. Динамика артериаль-

ного давления, вариабельности ритма

сердца и QTс у больных с метаболиче-

ским синдромом при лечении селектив-

ным β-блокатором и бигуанидами. Си-

стемные гипертензии 2009;(3):38–56.

24. Soydinc S., Davutoglu V., Akcay M.

Uncomplicated metabolic syndrome is

associated with prolonged electrocardiographic

QTc interval and QTc dispertion. Ann

Noninvasive Electrocardiol 2006;11(4):313–7.

25. Пшеничников И., Шипилова Т.,

Кара й Д. и др. Связь интервала QT и дис-

персии интервала QT с факторами, опре-

деляющими прогноз сердечно-сосудистой

заболеваемости и смертности в популя-

ции женщин 56–65 лет города Таллин.

Кардиология 2009;49(4):46–51.

26. Laurent S., Cockcroft J., Van Bortel L. et al.

Expert consensus document on arterial stiffness:

methodological issues and clinical applications.

Eur Heart J 2006;27(21):2588–605.

27. Новикова Д.С., Попкова Т.В.,

Насоно в Е.Л. Современные представления

о патогенезе и особенности лечения арте-

риальной гипертензии при ревматоидном

артрите. Тер архив 2011;83(5):24–33.

28. Новикова Д.С., Попкова Т.В., Мач Э.С.,

Насонов Е.Л. Ригидность артерий – инте-

гральный показатель сердечно-сосудистого

риска у больных ревматоидным артритом.

Науч-практ ревматол 2009;(5):38–48.

29. Solomon D.H., Avorn J., Katz J.N. et al.

Immunosuppressive medications and

hospitalization for cardiovascular events in

patients with rheumatoid arthritis. Arthritis

Rheum 2006;54(12):3790–8.

30. Serelis J., Panagiotakos D.B.,

Mavrommati M., Skopouli F.N.

Cardiovascular disease is related to

hypertension in patients with RA: a greek

cohort study. J Rheumatol 2011;38(2):236–41.

31. Rozman B., Praprotnik S., Logar D.

et al. Leflunomide and hypertension. Ann

Rheum Dis 2002;61(6):567–69.

32. Alcorn N., Saunders S., Madhok R.

Benefit-risk assessment of leflunomide: an

appraisal of leflunomide in rheumatoid

arthritis 10 years after licensing. Drug Saf

2009;32(12):1123–34.

Л И Т Е Р А Т У Р А

36

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013О

ри

ги

на

ль

ны

е

ис

сл

ед

ов

ан

ия

СОСТОЯНИЕ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У БОЛЬНЫХ АНКИЛОЗИРУЮЩИМ СПОНДИЛИТОМ НА ФОНЕ

СТАНДАРТНОЙ И ГЕННО-ИНЖЕНЕРНОЙ БИОЛОГИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ

Г.Р. Ахунова, Ф.В. Валеева, И.Г. СалиховГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России

Контакты: Гульнара Ринатовна Ахунова gulnara-ahunova@mail.ru

Цель исследования – оценить состояние щитовидной железы (ЩЖ) у больных анкилозирующим спондилитом (АС) на фоне

стандартной и генно-инженерной биологической терапии (инфликсимабом).

Материалы и методы. Проведено обследование 26 пациентов с АС, которые получали биологическую терапию инфликсимабом

(n = 15) или нестероидными противовоспалительными препаратами (n = 11). У всех пациентов определяли структурно-функ-

циональное состояние ЩЖ. Эффективность терапии оценивали по критериям ASAS через 24 нед от ее начала.

Результаты. Патология ЩЖ была выявлена у 15,2 % больных АС. Установлена взаимосвязь уровня антитиреоидных антител

и функции ЩЖ по уровню тиреотропного гормона с активностью АС (индекс BASDAI), а также содержания антитиреоидных

антител с уровнем С-реактивного белка и скоростью оседания эритроцитов, интенсивностью боли в суставах, числом при-

пухших суставов и воспаленных энтезисов. Стандартная терапия АС не оказывала значимого влияния на структурно-функци-

ональное состояние ЩЖ, способствуя лишь тенденции к уменьшению уровня антител к тиреопероксидазе. Лечение инфликси-

мабом способствовало снижению уровня антител к тиреопероксидазе и содержания тиреотропного гормона и являлось более

эффективным для улучшения структурно-функционального состояния ЩЖ.

Заключение. Снижение активности и улучшение клинико-лабораторных показателей АС на фоне стандартной и генно-инже-

нерной биологической терапии сопровождалось улучшением функции ЩЖ и снижением уровня антител к ткани ЩЖ.

Ключевые слова: анкилозирующий спондилит, щитовидная железа, нестероидные противовоспалительные препараты, инфлик-

симаб

THE THYROID GLAND STATUS IN PATIENTS WITH ANKYLOSING SPONDYLITIS DURING STANDARD THERAPY AND BIOLOGICAL THERAPY

G.R. Akhunova, F.V. Valeeva, I.G. SalikhovKazan State Medical University, Ministry of Health of Russia

Aim. To evaluate the condition of the thyroid gland in patients with ankylosing spondylitis (AS) during standard therapy and biological

therapy (infliximab).

Subjects and methods. Twenty-six patients with AS were examined; some of them received biological therapy with infliximab, while the oth-

ers took non-steroidal anti-inflammatory drugs. The structural-functional state of thyroid gland was evaluated in all patients. The effect of

therapy was evaluated by the ASAS criteria. The efficiency of therapy was evaluated 24 weeks after therapy.

Results. In 15.2 % of patients with AS were diagnosed thyroid gland disorders. The level of anti-thyroid antibodies, thyroid stimulating hor-

mone (thyroid function) were correlated with active AS (index BASDAI), and the level of anti-thyroid antibodies were correlated with C-

reactive protein and erythrocyte sedimentation rate, the intensity of pain in the joints, number of swollen joints and inflamed enthesis.

Therapy with non-steroidal anti-inflammatory drug is not provided significant effect on the structural and functional state of the thyroid

gland, contributing to a downward trend in the level of antibodies to thyroid peroxidase. Treatment with Infliximab reduced the levels of

antibodies to thyroid peroxidase, thyroid stimulating hormone. This treatment was more effective in improving the structural and functional

state of the thyroid gland.

Conclusions. Against the background of the therapy in patients with AS is marked improvement in thyroid function, reduction of antithyroid

antibodies, accompanied by a decrease in activity and improvement of clinical and laboratory parameters of AS.

Key words: ankylosing spondylitis, thyroid gland, non-steroidal anti-inflammatory drugs, infliximab

37

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013

Ор

иг

ин

ал

ьн

ые

и

сс

ле

до

ва

ни

я

ВведениеАнкилозируюший спондилит (АС) – хроническое

воспалительное заболевание позвоночника и крестцо-

во-подвздошных суставов, нередко протекающее с по-

ражением периферических суставов и энтезисов,

а в ряде случаев – глаз и корня аорты [1]. В лечении АС

основное значение придают нестероидным противо-

воспалительным препаратам (НПВП). Высокая эф-

фективность НПВП в отношении воспалительной

боли поднимает вопрос об их способности оказывать

не только симптоматическое, но и болезньмодифици-

рующее действие [2]. В последние годы удалось значи-

тельно улучшить прогноз и качество жизни больных

АС. Это во многом связано с разработкой генно-ин-

женерных биологических препаратов [3].

Одной из актуальных проблем ревматологии явля-

ется изучение взаимосвязи ревматических заболева-

ний, в частности АС, и патологии щитовидной железы

(ЩЖ). До настоящего времени не сформирован одно-

значный взгляд на частоту и характер патологии ЩЖ

у больных АС. В отечественной и зарубежной литера-

туре практически нет исследований, посвященных

изучению состояния ЩЖ у больных АС на фоне стан-

дартной и биологической терапии.

Цель исследования – оценить состояние ЩЖ

у больных АС на фоне стандартной и генно-инженер-

ной биологической терапии (инфликсимабом).

Материалы и методыВ исследование было включено 26 пациентов с до-

стоверным диагнозом АС, установленным в соответ-

ствии с модифицированными Нью-Йоркскими кри-

териями (1984 г.) [4], из них 21 мужчина и 5 женщин

(возраст – 36,1 [32,0; 41,0] года, длительность установ-

ленного диагноза АС – 1 [0,3; 3,5] год). Все больные

были разделены на 2 группы: в 1-й группе (n = 11)

пациенты получали стандартную терапию, во 2-й

(n = 15) – биологическую терапию.

Критерии включения в исследование для 1-й

группы: возраст > 18 лет, отсутствие в анамнезе ле-

чения базисными препаратами и приема

L-тироксина, согласие на участие в исследовании.

Критерии включения в исследование для 2-й груп-

пы: возраст > 18 лет, высокая активность болезни

(величина BASDAI 4, боль в позвоночнике 4 по

числовой ранговой шкале (ЧРШ)), несмотря на

стандартное лечение, проводимое по рекомендаци-

ям ASAS [5] на протяжении не менее 3 последних

месяцев, информированное согласие пациента, от-

сутствие признаков туберкулеза легких. Критериями

исключения из исследования для 2-й группы были:

применение в прошлом ингибиторов фактора нек-

роза опухоли α, прием L-тироксина, наличие обо-

стрений хронических инфекций, сведения о пере-

несенных в течение 3 предыдущих месяцев острых

инфекциях.

Стандартная терапия была представлена НПВП,

в абсолютном большинстве случаев диклофенаком, био-

логическая – инфликсимабом. Дозы, кратность и спо-

собы введения препаратов были общепринятыми [1].

У всех пациентов исходно и через 6 мес оценивали

клинические и лабораторные показатели АС, а также

структурно-функциональное состояние ЩЖ (ультра-

звуковое исследование (УЗИ) ЩЖ, определение уровня

тиреотропного гормона (ТТГ), свободных фракций

тироксина (св. Т3) и трийодтиронина (св. Т

4), антител

(АТ) к тиреопероксидазе (ТПО) и тиреоглобулину (ТГ)).

Клиническое обследование пациентов включало

оценку: выраженности боли (отдельно ночной) в по-

звоночнике (с использованием ЧРШ – числа от 0 до

10, где 0 – это отсутствие боли, 10 – максимальная ее

интенсивность); функционального состояния пациен-

тов (индекс BASFI); оценку активности заболевания

(индекс BASDAI); подвижности позвоночника (дыха-

тельная экскурсия грудной клетки, индекс BASMI);

периферических суставов (по наличию боли и при-

пухлости в 44 суставах); болезненности энтезисов по

13 областям, входящим в индекс энтезисов MASES;

длительности утренней скованности в позвоночнике

за последнюю неделю (ЧРШ); а также общую оценку

активности заболевания пациентом (ООАЗП) (по

ЧРШ). Исследовали уровни острофазовых показателей

(скорость оседания эритроцитов (СОЭ) по Вестергре-

ну и С-реактивный белок (СРБ)).

Эффективность терапии оценивали по критериям

ASAS [6] через 24 нед от ее начала.

Исходно высокая клиническая активность АС

(BASDAI 4) отмечена у 25 (96,2 %) больных, уме-

ренная активность – у 1 (3,8 %) пациента.

У 23 (88,5 %) пациентов присутствовали признаки

активного спондилита (ночная боль в позвоночни-

ке 4). Периферический артрит выявлен у 16

(61,5 %) больных, признаки энтезита – у 7 (26,9 %).

У 21 (80,8 %) пациента отмечались значительные

функциональные нарушения (BASFI 4). Распреде-

ление по рентгенологическим стадиям сакроилеита:

II стадия наблюдалась у 8 (30,8 %), III – у 11 (42,3 %),

IV – у 7 (26,9 %) больных.

Статистическую обработку полученных результа-

тов осуществляли с использованием пакета программ

Statistica 6.0 и SPSS 12.0. Для сравнения долей при-

меняли таблицы сопряженности с последующим ис-

пользованием точного критерия Фишера. При повтор-

ных сравнениях долей (в динамике) использовали

критерий Мак-Нимара, при парных сравнениях –

U-критерий Манна–Уитни или критерий Уилкоксона

в случае повторных измерений. При сравнениях сред-

них величин в 3 и более группах применяли дисперси-

онный анализ Краскела–Уоллиса с последующими

парными сравнениями по критерию Данна. Корреля-

ционный анализ проводили с использованием ранго-

вой корреляции Спирмена.

38

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013О

ри

ги

на

ль

ны

е

ис

сл

ед

ов

ан

ия

Результаты и обсуждение На фоне стандартной терапии (n = 11) у больных

АС (табл. 1) статистически значимо уменьшилась кли-

ническая активность заболевания по индексу BASDAI,

наблюдалась положительная динамика функциональ-

ного состояния пациентов (BASFI). Также отмечено

статистически и клинически значимое улучшение

индекса BASMI и всех его отдельных показателей,

за исключением показателя «козелок–стена».

На фоне биологической терапии инфликсимабом

(n = 15) статистически значимо уменьшилась клини-

ческая активность АС по индексу BASDAI. Суще-

ственно улучшилось функциональное состояние па-

циентов (BASFI) (p < 0,05). Статистически

и клинически значимо улучшились все отдельные

показатели функциональной способности пациентов,

входящие в опросник BASMI.

На фоне стандартной и биологической терапии АС

наблюдалась положительная динамика всех клинико-

лабораторных показателей (табл. 2).

Оценка эффективности стандартной терапии по

критериям ASAS показала, что через 6 мес лечения

20 % улучшение отмечалось у 2 (18,2 %) пациентов,

40 % улучшение – у 4 (36,4 %) больных. Ни у одного

пациента не было достигнуто частичной ремиссии.

Оценка эффективности терапии инфликсимабом

по критериям ASAS показала, что через 6 мес лечения

20 % улучшение отмечалось у 2 (13,3 %) пациентов

с АС, 40 % улучшение – у 3 (20,0 %) больных, частич-

ная ремиссия достигнута у 10 (66,7 %) пациентов.

При оценке структурно-функционального состо-

яния ЩЖ у 4 (15,2 %) пациентов с АС была выявлена

патология ЩЖ: у 1 (3,8 %) пациента диагностирован

аутоиммунный тиреоидит, у 1 (3,8%) – субклиниче-

ский гипотиреоз, у 1 (3,8 %) – узловой зоб, у 1 (3,8 %) –

кистозный зоб. У 6 (23,1 %) больных АС были выявле-

ны АТ к ткани ЩЖ.

С функциональной точки зрения у больных АС

с тиреоидной патологией сниженная функция ЩЖ

отмечалась в 50 % случаев и была представлена субкли-

ническим гипотиреозом.

Для выявления возможной взаимосвязи характера

течения основного заболевания с патологией ЩЖ мы

проанализировали основные характеристики АС

в группах больных АС с поражением ЩЖ (n = 4) и без

него (n = 22). Группы были сопоставимы по полу, воз-

расту, длительности АС. Больные АС с поражением

ЩЖ имели достоверно более высокую клиническую

активность заболевания по индексу BASDAI

(7,8 [5,9; 9,8] и 5,3 [4,7; 6,0] соответственно, р < 0,05),

большие функциональные нарушения по индексу

BASFI (7,6 [6,5; 8,4] и 5,5 [4,3; 6,6] соответственно,

р < 0,05), меньшую подвижность позвоночника (ин-

декс BASMI) (6,1 [5,9; 6,3] и 3,2 [2,6; 4,1] соответствен-

Таблица 1. Динамика индексов BASDAI, BASFI, BASMI и отдельных показателей, входящих в индекс BASMI, исходно и на фоне терапии (медиана [25 %; 75 %])

ПоказательСтандартная терапия (n = 11) Биологическая терапия (n = 15)

исходно через 6 мес лечения исходно через 6 мес лечения

BASDAI, баллы 5,6 [4,7; 7,3] 3,8 [3,3; 6,2]* 5,6 [4,7; 6,0] 1,8 [1,2; 2,2]#

BASFI, баллы 5,9 [3,2; 7,5] 4,1 [2,6; 5,7]* 5,1 [4,7; 7,0] 2,0 [1,2; 3,1]#

Экскурсия грудной клетки, см 3,0 [2,0; 4,0] 3,5 [2,6; 6,0]* 4,0 [2,5; 5,0] 5,0 [3,5; 6,0]#

BASMI, баллы 3,4 [2,6; 4,8] 2,8 [1,8; 4,0]* 4,0 [2,6; 6,0] 2,8 [1,2; 4,2]

Подвижность позвоночника

(расстояние козелок–стена), см:

справа

слева

14,0 [12,0; 16,0]

15,0 [11,0; 15,5]

13,5 [11,5; 16,0]

14,5 [11,0; 15,5]

14,0 [11,0; 21,0]

13,5 [10,5; 21,0]

11 [10,0; 17,5]#

12 [10,0; 17,5]#

Сгибание в поясничном от-

деле позвоночника, см4,0 [2,0; 5,0] 4,5 [2,5; 6,0]* 3,0 [2,0; 4,0] 4,0 [3,0; 5,0]#

Боковое сгибание позвоноч-

ника, см:

справа

слева

13,0 [9,0; 16,5]

16,5 [9,5; 17,0]

15,0 [11,5; 17,5]*

17,0 [11,5; 19,0]*

11,5 [8,5; 14,0]

11,4 [7,0; 14,7]

14 [10,5; 18,5]#

14,5 [10,0; 18]#

Расстояние между медиаль-

ными лодыжками, см94,0 [76,0; 114,0] 100,0 [89,0; 120,0] * 86 [64,0; 116,0] 101 [82,0; 120]#

Ротация в шейном отделе по-

звоночника, °C:

справа

слева75,0 [45,0; 80,0]

70,0 [45,0; 76,0]

75,0 [55,0; 80,0]*

74,0 [55,0; 80,0]*

65 [35,0; 80,0]

65 [35,0; 76,0]

70 [55,0; 85,0]#

70 [55,0; 80,0]#

Примечание. * – p < 0,05 в 1-й группе пациентов; # – p < 0,05 во 2-й группе пациентов.

39

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013

Ор

иг

ин

ал

ьн

ые

и

сс

ле

до

ва

ни

я

но, р < 0,05), чем пациенты без поражения ЩЖ. Таким

образом, суставной синдром по множеству параметров

(BASDAI, BASFI, BASMI) был значимо хуже у боль-

ных АС с тиреоидной патологией, что не исключает

возможность наличия общих механизмов суставного

и тиреоидного поражения при АС. Подтверждением

этого явились результаты корреляционного анализа.

Так, достоверные корреляционные связи имелись

между уровнем ТТГ и активностью заболевания по

индексу BASDAI (r = 0,61, p < 0,01), индексом функ-

ционального состояния больных BASFI (r = 0,51,

p < 0,01); ООАЗП (r = 0,74, p < 0,01); интенсивностью

боли в спине в течение дня (r = 0,50, p < 0,05), интен-

сивностью ночной боли в позвоночнике (r = 0,50,

p < 0,05), интенсивностью боли в суставах (r = 0,40,

p < 0,05); уровнем СОЭ (r = 0,43, p < 0,05).

Была выявлена значимая взаимосвязь уровня АТ

к ТПО и активности заболевания по индексу BASDAI

(r = 0,51, p < 0,05), интенсивности боли в суставах

(r = 0,53, p < 0,05), интенсивности боли в энтезисах

(r = 0,50, p < 0,05); числа болезненных суставов (r = 0,48,

p < 0,05), числа припухших суставов (r = 0,43, p < 0,05),

числа воспаленных энтезисов (r = 0,47, p < 0,05); СОЭ

(r = 0,68, p < 0,01), уровня СРБ (r = 0,50, p < 0,05).

Значимые корреляционные связи были обнаруже-

ны между уровнем АТ к ТГ и активностью заболевания

по индексу BASDAI (r = 0,65, p < 0,01), ООАЗП

(r = 0,47, p < 0,05); интенсивностью боли в спине в те-

чение дня (r = 0,44, p < 0,05), интенсивностью боли

в суставах (r = 0,51, p < 0,01), интенсивностью боли

в энтезисах (r = 0,41, p < 0,05); числом воспаленных

энтезисов (r = 0,42, p < 0,05).

Для оценки влияния терапии АС на структурно-

функциональное состояние ЩЖ больные АС (n = 26)

были разделены на 2 группы: получающие стандарт-

ную терапию (n = 11) и получающие биологическую

терапию (n = 15). Частота поражения ЩЖ в группах

статистически не различалась (1 (9,1 %) и 3 (20 %) со-

ответственно, р < 0,05). По параметрам состояния ЩЖ

в группах имелось различие в уровне АТ к ткани ЩЖ:

у больных, получающих стандартную терапию, уровни

АТ к ТПО (3,9 [0,4; 71,5] и 0,5 [0,04; 6,3] мМЕд/мл для

1-й и 2-й групп соответственно, p > 0,05) и АТ к ТГ (8,0

[0,9; 24,0] и 1,8 [0,8; 25,9] Ед/мл для 1-й и 2-й групп

соответственно, p > 0,05) были выше, но статистически

незначимо. По функциональному состоянию и раз-

мерам ЩЖ, основным клиническим параметрам АС

группы были сопоставимы.

На фоне стандартной терапии (n = 11) через 6 мес

лечения происходило снижение уровня св. Т3 (3,8

[2,9; 4,7] и 3,2 [2,9; 3,3] пг/мл до и после лечения со-

ответственно, р = 0,03), имелась тенденция к сниже-

нию уровня св. Т4 (15,6 [14,1; 17,5] и 13,9 [13,6; 14,3]

пмоль/л до и после лечения соответственно, р = 0,05).

Значимых различий в уровне других гормонов ЩЖ не

было. Хотя статистической значимости в уменьшении

уровня АТ к ТГ (8,0 [0,9; 24,0] и 2,2 [1,0; 4,5] Ед/мл до

и после лечения соответственно, p > 0,05) и АТ к ТПО

Таблица 2. Динамика клинико-лабораторных показателей больных АС исходно и на фоне терапии (медиана [25 %; 75 %])

ПоказательСтандартная терапия (n = 11) Биологическая терапия (n = 15)

исходно через 6 мес лечения исходно через 6 мес лечения

Боль в позвоночнике в тече-

ние дня (по ЧРШ, 0–10)6,0 [4,0; 7,5] 4,0 [2,5; 6,0]* 7,0 [6,0; 9,0] 2,0 [2,0; 3,5]#

Ночная боль в позвоночнике

(по ЧРШ, 0–10)6,0 [4,5; 8,5] 5,0 [3,5; 6,5]* 7,0 [6,0; 8,0] 2,0 [1,0; 3,5]#

Скованность в позвоночнике,

мин90,0 [60,0; 240,0] 45,0 [30,0; 90,0]* 60 [50,0; 90,0] 15 [5,0; 22,5]#

ООАЗП (по ЧРШ, 0–10) 6,0 [5,0; 8,0] 4,0 [3,5; 6,0]* 6,0 [5,0; 7,0] 2,0 [1,0; 3,0]#

Боль в суставах (по ЧРШ), мм 7,0 [5,5; 8,0] 5,0 [4,0; 5,5]* 0 [0; 6,5] 0 [0; 1,0]#

Число болезненных суставов

(счет 0–44)4,0 [2,5; 8,0] 3,0 [2,0; 6,0]* 0 [0; 4,0] 0 [0; 1,5]#

Число припухших суставов

(счет 0–44) 3,0 [2,0; 6,0] 2,0 [0; 2,0]* 0 0

Число болезненных энтезисов 0 [0; 2,0] 0 [0; 1,0] 0 0

СОЭ, мм/ч 48,0 [24,5; 69,5] 14,0 [8,5; 32,0]* 10,0 [5,0; 34,0] 9,0 [4,0; 13,5]#

СРБ, мг/л 48,0 [20,3; 48,0] 6,0 [5,7; 20,0]* 8,5 [5,0; 22,5] 6,0 [5,0; 11,5]

Примечание. * – p < 0,05 в 1-й группе пациентов; # – p < 0,05 во 2-й группе пациентов.

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013О

ри

ги

на

ль

ны

е

ис

сл

ед

ов

ан

ия

40

(3,9 [0,4; 71,5] и 1,4 [0,3; 27,0] мМЕд/мл соответствен-

но, p > 0,05) достигнуто не было, все же эта тенденция

была весьма отчетливой. Через 6 мес лечения у 1 паци-

ента с исходным субклиническим гипотиреозом про-

изошло повышение уровня ТТГ, что объясняется от-

сутствием ответа на лечение по критериям ASAS.

На фоне стандартной терапии (n = 11) у больных

АС объем правой доли ЩЖ по данным УЗИ достовер-

но уменьшился (5,5 [5,1; 6,1] и 4,2 [4,0; 5,3] мл до и по-

сле лечения соответственно, р = 0,046), другие пара-

метры размеров ЩЖ значимо не различались.

Значимых различий лабораторных показателей

функции ЩЖ и АТ к ткани железы, а также размеров

ЩЖ на фоне стандартной терапии в группах больных,

достигших ASAS 20 (n = 2), ASAS 40 (n = 4) и не достиг-

ших эффекта (n = 5) на фоне базисной терапии, не было.

Однако наблюдалась тенденция к уменьшению уровня

АТ к ткани ЩЖ после лечения, кроме того, в группе

ASAS 20 имелось отчетливое, хотя и недостоверное сни-

жение уровня АТ к ТПО (67,4 [67,4; 67,4] и 17,4 [0,4; 34,5]

мМЕд/мл до и после лечения соответственно, р > 0,05).

Лечение инфликсимабом приводило к снижению

уровня АТ к ТПО (0,5 [0,04; 6,3] и 0,2 [0,2; 0,4] мМЕд/мл

до и после лечения соответственно, р = 0,015). Значи-

мых различий в уровне других гормонов ЩЖ не было,

хотя отмечалась тенденция к уменьшению уровня ТТГ

(2,0 [1,3; 16,0] и 1,3 [1,0; 1,9] мМЕ/мл до и после лече-

ния соответственно, p > 0,05).

После терапии инфликсимабом в течение 6 мес по

данным УЗИ уменьшились: ширина правой доли (1,7

[1,5; 1,8] см до лечения и 1,6 [1,4; 1,6] см после лече-

ния, р = 0,032), перешеек ЩЖ (4,0 [3,1; 4,1] и 3,1

[2,6; 4,0] мм соответственно, р = 0,045), другие раз-

меры ЩЖ статистически значимо не различались.

Значимых различий уровня гормонов и АТ к ткани

ЩЖ на фоне биологической терапии в группах боль-

ных, достигших ASAS 20 (n = 2), ASAS 40 (n = 3), ASAS

частичная ремиссия (n = 10), не было. Однако наблю-

далась тенденция к уменьшению уровня обеих генера-

ций АТ к ткани ЩЖ после лечения. Этот эффект мы

наблюдали вне зависимости от уровня эффекта ASAS

– 20, 40 или группа наибольшего клинико-лаборатор-

ного эффекта (ASAS частичная ремиссия). Возможно,

статистическая значимость не была достигнута вслед-

ствие малого числа групп.

ЗаключениеСравнительная оценка эффективности стандартной

и биологической противовоспалительной терапии

у больных АС показала, что биологическая терапия

оказалась более эффективной по основным клинико-

лабораторным параметрам в отношении активности

и функциональной способности обследованных боль-

ных АС. Имелись различия разных видов лечения

и в отношении их влияния на структурно-функцио-

нальное состояние ЩЖ. Так, уровень АТ к ТПО у па-

циентов с АС, получавших инфликсимаб, был ниже,

чем у пациентов с АС, получавших стандартную тера-

пию (0,2 [0,2; 0,4] и 1,4 [0,3; 27,0] мМЕд/мл соответ-

ственно, р = 0,016). При сравнении уровня гормонов

ЩЖ у больных АС, получавших стандартную и био-

логическую терапию, статистические различия не вы-

являлись.

Таким образом, снижение активности и улучшение

клинико-лабораторных показателей АС на фоне стан-

дартной и генно-инженерной биологической терапии

сопровождалось улучшением функции ЩЖ и сниже-

нием уровня АТ к ткани ЩЖ.

1. Ревматология: Клинические рекомен-

дации. Под ред. акад. РАМН

Е.Л. Насонов а. 2-е изд., испр. и доп. М.:

ГЭОТАР-Медиа, 2011.

2. Бадокин В.В. Вольтарен как эталон

НПВП в современной ревматологии.

Рус мед журн 2007;15(5):335–40.

3. Бочкова А.Г. Комментарии к новым

рекомендациям ASAS по использова-

нию ингибиторов фактора некроза

опухоли α при анкилозирующем спон-

дилоартрите. Совр ревматол

2011;(4):7–9.

4. Van der Linden S., Valkenburg H.A.,

Cats A. Evaluation of diagnostic criteria for

ankylosing spondylitis. A proposal for

modification of the New York criteria.

Arthritis Rheum 1984;27(4):361–8.

5. Бочкова А.Г. Рекомендации по веде-

нию больных анкилозирующим спонди-

литом. По материалам Международной

рабочей группы по изучению анкилози-

рующего спондилита (ASAS). Совр рев-

матол 2009;(4):5–10.

6. Anderson J.J., Baron G., van der

Heijde D. et al. Ankylosing Spondylitis

Assessment Group preliminary definition

of short-term improvement in ankylosing

spondylitis. Arthritis Rheum

2001;44(8):1876–86.

Л И Т Е Р А Т У Р А

41

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013

Ле

кц

ии

КОМПЛЕКСНЫЙ РЕГИОНАЛЬНЫЙ БОЛЕВОЙ СИНДРОМ – КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ

Н.А. Шостак, Н.Г. Правдюк, А.А. КлименкоКафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова

ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва

Контакты: Надежда Александровна Шостак shostakkaf@yandex.ru

Проблема боли на сегодняшний день остается одним из фундаментальных вопросов медицины. Известно, что боль является ве-

дущей причиной обращения к врачу. Среди болевых синдромов особое место принадлежит комплексным региональным болевым

синдромам. Их отличает мультидисциплинарность проблемы, выраженный характер боли, трудность диагностики и много-

компонентность лечения. В статье представлены современные данные по диагностике и лечению комплексных региональных

болевых синдромов.

Ключевые слова: комплексный региональный болевой синдром, рефлекторная нейрососудистая дистрофия, синдром Зудека, реф-

лекторная симпатическая дистрофия

COMPLEX REGIONAL PAIN SYNDROME – CLINIC, DIAGNOSTICS, TREATMENT

N.A. Shostak, N.G. Pravdyuk, A.A. KlimenkoAcad. A.I. Nesterov Department of Faculty Therapy, N.I. Pirogov Russian National Research Medical University,

Ministry of Health of Russia, Moscow

The problem of pain today remains one of the fundamental issues of medical care. It is known that the pain is the leading cause of treatment

to the doctor. Among pain syndromes, a special place belongs to the complex regional pain syndromes. They are distinguished by the multi-

disciplinary problem, the presence of explicit nature of the pain, difficulty of diagnosis and nature of the treatment. The article presents

modern data on the diagnosis and treatment of the complex regional pain syndromes.

Key words: complex regional pain syndrome, reflex neurovascular dystrophy, syndrome Sudeck's atrophy, reflex sympathetic dystrophy

ВведениеИзвестно, что боль сопровождает около 70 % всех

известных заболеваний. Боль – это неприятное сен-

сорное или эмоциональное ощущение, возникающее

в момент или при угрозе повреждения тканей либо

описываемое в терминах такого повреждения. Каждый

5-й трудоспособный человек страдает от боли. Рас-

пространенность хронической боли в популяции ко-

леблется от 2 до 40–49 % [1]. По данным ВОЗ, болевые

синдромы составляют одну из ведущих причин обра-

щений к врачу (от 11,3 до 40 %). Большинство паци-

ентов обращаются к неврологу и терапевту [1, 2].

Среди болевых синдромов особое место принад-

лежит комплексным региональным болевым синдро-

мам (КРБС). Их отличают мультидисциплинарность

проблемы, выраженный характер боли, трудность

диагностики и многокомпонентность лечения.

Терминология и классификацияДлительное время в медицинской терминологии

использовались такие понятия, как альгонейродистро-

фия, синдром Зудека, рефлекторная симпатическая

дистрофия, рефлекторная нейрососудистая дистрофия,

каузалгия. В 1988 г. Международная ассоциация изуче-

ния боли предложила заменить термины «рефлекторная

симпатическая дистрофия» и «каузалгия» на «комплекс-

ный региональный болевой синдром I и II типов» соот-

ветственно. Термин «симпатическая дистрофия» в фор-

мулировке КРБС не используется, так как ее вклад

в поддержание КРБС не является постоянным. Разли-

чают «симпатически поддерживаемую» и «симпатиче-

ски неподдерживаемую» боль при КРБС.

Новая классификация этого нарушения и новое

название были предложены с тем, чтобы более точно

описать его клинические особенности. Формулировка

КРБС объединяет в себе следующие понятия: ком-

плексный (сочетание различных нарушений: вегета-

тивных, сенсорных, двигательных), региональный

(симптомы не ограничены дерматомом), болевой (не-

соответствие между выраженностью боли и поврежде-

нием, ее инициирующим), синдром (многообразие

симптомов и признаков).

К I типу КРБС относят случаи, индуцированные пре-

имущественно повреждением кости или мягких тканей

42

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013Л

ек

ци

и

и не связанные с поражением периферического нерва, ко

II типу КРБС – развитие синдрома на фоне объективно

определяемого органического поражения нерва (под-

твержденного при электронейромиографии) [1–3].

ЭтиологияЭтиологические факторы КРБС разнообразны.

Однако в 80–85 % случаев КРБС развивается после

травм и оперативных вмешательств на конечностях

(дефекты лечения переломов костей конечностей на

этапах проведения репозиции и иммобилизации – не-

достаточная анестезия, неправильная репозиция, тугая

гипсовая повязка, продолжительная иммобилизация).

Травмы центральной и периферической нервной си-

стемы, артриты, туннельные невропатии, дегенератив-

ные и аутоиммунные заболевания нервной системы

также могут приводить к развитию КРБС.

Состояния, ассоциированные с КРБС [4]:– травма конечности;

– переломы, вывихи, растяжения;

– черепно-мозговая травма;

– травма спинного мозга (6 %);

– фасциит, бурсит, лигаментит;

– тромбозы вен и артерий;

– васкулит;

– туннельные синдромы;

– радикулопатии;

– плексопатии;

– нейропатии;

– церебральные инсульты;

– опухоли головного мозга;

– сирингомиелия;

– боковой амиотрофический склероз;

– рассеянный склероз.

В 10–20 % случаев установить связь развития

КРБС с какой-либо причиной не удается.

ПатогенезКак правило, стартовым фактором, запускающим

в действие механизм развития КРБС, является травма.

К патогенетическим составляющим КРБС относятся

автономная (вегетативная) дисфункция, нейрогенное

воспаление, нейропластические изменения в центральной

нервной системе.

При КРБС происходит нарушение функции вегета-

тивных центров, желез внутренней секреции и активности

местных тканевых гормонов. Это ведет к стойким рас-

стройствам местного кровообращения, которые на ранней

стадии заболевания представлены нейрогенной вазокон-

стрикцией, а также дилатацией прекапиллярных сфин-

ктеров. На следующей стадии, характеризующейся функ-

циональным истощением симпатической нервной

системы, происходит нейрогенное падение тонуса микро-

сосудов (в особенности венул). Развивающаяся сосудистая

дистония ведет к нарушению проницаемости стенок ка-

пилляров. В пораженном сегменте развиваются микро-

циркуляторные нарушения, тканевая гипоксия и ацидоз.

Развитие воспаления ассоциируется с повышением

уровня цитокинов (ИЛ-1b, ИЛ-2, ИЛ-6, ФНО-α),

кальцитонин-ген-связывающего пептида (CGRP), бради-

кинина, субстанции P, а также снижением уровня ИЛ-10

в плазме и приводит к периферической сенситизации

и возникновению боли. Субстанция P отвечает за развитие

отека пораженной конечности и активацию деятельности

остеокластов (развитие остеопороза). CGRP вызывает

гипертермию и гиперемию, усиливает потоотделение

и активирует рост волос на пораженной конечности.

Кроме того, на ноцицептивных волокнах возникает

экспрессия α-адренергических рецепторов с повыше-

нием их чувствительности (формирование симпато-

афферентных связей). В зоне поражения отмечается

увеличение циркулирующих катехоламинов. При КРБС

развиваются нейропластические изменения в централь-

ной нервной системе, обусловленные снижением пред-

ставления пораженной конечности в соматосенсорной

коре. Значительную роль в происхождении КРБС игра-

ют психосоматические расстройства и стресс.

Изменение ионного равновесия в экстрацеллюляр-

ной жидкости приводит к функциональным нарушени-

ям остеоцитарных агрегаций, усиленному распаду

фосфорно-кальциевых соединений и инициации лаку-

нарного рассасывания кости, что проявляется рентге-

нологически в виде пятнистого остеопороза [5–10].

Клинические проявленияБоль является абсолютным признаком КРБС. Она

не соответствует выраженности травмы, сохраняется

дольше ожидаемого периода восстановления, имеет

асимметричный характер, более выражена в дисталь-

ных отделах конечности.

Болевой синдром при КРБС представлен 2 основ-

ными компонентами:

1) спонтанной (стимулонезависимой) болью – по-

стоянной, жгучей, ноющей, пульсирующей (жгучая боль

ощущается в виде жжения, чаще поверхностная, от

средней до высокой степени интенсивности, четко

описывается пациентом; ноющая боль – ломящего,

тянущего характера, чаще ощущается как глубинная,

имеет средний или ниже среднего уровень интенсив-

ности, пациенты не могут дать ее четкого описания);

2) вызванной (стимулозависимой) гипералгезией1,

механической и термической аллодинией2, гиперпатией3.

1 Гипералгезия – повышенная реакция на обычное болезненное раздражение.2 Аллодиния – возникновение боли вследствие воздействия раздражителей, обычно ее не вызывающих (т. е. восприятие стимуляции

любой модальности как болевой).3 Гиперпатия – повышение чувствительности, характеризующееся возникновением неприятных ощущений (зуд, тяжесть и др.) в ответ

на обычно безвредные раздражители.

43

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013

Ле

кц

ии

Первичная гипералгезия локализуется в зоне иннер-

вации поврежденного нерва или в зоне тканевого по-

вреждения, вторичная гипералгезия имеет более широ-

кое распространение. Гипералгезия возникает

в основном в ответ на раздражение сенсибилизирован-

ных в результате повреждения периферических ноци-

цепторов, которые становятся чувствительными за

счет биологически активных веществ, высвобождаю-

щихся или синтезирующихся в месте повреждения.

В процесс вовлекаются также ноцицепторы, которые

в норме неактивны, но активируются вслед за ткане-

вым повреждением. Вследствие такой активации уве-

личивается афферентная стимуляция нейронов за-

днего рога спинного мозга, что и является основой

развития вторичной гипералгезии [2, 11, 12].

Вегетативно-трофические расстройства – неотъемле-

мый компонент клинических проявлений КРБС. Опи-

саны 2 основных типа таких расстройств. Первый тип

характеризуется багровой или красной окраской кожи,

отеком, гипертермией, гипергидрозом, ускорением роста

ногтей, волос. Второй тип представлен белой или си-

нюшной окраской кожи, гипотермией, гипо- или анги-

дрозом, гипотрофией мягких тканей, дисхромией кож-

ных покровов, замедлением роста ногтей и волос.

При длительности заболевания до 6 мес чаще от-

мечается 1-й тип нарушений, в то время как 2-й чаще

развивается в поздние сроки.

Двигательные нарушения – расстройства движений

различной степени выраженности (слабость, дисталь-

ный тремор, дистония, миоклонус, тугоподвижность

суставов (формирование контрактур), парез).

Изменения в костях – «пятнистый» остеопороз.

КРБС в своем развитии проходит 3 стадии.

I стадия – острая (2–6 нед). Характеризуется воз-

никновением постоянного выраженного болевого

синдрома различной интенсивности (преимуществен-

но в дистальном отделе конечности) и вазомоторных

нарушений. Вазомоторные нарушения проявляются

отеком, гиперемией и гипертермией кожи. Обычно

наблюдается массивный тестообразный (при затяжном

течении – плотный) отек тыльной поверхности кисти

(стопы) и нижней трети предплечья (голени), исчезает

рисунок кожи на наружной и внутренней поверхно-

стях конечности.

II стадия – дистрофическая (6 нед – 6 мес). Харак-

теризуется постепенным снижением интенсивности

боли и усилением ригидности суставного аппарата

конечности. При поражении кисти развиваются кон-

трактуры в пястно-фаланговых и межфаланговых су-

ставах, возможно вовлечение ладонного апоневроза

с развитием контрактуры Дюпюитрена. При синдроме

плечо–кисть на первый план выступают нарушения

ротации и отведения в плечевом суставе. Изменения

кожи представлены гипертрофией, снижением эла-

стичности, бледностью, цианотичностью. Постепенно

нарастают сухость, атрофия, кожа приобретает глян-

цевый вид, часто сочетается с гиперкератозом и гипер-

трихозом. При распространенном варианте КРБС

характерно развитие зон миоостеофиброза.

III стадия – атрофическая (6 мес – годы). Характе-

ризуется формированием атрофии тканей и развитием

фиброзных анкилозов. Болевой синдром и вазомотор-

ные расстройства на этой стадии, как правило, отсут-

ствуют [13, 14].

ДиагностикаДиагностика основывается на характерных клини-

ческих проявлениях и типичной стадийности течения

заболевания.

В 2004 г. согласительной группой при Междуна-

родной ассоциации изучения боли были предложены

критерии КРБС (табл. 2), чувствительность которых

составила 85 %, специфичность – 69 %, взамен ранее

используемых (1994 г.) [15]. Важным диагностическим методом является элек-

тронейромиография, позволяющая подтвердить или

опровергнуть органическое повреждение перифери-

ческого нерва при КРБС и тем самым отнести его

к одному из типов.

Большое значение придается рентгенографии (на-

чальные признаки «пятнистого» остеопороза при

КРБС отмечаются на 3–4-й неделе заболевания, от-

Таблица 2. Пересмотренные критерии КРБС (Budapest criteria)

Клинические диагностические критерии КРБС

1. Боль, продолжительность которой находится в диспропор-

ции с этиологическим воздействием

2. Должен присутствовать как минимум 1 симптом в 3 из следу-

ющих 4 пунктов:

• сенсорные расстройства (гиперестезия и/или аллодиния);

• вазомоторные расстройства (данные о наличии асимме-

трии температуры и/или цвета кожных покровов);

• судомоторные расстройства/отек (данные о наличии отека

и/или нарушенного потоотделения и/или асимметричное

потоотделение);

• двигательные/трофические нарушения (данные о наличии

признаков снижения объема движений и/или двигатель-

ной дисфункции (скованности, тремора, мышечной дис-

тонии) и/или трофических изменений (изменение роста

волос, ногтей, состояния кожных покровов))

3. Должен быть установлен врачом при обследовании как ми-

нимум 1 симптом в следующих 2 и более категориях:

• чувствительные расстройства (выявление гипералгезии

при проведении пробы на укол и/или аллодинии при лег-

ком прикосновении и/или надавливании и/или движении

в суставе);

• вазомоторные расстройства (выявление температурной

асимметрии участков кожи и/или цвета кожных покровов

и/или асимметрии цвета кожных покровов);

• судомоторные нарушения/отек (выявление отека и/или

нарушенное потоотделение и/или асимметричное пото-

отделение);

• двигательные/трофические изменения (выявление огра-

ничения объема движений и/или двигательной дисфунк-

ции (скованности, тремора, мышечной дистонии) и/или

трофических изменений волос, ногтей, кожи)

4. Отсутствие другого заболевания, которое бы лучше объясня-

ло наличие данных признаков

44

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013Л

ек

ци

и

четливые изменения – на 6–9-й неделе). Трехфазное

радиоизотопное сканирование с использованием 90Тс

является вспомогательным методом исследования,

позволяет диагностировать увеличение кровотока

в пораженной конечности (информативно в острую

стадию заболевания). В ряде клиник с диагностиче-

ской целью используют термографию. Важное место

в диагностике КРБС отводится компьютерной (КТ)

и магнитно-резонансной томографии (МРТ) [14].

ЛечениеПодходы к терапии КРБС основаны на:

1) фармакотерапии;

2) двигательной терапии;

3) интервенционных методах лечения;

4) психотерапии.

На I стадии болезни используется комбинирован-

ное лечение, включающее:

– щадящий режим для больной конечности;

– медикаментозное лечение, блокады и инфиль-

трационную терапию;

– физиотерапевтическое лечение;

– криотерапию;

– психофармакотерапию.

На II стадии наиболее эффективно сочетание ме-

дикаментозной терапии с рефлексотерапией, кинезо-

и гидрокинезотерапией.

На III стадии терапия должна быть направлена на

лечение остаточной ригидности, уплотнения ладонно-

го апоневроза, грубой диффузной гипотрофии кожи,

подкожной жировой клетчатки и мышц и хотя бы час-

тичное восстановление функции кисти. В комплекс

лечебного воздействия включают инфильтрационную

терапию с применением протеолитических фермент-

ных препаратов, ультразвуковую терапию, грязевые

аппликации, радоновые ванны. Обосновано выполне-

ние оперативных вмешательств.

Фармакологические мероприятия включают ком-

плексное назначение различных лекарственных

средств. Рекомендации по фармакотерапии КРБС

представлены в табл. 3.

Анальгетическая и противовоспалительная терапия

КРБС включает назначение нестероидных противовос-

палительных препаратов (НПВП), опиоидных анальгети-

ков и глюкокортикоидов. Ряд авторов указывают на по-

ложительный результат применения преднизолона

в суточной дозе 30 мг и более в течение 2–12 нед у больных

с острой стадией КРБС с последующим уменьшением

дозы (общий срок лечения 2–4 мес). Считается, что чем

раньше начато лечение, тем более выражен его результат.

Среди множества медицинских методов лечения

значимая роль отводится НПВП, которые необходимо

включать в комплексную терапию, в том числе при

наличии признаков воспаления.

Большое значение отводится назначению НПВП,

оказывающих выраженное анальгезирующее и про-

тивовоспалительное действие. Одним из таких НПВП

является лорноксикам (Ксефокам), обладающий слож-

ным механизмом действия, в основе которого лежит

подавление синтеза простагландинов, обусловленное

угнетением активности изоферментов циклооксиге-

назы. Ингибирование циклооксигеназы ведет к де-

сенсибилизации периферических болевых рецепто-

ров и, соответственно, к ингибированию воспаления.

Кроме того, лорноксикам угнетает высвобождение

свободных радикалов кислорода из активированных

лейкоцитов. Анальгезирующий эффект лорноксика-

ма не связан с опиатоподобным влиянием на цен-

тральную нервную систему, и, в отличие от наркоти-

ческих анальгетиков, он не угнетает дыхания и не

вызывает лекарственной зависимости. Назначается

парентерально, перорально. Выпускается в форме

таблеток по 4 и 8 мг (применяется в 2–3 приема, до

еды), в быстродействующей форме Ксефокам рапид

(таблетки 8 мг), а также во флаконах для приготовле-

ния раствора для внутривенного и внутримышечного

(в/м) введения (8 мг). При выраженном болевом

Таблица 3. Рекомендации по фармакотерапии КРБС

Причина назначения Способ лечения

Легкая – средней степени больАнальгетики, НПВП и/или

блокады анестетиками

Мучительная, непереносимая

боль

Опиоидные анальгетики

и/или блокады анестетика-

ми, селективные активаторы

нейрональных калиевых

каналов (SNEPCO)

Признаки воспаления/припух-

лость мягких тканей и отек

НПВП (длительно),

глюкокортикостероиды

(системно или локально),

N-ацетилцистеин

Депрессия, нарушение сна

и аппетита

Седативные, антидепрессан-

ты (амитриптиллин и др.)

и/или психотерапия

Выраженная аллодиния/гипер-

алгезия

Антиконвульсанты (габапен-

тин, прегабалин, карбамазе-

пин и др.)

Выраженная остеопения, тро-

фические расстройства после

иммобилизации

Кальцитонин или бисфос-

фонаты

Выраженные вазомоторные

расстройства

Блокаторы медленных

кальциевых каналов,

α-адреномиметики (клони-

дин эпидурально), неселек-

тивные α-адреноблокаторы

(фентоламин, кетансерин)

и/или блокады

Симптомы нейропатии

Метаболическая терапия

(витамины группы В (В1, В

6,

В12

))

Двигательные расстройства

Миорелаксанты (при спа-

стических состояниях с це-

лью облегчения проведения

двигательной терапии)

45

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013

Ле

кц

ии

синдроме рекомендуемая доза 8–16 мг/сут, макси-

мальная суточная доза – 16 мг.

Лечение быстропрогрессирующего остеопороза

должно сочетать назначение кальция и витамина D3

с бисфосфонатами или препаратами кальцитонина.

Положительное влияние в острой стадии КРБС ока-

зывает местное охлаждение. Для этого используют про-

точную воду, прокладки со льдом, криотерапию в виде

ванн с постепенным снижением температуры воды.

Особое место в лечении КРБС занимает метаболи-

ческая терапия с использованием витаминов группы В.

Одним из современных препаратов, содержащих ком-

бинацию витаминов группы В: тиамин (B1), пиридок-

син (В6) и цианокобаламин (В

12), является препарат

Нейробион. Показано, что витамин B1 самостоятельно

или в комбинации с витаминами В6 и В

12 способен

тормозить прохождение болевой импульсации на

уровне задних рогов и таламуса [16–18]. За счет повы-

шения синтеза протеинов под действием витаминов

группы В могут создаваться условия для более успеш-

ной регенерации нервных волокон. Кроме того, у ви-

таминов группы В имеется антиноцицептивный эф-

фект, обусловленный ингибированием синтеза и/или

блокированием действия воспалительных медиаторов

[19]. Нейробион назначается в/м (глубокие инъекции

в ягодичную мышцу). В случаях выраженного болево-

го синдрома лечение целесообразно начинать с в/м

введения 1 ампулы (3 мл) в сутки до снятия острых

симптомов. После улучшения симптомов или при

умеренной степени выраженности боли используют 1

ампулу 2–3 раза в неделю в течение 2–3 нед. Для под-

держивающей терапии рекомендуется принимать Ней-

робион в таблетированной форме в соответствии с ин-

струкцией по применению.

На функцию конечности при КРБС позитивно

влияет ранняя двигательная терапия. Наряду с упраж-

нениями на релаксацию мышц больные выполняют

упражнения, стимулирующие кровообращение, улуч-

шающие отток крови, укрепляющие мышцы, мобили-

зующие суставы. Двигательная терапия показана на

всех стадиях заболевания, однако в остром периоде

воздействие осуществляется лишь на контралатераль-

ную конечность. При переходе во II стадию рекомен-

дуется осторожная пассивная гимнастика для суставов

пальцев, вышивание и плетение, что способствует

восстановлению координации.

Интервенционные методы лечения боли: 1. Малые инвазивные вмешательства (местная бло-

када симпатических нервов, внутривенная регионар-

ная блокада нервных окончаний, блокада перифери-

ческих нервов).

2. Большие инвазивные методы (эпидуральная

анестезия и блокада симпатических сплетений посред-

ством установки катетера, нейростимуляция, интрате-

кальное введение препаратов (например, баклофена)).

3. Хирургические методы (симпатэктомия, стиму-

ляция двигательного нейрона) [14, 20].

Среди методов лечения, воздействующих на ней-

ропластический компонент КРБС, выделяют «зер-

кальную» терапию – восстановление сенсомоторных

связей в коре при участии визуальной информации.

ПрофилактикаДля профилактики КРБС применяют витамин С

в дозе 500 мг/сут в течение 50 дней после перелома кос-

тей предплечья (уровень доказательности A). Целесо-

образна отмена ингибиторов ангиотензинпревращающе-

го фермента (предпочтительнее назначение антагонистов

кальция), так как они повышают концентрацию бради-

кинина и субстанции P в тканях, ответственных за ини-

циацию и поддержание воспаления [20].

ЗаключениеТаким образом, наиболее перспективными являют-

ся комплексный метод терапии болевых синдромов

с учетом ведущих патогенетических механизмов, лежа-

щих в основе формирования заболевания, и примене-

ние современных лекарственных средств, позволяющих

в короткий срок значительно повлиять на патологиче-

ский процесс и уменьшить страдания пациента.

1. Bruehl S., Harden R.N., Galer B.S. et al.

External validation of IASP diagnostic

criteria for Complex Regional Pain

Syndrome and proposed research diagnostic

criteria. International Association for the

Study of Pain. Pain 1999;81(1–2):147–54.

2. Reflex Sympathetic Dystrophy Syndrome

Association. Complex regional pain syndrome:

treatment guidelines. June 2006. Available from:

http://www.rsds.org/3/pdf/Txguide_chap1.pdf.

3. Baron R., Janig W. Complex regional

pain syndromes – how do we escape the

diagnostic trap? Lancet

2004;364(9447):1739–41.

4. Maihofnera C., Seiferta F., Markovic K.

Complex regional pain syndromes: new

pathophysiological concepts and therapies.

Eur J Neurol 2010;17(5):649–60.

5. Opree A., Kress M. Involvement of the

proinflammatory cytokines tumor necrosis

factor-alpha, IL-1 beta, and IL-6 but not

IL-8 in the development of heat

hyperalgesia: effects on heat-evoked

calcitonin gene-related peptide release

from rat skin. J Neurosci

2000;20(16):6289–93.

6. Uceyler N., Eberle T., Rolke R. et al.

Differential expression patterns of cytokines

in complex regional pain syndrome. Pain

2007;132(1–2):195–205.

7. Herbert M.K., Holzer P. Neurogenic

inflammation. I. Basic mechanisms,

physiology and pharmacology. Anasthesiol

Intensivmed Notfallmed Schmerzther

2002;37(6):314–25.

8. Maihofner C., Forster C., Birklein F. et al.

Л И Т Е Р А Т У Р А

46

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013Л

ек

ци

и

Brain processing during mechanical

hyperalgesia in complex regional pain

syndrome: a functional MRI study. Pain

2005;114(1–2):93–103.

9. Wasner G., Baron R. Factor II:

vasomotor changes-pathophysiology and

measurement. In: Wilson P., Stanton-Hicks

M., Harden R., eds. CRPS: Current

Diagnosis and Therapy. Seattle, Wash: IASP

Press, 2005. Pp. 81–106.

10. Swart C.M., Stins J.F., Beek P.J. Cortical

changes in complex regional pain syndrome

(CRPS). Eur J Pain 2008;13(9):902–7.

11. Steinbrocker O. The shoulder-hand

syndrome; associated painful homolateral

disability of the shoulder and hand with

swelling and atrophy of the hand. Am J Med

1947;3(4):402–7.

12. Merskey H., Bogduk N. Classification of

chronic pain. In: Descriptions of Chronic Pain

Syndromes and Definition of Pain Terms. 2nd

edition. Eds. by H. Merskey, N. Bogduk.

Seattle: IASP Press, 1994. Pр. 180–1.

13. Бунчук Н.В. Альгонейродистрофия.

В кн.: Ревматические болезни. Руковод-

ство для врачей. Под ред. В.А. Насоно-

вой, Н.В. Бунчук. М.: Медицина, 1997.

С. 495–500.

14. Hsu E.S. Practical management of

complex regional pain syndrome. Am J Ther

2009;16(2):147–54.

15. Harden R.N., Bruehl S., Stanton-

Hicks M., Wilson P.R. Proposed new

diagnostic criteria for complex regional pain

syndrome. Pain Med 2007;8(4):326–31.

16. Franca D.S., Souza A.L.,

Almeida K.R. et al. В vitamins induce an

antinociceptive effect in the acetic acid

and formaldehyde models of nociception

in mice. Eur J Pharmacol

2001;421(3):157–64.

17. Fu Q.G., Carstens E., Stelzer В.,

Zimmermann M. В vitamins suppress spinal

dorsal horn nociceptive neurons in the cat.

Neurosci Lett 1988;95(1–3):192–7.

18. Jurna I., Carlsson К.Н., Komen W.,

Bonke D. Acute effects of vitamin B6 and

fixed combinations of vitamin Bp B6 and B

12

on nociceptive activity evoked in the rat

thalamus: dose-response relationship and

combinations with morphine and

paracetamol. Klin Wochenschr

1990;68(2):129–35.

19. Rocha-Gonzalez H.I., Teran-Rosales

F., Reyes-Garcia G. et al. В vitamins

increase the analgesic effect of diclofenac in

the rat. Proc West Pharmacol Soc

2004;47:84–7.

20. Perez R.S., Zollinger P.E., Dijkstra P.U.

et al. Evidence based guidelines for complex

regional pain syndrome type 1. BMC

Neurology 2010;10:20. Available at: http://

www.biomedcentral.com/1471-2377/10/20.

48

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013Л

ек

ци

и

РЕЦИДИВЫ РАКА СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ПОЛОСТИ РТА И РОТОГЛОТКИ:

КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ

И.А. Задеренко1, С.Б. Алиева2, А.Ю. Дробышев1, Р.И. Азизян2

1Кафедра челюстно-лицевой хирургии и хирургической стоматологии ГБОУ ВПО «Московский государственный

медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России;2ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» РАМН, Москва

Контакты: Игорь Александрович Задеренко igorakis@list.ru

Злокачественные новообразования органов полости рта составляют 6 % в общей структуре онкологических заболеваний. Час-

тота рецидивирования опухолей колеблется от 25 до 50 %. Около 80 % больных с неудачами лечения подлежат лучевой, химио-

лучевой или лекарственной терапии. Более чем у половины больных после повторного лечения возникают тяжелые осложнения

вплоть до гибели (2 %). Определенный прогресс в лечении рецидивных опухолей достигнут благодаря использованию современных

возможностей хирургического метода лечения. Даже в случае развития рецидива опухоли после ранее проведенной спасительной

операции у ряда больных удается повторно выполнить хирургическое вмешательство и получить удовлетворительные резуль-

таты лечения.

Ключевые слова: плоскоклеточный рак слизистой оболочки полости рта, рак ротоглотки, рецидив, спасительные операции,

факторы прогноза

RECURRENT ORAL AND OROPHARYNGEAL CANCER: CLINICAL PICTURE, DIAGNOSIS, AND TREATMENT

I.A. Zaderenko1, S.B. Aliyeva2, A.Yu. Drobyshev1, R.I. Azizyan2

1Department of Oral Surgery and Surgical Dentistry, A.I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry,

Ministry of Health of Russia;2N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

Malignant oral tumors account for 6 % in the total cancer incidence. The rate of recurrent tumors ranges from 25 to 50 %. About 80 % of

patients with failed treatment are to undergo radiation, chemoradiation, or drug therapy. After retreatment, severe complications occur in

more than half of the patients even to death (2 %). Some progress has been made in the treatment of recurrent tumors due to the current pos-

sibilities of surgical treatment. Surgical reintervention can be made and satisfactory treatment results obtained in a number of patients even

if they develop recurrent tumor after a previous saving operation.

Key words: squamous cell carcinoma of the mouth, oropharyngeal cancer, recurrence, saving operations, prognostic factors

ВведениеЗлокачественные новообразования органов полости

рта составляют 6 % в общей структуре онкологических

заболеваний. Эти опухоли имеют вариабельную морфо-

логическую структуру, причем 90–98 % из них принад-

лежат к эпителиальным новообразованиям плоскокле-

точного типа [1]. Несмотря на «визуальную»

локализацию данных новообразований, около 50–70 %

больных поступают на лечение с местно-распростра-

ненными опухолями в стадиях Т3, Т4 (рис. 1) [2, 3].

Отличительными особенностями рака слизи-

стой оболочки полости рта и глотки являются бы-

стрый рост, раннее гематогенное метастазирование,

резистентность к специфическим методам лечения

и довольно высокая летальность, достигающая

60–70 % [1].

Лечение больных раком полости рта и ротоглотки

до настоящего времени остается сложной и нерешен-

ной проблемой. С этой целью применяются лучевой,

хирургический, комбинированный и комплексный

методы лечения.

Одним из наиболее доступных и часто применяемых

методов лечения рака органов полости рта является лу-

чевая терапия, позволяющая получить довольно высокие

результаты излечения у 40–85 % больных с I и II стадия-

ми заболевания [4, 5]. Стремление достичь лучших ре-

зультатов при лечении больных раком органов полости

рта III и IV стадий привело к идее комбинированного

использования лучевого и хирургического методов лече-

ния. За сравнительно короткий срок комбинированное

лечение рака полости рта III и IV стадий получило ши-

рокое признание [6]. Большинство сторонников комби-

49

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013

Ле

кц

ии

нированных методов рекомендуют проводить лучевую

терапию на первом этапе лечения, так как при дозе 40–45

Гр происходит девитализация подавляющего большин-

ства опухолевых клеток, снижается потенция опухоле-

вого роста вследствие повреждения и гибели наиболее

радиочувствительных опухолевых клеток, обладающих

более высокой митотической активностью. Одновремен-

но уменьшаются размеры новообразования, перифери-

ческое воспаление. Последующее хирургическое вмеша-

тельство осуществляется через 3–4 нед и проводится

в наиболее благоприятных с онкологической точки

зрения условиях. Значительное влияние на улучшение

результатов лечения плоскоклеточного рака слизистой

оболочки глотки и органов полости рта оказало комби-

нированное и комплексное применение лекарственных

препаратов в сочетании с возможностями современных

методов лечения [7].

Диагностика неудачРаннее выявление рецидивов при раке головы

и шеи является залогом успешного лечения и продле-

ния жизни больным. У пациентов с ранним установ-

лением диагноза рецидива заболевания спасительные

операции позволяют получить 2-летнюю безрецидив-

ную выживаемость в 70 % случаев, в то время как

у пациентов с распространенными рецидивными опу-

холями – только в 22 % случаев [8, 9].

Наличие фиброза, отека тканей после проведен-

ной лучевой терапии затрудняет раннюю диагностику.

В связи с этим отбор больных для проведения спаси-

тельной операции с максимальным эффектом помимо

клинических параметров должен основываться и на

использовании ряда диагностических процедур, таких

как позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ)

и ПЭТ с таллием 201 [10, 11].

Использование диагностических возможностей

ПЭТ с 18-флюородеоксиглюкозой (18F-ФДГ ПЭТ) по-

зволяет точно определить наличие жизнеспособных

опухолевых клеток на основе повышенного накопле-

ния ими глюкозы по сравнению с некротическими

тканями [12]. В исследовании R. Abgral еt al. больным

плоскоклеточным раком головы и шеи (n = 91), ранее

подвергнутым различным вариантам комбинирован-

ного или комплексного лечения и находящимся в со-

стоянии клинической ремиссии в течение 13 мес,

проведена 18F-ФДГ ПЭТ с целью ранней диагностики

рецидива заболевания [9]. Чувствительность и специ-

фичность исследования составили 100 % и 85 % соот-

ветственно. В целом точность исследования оказалась

равна 90 %, что подтверждает высокую эффективность 18F-ФДГ ПЭТ по сравнению с обычно применяемыми

способами диагностики. В проспективном исследова-

нии S.H. Ng et al. были сравнены диагностические

возможности 18F-ФДГ ПЭТ и магнитно-резонансной

томографии (МРТ) при первичной оценке у 134 боль-

ных раком полости рта с пальпаторно отрицательными

лимфатическими узлами шеи [13]. Определено, что

чувствительность 18F-ФДГ ПЭТ в выявлении метаста-

зов в лимфатические узлы шеи в 2 раза выше по срав-

нению с компьютерной томографией (КТ) и МРТ

(41,2 % против 21,6 % соответственно, р = 0,021), что

подтверждает несомненное превосходство ПЭТ в вы-

явлении бессимптомных рецидивов заболевания.

Также весьма перспективным методом определе-

ния остаточных и/или рецидивных опухолей является

использование ПЭТ с таллием 201. J.K. Lee et al. про-

вели 32 больным с клиническим подозрением на ре-

цидив плоскоклеточной карциномы ротовой полости

после окончания специфичного лечения контрольное

обследование 2 методами: однофотонной эмиссион-

ной КТ с таллием 201 (ОФЭКТ) и КТ/МРТ [10]. При

обоих вариантах наличие опухоли было выявлено у 17

из 18 пациентов, однако при КТ/МРТ зафиксировано

8 ложноположительных результатов, в то время как

при ОФЭКТ все исследования оказались положитель-

ными (окончательный диагноз был подтвержден ги-

стологически). Таким образом, чувствительность,

специфичность, положительная и отрицательная про-

гностическая ценность и точность ОФЭКТ составили

94, 100, 100, 93 и 97 % соответственно. Эти же параме-

тры при использовании КТ/МРТ оказались равными

94, 43, 68, 86 и 72 % соответственно.

Методики лечения неудачУ ряда больных с локальными и локорегионарны-

ми рецидивами ведущим методом лечения является

хирургический, однако его возможности существенно

ограниченны. Это связано со сложностью выполнения

операции на облученных тканях и большим количе-

ством серьезных осложнений, нередко приводящих

к летальному исходу, что делает спорным целесообраз-

ность хирургического вмешательства. Кроме того,

показания к выполнению оперативных вмешательств

широко варьируют. Однако отсутствие других, более

эффективных методов лечения вынуждает изучать

Рис. 1. Плоскоклеточный рак подвижной части языка справа

(наблюдени е РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН)

50

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013Л

ек

ци

и

и совершенствовать варианты спасительных операций

у данной категории больных.

Лучевая терапия

Эффективность повторного курса лучевой терапии

у пациентов с рецидивными опухолями после полного

курса лучевой или химиолучевой терапии, как прави-

ло, низкая из-за наличия постлучевого фиброза.

R.D. Lindberg et al. сообщают о достижении ло-

кального контроля в 28 % случаев у 55 больных, полу-

чавших повторную дистанционную лучевую терапию,

и в 50 % случаев у 18 пациентов, получавших повтор-

ную сочетанную лучевую терапию (наружное облуче-

ние + внутритканевая гамма-терапия) [14]. Актуриаль-

ная (расчетная) выживаемость в обеих группах

исследования составила 20 %. Осложнения, связанные

с повторным курсом лучевой терапии, наблюдались

у 28 % пациентов.

Точно так же K.R. Stevens et al. сообщают о достиже-

нии локального контроля у 27 % и 5-летней выживаемо-

сти у 17 % из 85 больных, получавших высокую суммар-

ную очаговую дозу (СОД) при повторном облучении по

поводу рецидива опухолей головы и шеи [15].

Повторное применение консервативных методов

лечения у подобных больных закономерно сопрово-

ждается довольно высокой токсичностью [16–18].

В перспективном исследовании J.B. Vermorken et al.

предпринята попытка определения показаний к по-

вторной лучевой терапии у пациентов с неблагопри-

ятным прогнозом заболевания [18]. Изучены резуль-

таты лечения 103 больных, подвергнутых повторной

лучевой терапии в течение 1998–2008 гг. по программе

1-го этапа лучевой терапии. Многофакторный анализ

этого материала показал, что сопутствующие заболе-

вания, величина СОД, дисфункция органов, стадия

рецидивной опухоли, ее размеры, интервал между

первичным и повторным облучением являются неза-

висимыми прогностическими факторами. Медиана

общей выживаемости больных с дисфункцией органов

и сопутствующими заболеваниями составила 5,5 мес,

а пациентов без дисфункции органов и сопутствующих

заболеваний – 59,6 мес.

Химиолучевая терапия

С целью оказания эффективной помощи больным

с неудачами после ранее проведенных специфических

методов лечения предпринимался ряд попыток ис-

пользования лучевой терапии в комбинации с лекар-

ственными препаратами.

В исследовании K.S. Choe et al. на 166 больных

с рецидивами и/или вторыми опухолями, получавших

при первичном лечении лучевую терапию, изучены

возможности одновременной химиолучевой терапии

[19]. На первом этапе 81 из 166 пациентов были под-

вергнуты хирургическому лечению с последующей

одновременной химиолучевой терапией. Химиотера-

пию проводили следующими препаратами: 5-фтору-

рацил, гидроксимочевина и соединения платины;

медиана СОД при повторном облучении составила

66 Гр. Показатели 2-летней общей и безрецидивной

выживаемости, локорегионарного контроля, отсут-

ствия отдаленных метастазов составили 24,8; 19,9; 50,7

и 61,4 % соответственно. Показатели 2-летней выжи-

ваемости в подгруппе больных, получавших только

одновременную химиолучевую терапию, оказались

почти в 3 раза ниже (10,8 % против 28,4 %) по сравне-

нию с таковыми в подгруппах с хирургическим лече-

нием. Авторы приходят к выводу, что из-за высокого

риска тяжелой токсичности повторная химиолучевая

терапия должна проводиться только у строго отобран-

ной группы больных.

Химиотерапия

При использовании только химиотерапии у пациен-

тов с рецидивными и остаточными опухолями достиже-

ние положительного эффекта наблюдается редко, час-

тичный эффект имеет место примерно у трети ранее

лечившихся пациентов и, как правило, на очень короткое

время, с медианой выживаемости от 4 до 6 мес [20, 21].

Опыт недавних исследований с добавлением к комбини-

рованной химиотерапии таксотера, цетуксимаба показал

некоторое улучшение эффекта от лечения, но явного

повышения выживаемости получено не было [19].

Хирургическое лечение

Спасительные операции являются эффективным

методом лечения локальных и локорегионарных реци-

дивов при раке слизистой оболочки органов полости рта

и ротоглотки [22, 23]. К сожалению, у многих из таких

больных из-за выраженных посттерапевтических изме-

нений, осложнений, близости жизненно важных органов

и тканевых структур невозможно эффективное исполь-

зование необходимого объема спасительных оператив-

ных вмешательств. H. Gilbert et al. [24] и J.B. Vermorken

et al. [18] показали, что лишь у 18,3 % пациентов с реци-

дивами плоскоклеточного рака полости рта и ротоглотки

возможно проведение спасительных операций. Одной

из причин отказа от хирургического лечения была невоз-

можность реконструкции и реабилитации больных после

обширных хирургических вмешательств.

W.J.Jr. Goodwin опубликовал результаты 32 иссле-

дований, проведенных в течение 1980–1998 гг. и вклю-

чающих 1633 пациента, в том числе больных раком

полости рта, гортани и глотки [8]. Из них 1624 (99 %)

пациента на первом этапе лечения получили полный

курс лучевой терапии. Медиана смертности после

спасительных операций составила 5,2 (0–18) %. Часто-

та послеоперационных осложнений колебалась от 10

до 88 % с медианой 39 %.

В исследовании I.M. Agra et al. [25] послеопераци-

онная смертность составила 2 % при выраженности

послеоперационных осложнений 37 %. Следует отме-

51

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013

Ле

кц

ии

тить, что послеоперационные осложнения и смертность

после спасительных операций фактически не отлича-

ются от таковых после первичного лечения больных

местно-распространенными опухолями [26, 27].

По опубликованным в литературе данным, пока-

затели 5-летней выживаемости после спасительных

операций независимо от клинической стадии заболе-

вания варьируют от 9 до 59,7 % [8, 28].

У 60 % пациентов после спасительных операций раз-

виваются повторные локальные и/или локорегионарные

рецидивы. Такие больные, как правило, получают под-

держивающую терапию. В исследовании I.M. Agra et al.

[29] проанализированы результаты повторных спаситель-

ных операций у 41 больного с рецидивами рака слизи-

стой оболочки органов полости рта и ротоглотки. В 34

случаях выполнена расширенная резекция опухоли, в 9

случаях – диссекция шейных лимфатических узлов и в 7

случаях – локальная диссекция шейных лимфатических

узлов. Общая 3-летняя выживаемость для всей изучаемой

группы составила 20 %. Все пациенты, у которых реци-

дивы наблюдались в течение первых 3 мес после повтор-

ной операции, умерли в течение 3 лет, а среди пациентов

с повторным рецидивом, возникшим через 6 мес, 3 года

и более прожили 32,3 % больных (р = 0,007).

Спасительные хирургические вмешательства после

комбинированного лечения, лучевой и/или химиолу-

чевой терапии являются важной частью мультидисци-

плинарного подхода в лечении пациентов с плоско-

клеточным раком головы и шеи (рис. 2, 3).

При планировании тактики лечения следует обяза-

тельно иметь в виду, что спасительные операции при

неудачах лечения выполнимы и дополнительно могут

улучшить показатели выживаемости у подобных боль-

ных. Для успешного проведения спасительных опера-

тивных вмешательств необходимы объективная оценка

характера предшествующего лечения, тщательное на-

блюдение за больными для раннего выявления рециди-

ва заболевания, хирургическое знание и мастерство как

в оперативной технике, так и в реконструктивных вме-

шательствах, тщательный послеоперационный уход

и реабилитация больных [2, 7, 10, 30].

Факторы прогнозаЭффективность лечения неудач после ранее про-

веденных комбинированных и/или комплексных ме-

тодов лечения определяется рядом клинически важ-

ных прогностических факторов.

Фактор времени

Значению сроков возникновения рецидива заболева-

ния у больных плоскоклеточным раком слизистой обо-

лочки полости рта и ротоглотки после успешно проведен-

ных специфических методов лечения посвящен ряд работ.

Согласно данным исследования S.A. Liu et al. [31], вклю-

чавшего 1687 пациентов, страдающих раком слизистой

оболочки полости рта, меньшая эффективность лечения

и менее высокая вероятность выживания отмечались

у больных, у которых рецидивы заболевания возникли

менее чем через 18 мес после окончания первичного ле-

чения, по сравнению с пациентами, рецидивы опухоли

у которых возникли в сроки > 18 мес (относительный

риск – 1,743, доверительный интервал 95 %, 1,298–2,358).

В другом исследовании, выполненном T. Mücke,

были проанализированы результаты лечения 773 па-

циентов с плоскоклеточным раком слизистой оболоч-

Рис. 2. Внешний вид больного после расширенно-комбинированной

операции с пластикой дефекта большой грудной мышцей по поводу

рецидива плоскоклеточного рака слизистой левой щеки (наблюдение

РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН)

Рис. 3. Кожно-мышечный лоскут (наблюдение РОНЦ им. Н.Н. Блохина

РАМН)

52

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013Л

ек

ци

и

ки органов полости рта [32]. У больных, у которых

рецидивы опухоли возникли более чем через 18 мес

после завершения первичного лечения, отмечалось

достоверное улучшение показателей выживаемости по

сравнению с пациентами, у которых рецидивы опухо-

ли возникли в течение первых 18 мес от начала специ-

фического лечения, – 20,5 % против 42,3 %. Общий

показатель выживаемости для всей группы больных

составил 31,9 % соответственно. Таким образом, ин-

тервал времени от начала первичного лечения до воз-

никновения рецидива опухоли является независимым

прогностическим фактором для больных плоскокле-

точным раком слизистой оболочки органов полости

рта. Его следует учитывать при выработке тактики

лечения рецидивных опухолей с учетом их ранней или

поздней реализации.

Снижение массы тела больного

Согласно данным T.V. Nguyen и B. Yueh, система

TNM, созданная для классификации первичных опу-

холей, не дает оптимальной информации для выбора

правильной тактики лечения [33]. При анатомической

системе стадирования традиционно игнорируется такой

симптом, как снижение массы тела больного, несмотря

на его известное прогностическое значение. Авторами

на 97 больных с рецидивами рака органов полости рта

проведен ретроспективный анализ с учетом 1-летних

показателей выживаемости в условиях снижения массы

тела на фоне предшествующей лучевой терапии. Эф-

фективность 1-летней выживаемости при 3-уровневом

стадировании составила 62, 44 и 10 % соответственно.

При анализе выживаемости в зависимости от TNM эти

показатели составили 60 % у больных с I стадией, 67 %

у пациентов со II стадией и 32 % у пациентов с III ста-

дией заболевания. Авторы считают, что необходимо

создание более подробной схемы стадирования для

объективной оценки прогноза заболевания [33].

Рестадирование

Клиническая стадия первичной опухоли по системе

TNM и клиническая стадия рецидивной опухли (rTNM)

являются важными параметрами эффективности спа-

сительных оперативных вмешательств [25, 34].

В исследовании I.M. Agra et al. рестадирование

было проведено 246 больным с рецидивными опухо-

лями полости рта, 79,3 % из которых имели III и IV

стадии rTNM [25]. Показатель 5-летней общей выжи-

ваемости больных при местно-распространенных ста-

диях рецидива, равный 29,1 %, говорит о необходимо-

сти строгого отбора пациентов с хорошим статусом

и потенциально операбельными рецидивными опухо-

лями для хирургического лечения.

Анализ приведенных данных показывает, что боль-

ные с рецидивными опухолями в начальной стадии

(rCS I и rCS II), возникшими через 1 год после первич-

ного лечения, имеют более благоприятный прогноз.

Тем не менее, даже у отдельных пациентов с ранними

рецидивами распространенной стадии (rCS III

и rCS IV) можно достигнуть успешных результатов вы-

полнением спасительных операций.

Анализ прогностических показателей выживаемо-

сти больных с локальными или локорегионарными

рецидивами выявил 5 основных клинически важных

параметров, играющих решающую роль в реализации

терапевтического эффекта при рецидивных опухолях:

клиническое состояние больного, длительность вре-

мени после первичного лечения, исходная локализа-

ция первичной опухоли, снижение массы тела паци-

ента, низкая степень дифференцировки опухоли [35].

Послеоперационные осложненияВ исследованиях D.A. Girod et al. [36] и W.J.Jr.

Goodwin [8] была отмечена ассоциация частоты после-

операционных воспалительных осложнений на фоне

адекватно проводимой антибиотикотерапии с увели-

чением объема операции и размерами рецидивной

опухоли: 0–11 % при размере опухоли до 2 см, 12 %

при размере от 2 до 4 см, 28 % при размере более 4 см

и 65 % при вовлечении в опухолевый процесс окружа-

ющих структур (основания черепа, внутренней сонной

артерии, глубоких мышц дна полости рта) [8, 36].

D.A. Girod et al. проанализировали результаты ле-

чения 159 пациентов, среди которых 134 подверглись

хирургическому удалению рецидивной опухоли органов

верхних дыхательных и пищеварительных путей [36]. У

62,9 % больных было отмечено возникновение послео-

перационных осложнений с инфицированием раны

и формированием свищей (рис. 4). Послеоперационная

смертность составила 1,2 %. Также авторы отметили,

что лучевая терапия была значимым фактором повы-

шения риска послеоперационных осложнений.

A.M. Sassler et al. [37] опубликовали данные о 96

больных, включенных в протокол органосохраняюще-

Рис. 4. Некроз кожи, мягких тканей, пластического материала,

формирование оростомы (наблюдение РОНЦ им. Н.Н. Блохина

РАМН)

53

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013

Ле

кц

ии

го лечения и получивших индукционную химиотера-

пию с последующей лучевой терапией. В связи с диа-

гностированным рецидивом прооперировано 18 из

этих больных. Послеоперационные осложнения воз-

никли у 11 (61 %) пациентов, 2 из которых погибли

в послеоперационном периоде. Авторы также отмети-

ли, что, если хирургическое вмешательство проводи-

лось в течение первого года после окончания химио-

лучевой терапии, осложнения встречались в 77 %

случаев против 20 %, если хирургическое вмешатель-

ство выполняли через 1 год и более.

ЗаключениеДля лечения опухолей полости рта в основном

применяются хирургический, комбинированный

и комплексный методы лечения. После специфиче-

ского лечения 40–90 % больных живут 5 лет и более

в зависимости от распространенности опухолевого

процесса.

Частота рецидивирования опухолей колеблется от

25 до 50 %. Выбор рациональной тактики лечения по-

добных больных имеет определенные трудности, свя-

занные с развитием фибротических изменений в тканях

в результате лучевой терапии и/или предшествующего

хирургического лечения. Более чем у половины боль-

ных после повторного лечения возникают тяжелые

осложнения вплоть до гибели, трудности в речевой

реабилитации, глотании. Все это, естественно, сказы-

вается на прогнозе заболевания и соответственно на

эффективности лечения. В улучшении результатов ле-

чения больных с рецидивными опухолями важную роль

играет ранняя диагностика. Наиболее эффективно для

этих целей использование возможностей КТ, МРТ, ПЭТ,

ПЭТ с таллием 201.

Определенный прогресс в лечении рецидивных

опухолей достигнут благодаря использованию совре-

менных возможностей хирургического метода лече-

ния. Даже в случае развития рецидива опухоли после

ранее проведенной спасительной операции у ряда

больных удается повторно выполнить спасительную

операцию и получить довольно удовлетворительные

результаты лечения.

Больные, которым противопоказано хирургическое

лечение, обычно подвергаются лучевой, химиолучевой

или лекарственной терапии. Однако возможности кон-

сервативных методов лечения рецидивных опухолей

значительно ограниченны. Повторное специфическое

лечение вызывает дополнительное усиление нежелатель-

ных побочных реакций и осложнений вплоть до гибели

больных и соответственно ухудшение результатов лече-

ния. Для увеличения эффективности спасительных

операций необходим тщательный отбор пациентов.

1. Пачес А.И. Опухоли головы и шеи.

М.: Медицина, 2000.

2. Матякин Е.Г., Уваров А.А.,

Матяки н Г.Г., Парамонов В.А. Особен-

ности хирургических вмешательств

у больных раком полости рта и ротоглот-

ки после радикального курса лучевой те-

рапии. Мед радиол 1991;36(4):33–6.

3. Кропотов М.А., Соболевский В.А.,

Азизян Р.И. и др. Органосохраняющие

и реконструктивные операции на ниж-

ней челюсти в комбинированном лече-

нии рака слизистой оболочки полости

рта: Учебное пособие. М., 2007. С. 4–15.

4. Adelstein D.J., Lavertu P., Saxton J.P.

et al. Mature results of a phase III

randomized trial comparing concurrent

chemoradiotherapy with radiation therapy

along in respectable stage III and IV

squamous cell carcinoma of the head and

neck. Сancer 2000;88(4):876–83.

5. Fu K.K., Pojak T.F., Trotti A. et al. A Radiation

Therapy Oncology Group (RTOG) phase III

randomized study to compare hyperfractionation

and two variants of accelerated fractionation to

standard fractionation radiotherapy for head and

neck squamous cell carcinomas: first report of

RTOG 9003. Int J Radiat Oncol Biol Phys

2000;48(1):7–16.

6. Kagawa K., Yamaguchi H., Kizaki H.

et al. Clinical significance of salvage surgery

for recurrent pharyngeal or oral cancer after

definitive radiation therapy. J Clin Oncol

2010;28(15 Suppl):e16018.

7. Adelstein D.J. Squamous cell head and

neck cancer. Humana Press Int., 2005.

8. Goodwin W.J.Jr. Salvage surgery for patients

with recurrent squamous cell carcinoma of the

upper aerodigestive tract: when do the ends

justify the means? Laryngoscope 2000;

110(3 Pt 2 Suppl 93):1–18.

9. Abgral R., Querellou S., Potard G. et al.

Does 18F-FDG PET/CT improve the

detection of posttreatment recurrence of

head and neck squamous cell carcinoma in

patients negative for disease on clinical

follow-up? J Nucl Med 2009;50(1):24–9.

10. Lee J.K., Tyan Y.S., Huang W.S.

Comparison of thallium-201 SPET and

CT/MRI in the detection of residual/

recurrent squamous cell carcinoma of the

oral cavity. Eur J Nucl Med Mol Imaging

2004;31(4):528–31.

11. Agra I.M., Carvalho A.L., Pinto C.A.

et al. Biological markers and prognosis in

recurrent cancer after salvage surgery. Arch

Otolaryngol Head Neck Surg

2008;134(7):743–9.

12. Vermorken J.B. Medical treatment in

head and neck cancer. Ann Oncol

2005;16(Suppl 2):ii258–ii264.

13. Ng S.H., Yen T.C., Chang J.T. et al.

Prospective study of [18F]fluorodeoxyglucose

positron emission tomography and computed

tomography and magnetic resonance imaging

in oral cavity squamous cell carcinoma with

palpably negative neck. J Clin Oncol

2006;24(27):4371–6.

14. Lindberg R.D., Fletcher G.H. The role

of irradiation in the management of head

and neck cancer: analysis of results and

causes of failure. Tumori 1978;64(3):313–25.

15. Stevens K.R.Jr, Britsch A., Moss W.T.

High-dose reirradiation of head neck cancer

with curative intent. Int J Radiat Oncol Biol

Phys 1994;29(4):687–98.

16. Wang C.C. To reirradiate or not to

reirradiate? Int J Radiat Oncol Biol Phys

1994;29(4):913.

17. Tanvetyanon T., Padhya T., McCaffrey J.

et al. Prognostic factors for survival after

salvage reirradiation of head and neck

cancer. J Clin Oncol 2009;27(12):1983–91.

18. Vermorken J.B., Specenier P. Optimal

treatment for recurrent/metastatic head and

neck cancer. Ann Oncol

2010;21(Suppl 7):vii252–vii261.

Л И Т Е Р А Т У Р А

54

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013Л

ек

ци

и

19. Choe K.S, Haraf D.J., Solanki A. et al.

Prior chemoradiotherapy adversely impacts

outcomes of recurrent and second primary

head and neck cancer treated with

concurrent chemotherapy and reirradiation.

Cancer 2011;117(20):4671–8.

20. Arrannd J.P., Cvitkovic E., Recondo G.

et al. Salvage chemotherapy in recurrent

head neck cancer: the Institute Gustav

Roués’ experience. Am J Otolaryngology

1993;14(5):301–6.

21. Forastiere A., Koch W., Trotti A.,

Sidransky D. Head and neck cancer. N Engl

J Med 2001;345(26):1890–900.

22. Lee S.C., Shores C.G., Weissler M.C.

Salvage surgery after failed primary

concomitant chemoradiation. Curr Opin

Otolaryngol Head Neck Surg

2008;16(2):135–40.

23. Koo B.S, Lim Y.C., Lee J.S., Choi E.C.

Recurrence and salvage treatment of

squamous cell carcinoma of the oral cavity.

Oral Oncol 2006;42(8):789–94.

24. Gilbert H., Kagan A.R. Recurrence

patterns in squamous cell carcinoma of the

oral cavity, pharynx, and larynx. J Surg

Oncol 1974;6(5):357–80.

25. Agra I.M., Carvalho A.L., Ulbrich F.S.

et al. Prognostic factors in salvage surgery for

recurrent oral and oropharyngeal cancer.

Head Neck 2006;28(2):107–13.

26. Kostrzewa J.P., Lancaster W.P., Iseli T.A.

et al. Оutcomes of salvage surgery with free

flap reconstruction for recurrent oral and

oropharyngeal cancer. Laryngoscope

2010;120(2):267–72.

27. Magrin J., Kowalski L.P., Sabóia M.,

Sabóia R.P. Major glossectomy: end results

of 106 cases. Eur J Cancer B Oral Oncol

1996;32B(6):407–12.

28. Yuen A.P., Wei W.I., Wong S.H., Ng R.W.

Local recurrence of carcinoma of the tongue

after glossectomy: patient prognosis. Ear

Nose Throat J 1998;77(3):181–4.

29. Agra I.M., Filho J.G., Martins E.P.,

Kowalski L.P. Second salvage surgery for re-

recurrent oral cavity and oropharynx

carcinoma. Head Neck 2010;32(8):997–1002.

30. Федотенко С.П., Жарков О.А. После-

операционные осложнения и выживае-

мость у больных раком полости рта

и ротоглотк и, оперированных по поводу

остаточной опухоли или рецидива после

лучевой терапии. Опухоли головы и шеи

2011;(1):31–7.

31. Liu S.A., Wong Y.K., Lin J.C. et al.

Impact of recurrence interval on survival of

oral cavity squamous cell carcinoma patients

after local relapse. Otolaryngol Head Neck

Surg 2007;136(1):112–8.

32. Mücke T., Wagenpfeil S., Kesting M.R.

et al. Recurrence interval affects survival

after local relapse of oral cancer. Oral Oncol

2009;45(8):687–91.

33. Nguyen T.V., Yueh B. Weight loss

predicts mortality after recurrent oral cavity

and oropharyngeal carcinomas. Cancer

2002;95(3):553–62.

34. Davidson J., Keane T., Brown D. et al.

Surgical salvage after radiotherapy for

advanced laryngopharyngeal carcinoma.

Arch Otolaryngol Head Neck Surg

1997;123(4):420–4.

35. Patel R.S., Clark J.R., Dirven R. et al.

Prognostic factors in the surgical treatment

of patients with oral carcinoma. ANZ J Surg

2009;79(1–2):19–22.

36. Girod D.A., McCulloch T.M., Tsue T.T.,

Weymuller E.A. Jr. Risk factors for

complications in clean-contaminated head

and neck surgical procedures. Head Neck

1995;17(1):7–13.

37. Sassler A.M., Esclamado R.M.,

Wolf G.T. Surgery after organ-preservation:

analysis of wound complications. Arch

Otolaryngol Head Neck Surg

1995;121(2):162–5.

55

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013

Оп

ис

ан

ие

с

лу

ча

я

СЛУЧАЙ ОСТЕОПОРОЗА ПОЗВОНОЧНИКА У МУЖЧИНЫ С КАЛЬЦИНИРОВАННЫМ

АОРТАЛЬНЫМ СТЕНОЗОМ В ПОЖИЛОМ ВОЗРАСТЕ

Н.Ю. Карпова1, Н.А. Шостак1, М.А. Рашид2, С.М. Сороколетов1, Т.В. Казакова1

1ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва;2ГБУЗ «Городская клиническая больница № 55» Департамента здравоохранения г. Москвы

Контакты: Михаил Акрамович Рашид miran68@mail.ru

В представленном клиническом примере описан случай сочетания заболеваний сердца и осевого скелета. Кальцинированный

аортальный стеноз, выявленный случайно у мужчины пожилого возраста, сочетался с остеопорозом поясничного отдела по-

звоночника при умеренном нарушении оси кальций–витамин D–паратиреоидный гормон и в отсутствие классических факторов

риска нарушений минеральной плотности костной ткани. Описаны возможные подходы к патогенетической терапии.

Ключевые слова: кальцинированный аортальный стеноз, остеопороз, бисфосфонаты, препараты витамина D

A CASE OF OSTEOPOROSIS OF THE SPINE IN AN ELDERLY MALE WITH CALCIFIC AORTIC STENOSIS

N.Yu. Karpova1, N.A. Shostak1, M.A. Rashid2, S.M. Sorokoletov1, T.V. Kazakova1

1N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia, Moscow;2City Clinical Hospital Fifty-Five, Moscow Healthcare Department

The given clinical example presents a case of concomitant diseases of the heart and axial skeleton. Calcific aortic stenosis detected by chance

in an elderly male was associated with osteoporosis of the lumbar spine with moderate perturbation of the calcium–vitamin D–parathyroid

hormone axis and with no classical risk factors for impaired bone mineral density. Possible approaches to pathogenetic therapy are described.

Key words: calcific aortic stenosis, osteoporosis, bisphosphonates, vitamin D preparations

ВведениеСреди заболеваний сердца в пожилом возрасте каль-

цинированный аортальный стеноз (КАС) занимает 3-е

место по распространенности в популяции (2–4 %) после

ишемической болезни сердца и артериальной гипертен-

зии. Несмотря на кажущуюся простоту клинической

картины заболевания, на практике отмечается высокая

частота нераспознанных пороков сердца, что затрудняет

своевременное оказание кардиохирургической помощи

данным пациентам [1]. Старение человеческой популя-

ции приводит к увеличению частоты встречаемости КАС

и других заболеваний, ассоциированных с нарушением

кальцификации, в частности остеопороза (ОП) [2]. Рас-

шифровка общих патогенетических механизмов, вклю-

чающих параметры системного кальциевого обмена

и маркеры костного ремоделирования, а также появле-

ние на фармацевтическом рынке лекарственных пре-

паратов, влияющих на указанные процессы (статинов,

бисфосфонатов, кальцитонинов, производных витамина

D, модуляторов эстрогеновых рецепторов), позволят за-

медлить прогрессирование как аортального порока, так

и ОП, что существенно увеличит продолжительность

и качество жизни пациентов [3–5].

Описание случаяБольной Г. (68 лет, рост 174 см, вес 80 кг) поступил

с жалобами на повышение температуры тела до 38,5 °С,

озноб, боль в грудной клетке справа при дыхании, сла-

бость, кашель с отделением мокроты «ржавого» цвета,

одышку при ходьбе.

Заболел остро, после переохлаждения. В течение 3 дней

лечился амбулаторно без существенного эффекта. Направ-

лен участковым терапевтом на госпитализацию с диа-

гнозом «правосторонняя пневмония». Не курит. Занимает-

ся спортом – пробежки по 3 км 3 раза в неделю.

Артериальное давление в пределах нормальных значений.

В последние 3 года стал отмечать боли в нижнем отделе

спины, вынуждавшие занимать горизонтальное положение

не менее 3 раз в сутки для облегчения состояния. Наблюдал-

ся у невролога по поводу дорсопатии, периодически прини-

мал нестероидные противовоспалительные препараты.

При осмотре: общее состояние средней тяжести.

Удовлетворительное питание. Нормальное телосложе-

ние. Отеков нет. Температура тела 37,8 °С. Кожные

покровы обычной окраски, теплые, влажные. В легких

везикулярное дыхание, резко ослабленное справа ниже

угла лопатки, там же отмечается притупление перку-

56

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013О

пи

са

ни

е

сл

уч

ая

торного звука, усиление голосового дрожания, крепита-

ция и единичные звучные хрипы. Частота дыхательных

движений – 23 в минуту. Левая граница сердца смещена

на 1 см кнаружи от левой среднеключичной линии.

Тоны сердца приглушены, ритм правильный. Над всей

поверхностью грудной клетки определяется мягкий си-

столический шум с максимумом в точке Боткина, про-

водящийся на сосуды шеи и верхушку сердца. Артериаль-

ное давление 130/80 мм рт. ст. Частота сердечных

сокращений 95 уд/мин. Пульс малого наполнения, с за-

держкой пульсовой волны. Печень не прощупывается.

Клинический анализ крови: гемоглобин 151 г/л; эри-

троциты 4,2 × 1012/л; лейкоциты 12,0 × 109/л; палочко-

ядерные нейтрофилы 12 %; сегментоядерные нейтрофилы

35 %; эозинофилы 2 %; базофилы 2 %; лимфоциты 36 %;

моноциты 4 %; скорость оседания эритроцитов 14 мм/ч.

Биохимический анализ крови: общий белок 75 г/л;

глюкоза 5,2 ммоль/л; мочевина 6,3 ммоль/л; креатинин

62 мкмоль/л; общий холестерин (ХС) 4,1 ммоль/л; три-

глицериды 1,3 ммоль/л; ХС липопротеидов высокой плот-

ности 0,96 ммоль/л; ХС липопротеидов низкой плотно-

сти 2,8 ммоль/л; ХС липопротеидов очень низкой

плотности 0,26 ммоль/л; липопротеин (а) 9 мг/дл; индекс

атерогенности 3,3; общий билирубин 10,5 мкмоль/л;

аспартатаминотрансфераза 21 ЕД/л; аланинамино-

трансфераза 14 ЕД/л; креатинфосфокиназа 110 МЕ/л;

лактатдегидрогеназа 90 МЕ/л.

Электрокардиография: синусовый ритм, частота

сердечных сокращений 90 уд/мин. Гипертрофия левого

желудочка (ЛЖ) с систолической перегрузкой.

Рентгенография органов грудной полости: расшире-

ние левого контура сердца. Венозная гипертензия. Право-

сторонняя нижнедолевая пневмония.

Доплерэхокардиография (2ДЭхоКГ) (рис. 1): аорта

уплотнена, не расширена. Массивный кальциноз аор-

тального клапана. Систолическое раскрытие створок

определить не удается из-за выраженного кальциноза.

Тяжелый стеноз аортального клапана (градиент давле-

ния 120 мм рт. ст., максимальная скорость 4,2 м/с).

Митральный клапан не изменен. Митральная регургита-

ция I степени. Полости и размеры ЛЖ не изменены (ко-

нечно-диастолический размер – 48 мм, конечно-систо-

лический размер – 32 мм, конечно-диастолический

объем – 158 мл, конечно-систолический объем – 41 мл).

Толщина задней стенки ЛЖ – 12 мм, межпредсердной

перегородки – 12 мм. Правые отделы сердца не увеличе-

ны. Признаки легочной гипертензии не выявлены. Диа-

столическая дисфункция по рестриктивному типу, со-

отношение Е/А составляет 1,33. Фракция выброса – 62 %,

фракция укорочения – 21 %. Зон гипо- и акинезии не

выявлено.

Поскольку отмечались жалобы на боли в нижнем

отделе спины, проведена рентгенография поясничного

отдела позвоночника. Данных, подтверждающих наличие

остеохондроза и/или других патологических изменений

в позвоночнике, не получено.

Денситометрия: ОП поясничного отдела позвоноч-

ника (Т-критерий на уровне L1–L4 равен –2,84) (рис. 2).

Рис. 1. Эхокардиограмма больного Г. Парастернальный доступ по длинной оси ЛЖ. Выраженная кальцификация клапана аорты. Кри-тический аортальный стеноз

Рис. 2. Денситометрия поясничного отдела позвоночника

57

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013

Оп

ис

ан

ие

с

лу

ча

я

Исследование показателей системного кальциевого

обмена и костного метаболизма: щелочная фосфатаза

200 ЕД/л; витамин D 25 нмоль/л; паратиреоидный гор-

мон (ПТГ) 61 пг/мл; остеокальцин 10 нмоль/л;

С-телопептиды 0,43 нмоль/л; кальций 0,9 ммоль/л.

Клинический диагноз: правосторонняя нижнедолевая

пневмония, дыхательная недостаточность I степени.

Кальцинированный клапанный аортальный стеноз (сте-

ноз III степени, кальциноз III степени) без клинических

проявлений. Недостаточность кровообращения IIА сте-

пени, функциональный класс III. ОП поясничного отдела

позвоночника. Т-критерий L1–L4 (–2,84).

После проведения курса антибактериальной терапии

и детоксикации, а также назначения малых доз ингиби-

торов ангиотензинпревращающего фермента, карведи-

лола и индапамида состояние больного улучшилось. От-

мечено клиническое и рентгенологическое разрешение

пневмонии.

После выписки пациент был направлен к кардио-

хирургу для решения вопроса о протезировании клапана

аорты.

Для лечения ОП больному был рекомендован КСИДИ-

ФОН по 1 столовой ложке 2 % разведенного раствора

3 раза в день за 30 мин до еды, что соответствует 0,3 г

в сутки. Это бисфосфонат отечественного производ-

ства, представляющий собой калий-натриевую соль

1-гидроксиэтилидендифосфоновой кислоты и являющий-

ся производным этидроновой кислоты. Также был реко-

мендован АЛЬФАДОЛ-Са по 1 капсуле (0,25 мкг альфа-

кальцидола/200 мг карбоната кальция) 2 раза в сутки.

ОбсуждениеНа данном примере показано случайное выявле-

ние аортального порока при отсутствии субъективных

признаков заболевания (стенокардии, обмороков

и одышки), что, вероятно, обусловлено длительным

латентным периодом и постепенным развитием об-

струкции выходного тракта ЛЖ [6, 7]. В то же время на

амбулаторном этапе не получил должной трактовки

имевшийся у больного систолический шум в сердце.

В литературе описано 3 клинических варианта первич-

ного выявления аортального стеноза в терапевтиче-

ской практике [8]:

1) классическое течение заболевания с последова-

тельным развитием симптомов, характерное для рев-

матического поражения клапана аорты;

2) случайное выявление грубого систолического

шума в проекции аортального клапана у бессимптом-

ного пациента – типично для врожденного двухствор-

чатого аортального клапана;

3) появление симптомов хронической сердечной

недостаточности (ХСН) у больного пожилого возраста

с систолическим шумом в сердце при отсутствии пост-

инфарктного кардиосклероза и нарушений ритма –

типично для КАС.

Однако в представленном случае симптомы ХСН

у пациента отсутствовали, а систолический шум имел не-

типичный характер. У пожилых лиц систолический шум

может быть мягким по тембру (53,3 %), иметь аускульта-

тивный максимум на верхушке сердца (83,3 %) и сопро-

вождаться феноменом «прерывания шума» (50,1 %), что

создает ошибочное представление о наличии относитель-

ной митральной регургитации на фоне ХСН [9].

Повышение конечно-диастолического объема,

диастолическая дисфункция по рестриктивному (2-му)

типу и снижение степени укорочения переднезадне-

го размера ЛЖ (по данным 2ДЭхоКГ) не позволяют

отрицать скрытую систолическую дисфункцию ЛЖ

даже при нормальных значениях фракции выброса

[10]. Ее завышенные значения могут быть обусловле-

ны суммарным сокращением большего числа гипер-

трофированных саркомеров, что на практике нередко

служит причиной гиподиагностики даже значимых

нарушений сократительной способности миокарда

при КАС [11]. Косвенным подтверждением этому

является гипертрофия ЛЖ, обусловленная, очевидно,

не только повышением содержания коллагена, но

и изменением его поперечной исчерченности [12].

Именно последнее обусловливает отсутствие поло-

жительного эффекта даже от оперативного вмеша-

тельства, выражающееся у многих пациентов с КАС

в повторении (а иногда и учащении) приступов кар-

диальной астмы и отека легких, несмотря на значи-

тельное повышение фракции выброса после проте-

зирования клапана аорты [13].

Кальцификация аортального клапана в данном

наблюдении сопровождалась также бессимптомным

нарушением минерализации осевого скелета. Явных

причин для ее развития у пациента мужского пола

нами обнаружено не было. По данным литературы,

основной причиной нарушений минеральной плот-

ности костной ткани у мужчин является гипогона-

дизм, нередко протекающий бессимптомно [14].

В данном примере ОП развился у мужчины среднего

роста, с избыточной массой тела (индекс массы те-

ла – 26,7), легкой гипокальциемией, умеренным

снижением концентрации витамина D, пограничны-

ми показателями ПТГ в отсутствие повышенных

значений щелочной фосфатазы и классических фак-

торов риска ОП (за исключением возраста), в зоне,

нетипичной для сенильного поражения костного

скелета [3–5]. По нашим данным, наиболее вероят-

ной причиной развития нарушений минеральной

плотности костной ткани явилась выраженная каль-

цификация клапана аорты, которая, с учетом тяжелой

степени КАС и большой вероятности (75–85 % в год)

появления клинических симптомов аортального сте-

ноза (головокружения, синкопальные состояния),

в ближайшее время будет увеличивать риск возник-

новения инвалидизирующих переломов [9, 13, 15].

58

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013О

пи

са

ни

е

сл

уч

ая

1. Wasilewski J., Mirota K., Wilczek K. et al.

Calcific aortic valve damage as a risk factor

for cardiovascular events. Pol J Radiol

2012;77(4):30–4.

2. Goldstein R.E. Bone modifiers and the

quest to slow progression of aortic stenosis.

Am J Cardiol 2009;104(1):125–7.

3. Skolnick A.H., Osranek M., Formica P.,

Kronzon I. Osteoporosis treatment and

progression of aortic stenosis. Am J Cardiol

2009;104(1):122–4.

4. Dweck M.R., Newby D.E. Osteoporosis is

a major confounder in observational studies

investigating bisphosphonate therapy in

aortic stenosis. J Am Coll Cardiol

2012;60(11):1027–30.

5. van Geldorp M.W., Heuvelman H.J.,

Kappetein A.P. et al. Quality of life among

patients with severe aortic stenosis. Neth

Heart J 2013;21(1):21–7.

6. Rajani R., Hancock J., Chambers J.B.

The art of assessing aortic stenosis. Heart

2012;98(Suppl 4):iv14–22.

7. Williamson M.A., Gelfand E.V. Care of

patients with apparently asymptomatic

severe aortic valve stenosis. Clin Cardiol

2012;35(12):E29–34.

8. Шостак Н.А., Карпова Н.Ю.,

Раши д М.А. Кальцинированный аорталь-

ный стеноз – принципы диагностики и ле-

чения. Науч-практ ревматол 2005;(5):68–75.

9. Bhattacharyya S., Hayward C., Pepper J.,

Senior R. Risk stratification in asymptomatic

severe aortic stenosis: a critical appraisal. Eur

Heart J 2012;33(19):2377–87.

10. Elder D.H., McAlpine-Scott V.,

Choy A.M. et al. Aortic valvular heart

disease: is there a place for angiotensin-

converting-enzyme inhibitors? Expert Rev

Cardiovasc Ther 2013;11(1):107–14.

11. Antoniou C.K., Chrysohoou C., Brili S.

et al. Novel indices in calcific aortic valve

stenosis. Hellenic J Cardiol 2012;53(4):310–7.

12. Pibarot P., Dumesnil J.G. Improving

assessment of aortic stenosis. J Am Coll

Cardiol 2012;60(3):169–80.

13. Heuvelman H.J., van Geldorp M.W.,

Eijkemans M.J. et al. Progression of

aortic valve stenosis in adults: a systematic

review. J Heart Valve Dis

2012;21(4):454–62.

14. Raisz L.G. Clinical practice. Screening

for Osteoporosis. N Engl J Med

2005;353(2):164–71.

15. Карпова Н.Ю., Рашид М.А.,

Шоста к Н.А., Казакова Т.В. Кальцини-

рованный аортальный стеноз и остео-

пороз: общие механизмы и перспекти-

вы фармакологической коррекции.

Клиницист 2011;(2):86–96.

Л И Т Е Р А Т У Р А

60

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013Ф

ар

ма

ко

те

ра

пи

я

БОЛИ В ПЛЕЧЕВОМ СУСТАВЕ – ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ

Н.А. Шостак, А.А. КлименкоКафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова

ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва

Контакты: Алеся Александровна Клименко aaklimenko@yandex.ru

В статье изложены основные подходы к дифференциальной диагностике патологии плечевого сустава, описаны основные нозо-

логические формы заболеваний плеча. Приводятся данные о возможности использования нанотехнологий для оптимизации веде-

ния больного с синдромом хронической боли в плечевом суставе.

Ключевые слова: плечевой сустав, хроническая боль, адгезивный капсулит, остеоартроз

SHOULDER JOINT PAIN: APPROACHES TO DIAGNOSIS AND TREATMENT

N.A. Shostak, A.A. KlimenkoAcad. A.I. Nesterov Department of Faculty Therapy, N.I. Pirogov Russian National Research Medical University,

Ministry of Health of Russia, Moscow

The paper presents main approaches to the differential diagnosis of shoulder joint pathology and describes the major nosological entities of

shoulder diseases. It gives data on the possibility of using nanotechnologies in optimizing the management of a patient with chronic shoulder

joint pain syndrome.

Key words: shoulder joint, chronic pain, adhesive capsulitis, osteoarthrosis

ВведениеБоли в плечевом суставе являются причиной об-

ращения к врачу общей практики в 16 % всех случаев

патологии опорно-двигательного аппарата, причем

ежегодная заболеваемость составляет 15 новых случа-

ев на 1000 пациентов в центрах первичной медицин-

ской помощи [1, 2].

Боль в плечевом суставе трактуется как хрониче-

ская, если она сохраняется в течение 6 мес и более [3].

Поиск причины болевого синдрома должен склады-

ваться из следующих диагностических направлений:

1) поражение мышц вращательной манжеты, в том

числе тендинит, полный или частичный разрыв сухо-

жилий мышц плечевого сустава, кальцинирующий

тендинит;

2) адгезивный капсулит;

3) остеоартрит плечевого сустава;

4) нестабильность плечевого сустава, например при

наследственных дисплазиях соединительной ткани;

5) остеоартрит ключично-акромиального или клю-

вовидно-ключичного сустава;

6) хронические боли, не связанные непосредственно

с патологией плечевого сустава (при заболеваниях орга-

нов грудной клетки, неврологических заболеваниях,

метастатических поражениях костей и мягких тканей,

психических расстройствах).

Дифференциальная диагностика болей в плечевом суставеОбследование пациента с болевым синдромом

в плечевом суставе должно начинаться с рентгеногра-

фии [3–5]. При стандартной рентгенографии плечевых

суставов в прямой проекции можно не обнаружить

патологии, например при расположении кальцифика-

тов позади большого бугорка плечевой кости. В этом

случае необходимо многопроекционное исследование

сустава в положении внутренней и наружной рота-

ции. Если диагноз остается неясным, рекомендуется

проведение магнитно-резонансной томографии/ком-

пьютерной томографии сустава. Далее оценивается

сохранность функций плечевого сустава.

Объем движений в плечевом суставе превосходит

объем движений в других суставах [4]. Стабильность

сустава в основном зависит от мышц-вращателей плеча,

4 из которых объединяются в манжету коротких рота-

торов. Надостная, подостная и малая круглая мышцы

начинаются на задней поверхности лопатки и прикре-

пляются к большому бугорку плечевой кости. Надост-

ная мышца отводит руку в сторону, подостная и малая

круглая мышцы вращают плечевую кость кнаружи

и отводят ее назад. Подлопаточная мышца начинается

на передней поверхности лопатки и прикрепляется

к малому бугорку. Она вращает плечевую кость внутрь.

61

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

Выделяют также манжету длинных ротаторов плеча,

которую формируют такие мышцы, как дельтовидная,

большая круглая, широчайшая мышца спины и др.

Шаровидное строение плечевого сустава позволяет

совершать в нем разнообразные движения: сгибание, раз-

гибание, отведение, приведение и ротацию. Угол движе-

ния в плечевом суставе без участия лопатки характеризует

истинный объем движений в нем, а с участием лопатки –

полный объем. При тестировании отведения плеча боль

в суставе может появляться лишь в момент, когда оно

достигает 70–90 градусов. При этом большой бугорок

плечевой кости поднимается вплотную к акромиальному

отростку и может сдавливать проходящие в этом месте

структуры (сухожилие надостной мышцы и субакроми-

альную сумку). При продолжении подъема руки большой

бугорок отходит от акромиального отростка, и боли зна-

чительно уменьшаются. Такая болезненная дуга характер-

на для тендинита надостной мышцы или субакромиаль-

ного бурсита. Появление боли в момент максимального

отведения руки в плечевом суставе (до 160–180 градусов)

указывает на поражение ключично-акромиального суста-

ва. При переднем вывихе отмечается смещение головки

плечевой кости кпереди и книзу, что ведет к характерному

изменению контуров плеча и резкому ограничению под-

вижности из-за болезненности.

Возраст пациента является отправной точкой для

дифференциального поиска причины боли в плечевом

суставе. Для больных моложе 40 лет наиболее характерны

нестабильность сустава (вывихи/подвывихи), а также

легкие нарушения мышц вращательной манжеты вслед-

ствие травм, в то время как у пациентов старше 40 лет

имеется повышенный риск тяжелых хронических забо-

леваний мышц вращательной манжеты плечевого суста-

ва, адгезивного капсулита и плечевого остеоартрита.

Однако хроническая боль в плечевом суставе, осо-

бенно у лиц до 40 лет, требует исключения асептиче-

ского некроза головки плечевой кости, серонегатив-

ного спондилоартрита и других воспалительных

артритов. Наиболее частой причиной асептического

некроза головки плечевой кости является перелом

в области анатомической шейки плечевой головки,

когда разрываются внутрикостные сосуды и сосуды

капсулы плечевого сустава, питающие плечевую голов-

ку. Причиной некроза также могут быть терапия глю-

кокортикостероидами, антифосфолипидный синдром.

Патология плечевого сустава – клинические формыОценка истории заболевания, жалоб, физикально-

го обследования и рентгенографии в большинстве

случаев помогает установить диагноз (таблица) [3, 6].

Субакромиальный синдром (субакромиальный синдром

столкновения) развивается вследствие нарушения балан-

са между мышцами – стабилизаторами и депрессорами

головки плечевой кости (надостной, подостной, подлопа-

точной и двуглавой мышцей плеча), что приводит к умень-

шению пространства между головкой плечевой кости

и акромионом, хронической травматизации сухожилий

мышц ротаторной манжеты плеча при движениях.

Выделяют 3 стадии субакромиального синдрома:

I стадия – отек и кровоизлияния в сухожилиях; II ста-

дия – фиброз, утолщение сухожилий, появление в них

частичных надрывов; III стадия – полные разрывы

сухожилий, дегенеративные костные изменения, во-

влекающие нижнюю поверхность акромиона и боль-

шой бугорок плечевой кости.

Ретрактильный капсулит следует рассматривать как

один из вариантов синдрома рефлекторной симпатиче-

ской дистрофии (изолированно или в рамках синдрома

Клинические формы патологии плечевого сустава

Форма патологии Клинические проявленияОсобенности

рентгенологической картины

Остеоартрит акроми-

ально-ключичного

сочленения

Развивается чаще у лиц старше 50 лет; в анамнезе имеются

указания на травмы плечевого сустава; боль четко локализована,

часто – ночная боль, усиливающаяся при лежании на беспокоящей

стороне; при обследовании выявляется локальная болезненность

при надавливании на акромиальный конец ключицы, усиление

болей при приведении согнутой в плечевом суставе конечности

Сужение суставной щели, уплотне-

ние субхондральной части костей,

формирование остеофитов на краях

суставных поверхностей ключицы

и акромиального отростка лопатки

Остеоартрит

плечевог о сустава

Чаще развивается в рамках вторичного остеоартроза у лиц старше

40 лет; боль хроническая; ограничены движения в суставе, интра-

артикулярный хруст при движениях

Остеофиты на нижнем крае сустав-

ной поверхности плечевой головки,

незначительное сужение суставной

щели, единичные кистовидные про-

светления костной ткани со склеро-

тическим ободком, субхондральный

остеосклероз

Адгезивный капсулит

В анамнезе сахарный диабет, патология щитовидной железы;

развивается у лиц старше 40 лет; ограничение объема активных

и пассивных движений в суставе

Норма или минимальные изменения

Патология манжеты

ротатора плеча

Чаще развивается у лиц старше 40 лет; имеется превышение объ-

ема пассивных движений над активными; боль усиливается при

движениях головы

Остеосклероз, неровность и/или не-

четкость контура кости, деформация,

остеофиты в местах прикрепления

связок к большому бугорку

62

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013Ф

ар

ма

ко

те

ра

пи

я

плечо–кисть), который отличается от тендинитов от-

сутствием дегенеративного компонента в патогенезе,

диффузностью поражения капсулы плечевого сустава,

проявляющегося фиброзом, вовлечением костных

структур в виде регионарного остеопороза. Данная па-

тология часто развивается у больных сахарным диабе-

том, а также гипотиреозом, поэтому в программу обсле-

дования должно включаться исследование крови на

определение уровня тиреотропного гормона, глюкозы

крови и гликированного гемоглобина.

Лечение болевого синдрома в плечевом суставеПодходы к терапии болевого синдрома в плечевых

суставах соответствуют основным рекомендациям ВОЗ

по лечению боли [5, 6].

1. Охранительный (постельный) режим: только

в остром периоде (2–3 дня) с последующей поэтапной

программной активацией (пациентов обучают постепен-

но повышать уровень физической активности).

2. Применение нестероидных противовоспалитель-

ных препаратов (НПВП), при необходимости – в соче-

тании с простыми анальгетиками.

3. Физиотерапевтические методы лечения боли

с применением чрескожной электронейростимуляции,

а также методы реабилитации на основе светолечения,

использования постоянного и низкочастотного пере-

менного и импульсного токов, электромагнитного поля,

ультразвуковых колебаний, лазерного излучения и др.

4. Инвазивные методы лечения: инъекции анестети-

ков в триггерные точки, блокада нервов, перидуральная

анестезия и др.

5. Альтернативные методы лечения: хиропрактика,

массаж, гомеопатия, иглоукалывание, фитотерапия,

акупунктура.

6. Психологические методы лечения: музыкальная,

дыхательная терапия, гипноз, психотерапия, обучение

пациента навыкам самоконтроля и самопомощи.

Так, при тендинитах мышц плеча рекомендуется [6]:

1) избегание движений, вызывающих боль, в течение

2–3 нед;

2) назначение НПВП на время выраженного боле-

вого синдрома, воспаления;

3) локальное применение мазей и гелей с НПВП

3 раза в день в течение 14 дней, а также раздражающих

мазей, усиливающих кровоток (с капсаицином);

4) периартикулярное введение глюкокортикостеро-

идов;

5) применение физиотерапевтических методов:

фонофорез, электрофорез, криотерапия, магнитные

токи, бальнеотерапия.

Лечение кальцифицирующего тендинита сухожи-

лий вращательной манжеты плеча соответствует тем

же принципам, что и лечение обычного тендинита.

Однако кальцифицирующий тендинит редко излечи-

вается полностью и часто рецидивирует. Имеются

данные об эффективности в ряде случаев экстракор-

поральной ударно-волновой терапии в отношении как

болевого синдрома, так и самих кальцификатов, а так-

же применения бисфосфонатов 1-го поколения.

Терапия ретрактильного капсулита направлена на

физическую реабилитацию с восстановлением перво-

начального объема движений в плечевом суставе

и подчиняется принципам лечения рефлекторной

симпатической дистрофии.

Подходы к лечению субакромиального синдрома

зависят от степени выраженности клинических про-

явлений и стадии процесса. При I стадии лечение соот-

ветствует общим терапевтическим подходам при тенди-

нитах; при II стадии необходимо медикаментозное

лечение, при неэффективности в течение года – суб-

акромиальная декомпрессия (пересечение клювовидно-

акромиальной связки с передней акромионопласти-

кой); при III стадии – артроскопическая ревизия

субакромиального пространства, удаление остеофитов,

восстановление целостности сухожилий.

Большое внимание в комплексной терапии боле-

вых синдромов в плече уделяется использованию ло-

кальных методов: аппликационного воздействия,

местного лечения физическими факторами, локальной

инъекционной терапии.

Аппликационная терапия – применение различ-

ных лекарственных веществ (чаще НПВП, диметил-

сульфоксида, раздражающих/согревающих средств)

с созданием в месте нанесения терапевтической кон-

центрации препарата в тканях, обусловливающей

противовоспалительный и обезболивающий эффекты.

В качестве локальной инъекционной терапии наи-

более часто используются местноанестезирующие сред-

ства (новокаин, лидокаин), введение миорелаксантов

в триггерные точки при миофасциальных синдромах,

а также внутрисуставное или периартикулярное введе-

ние глюкокортикостероидов, внутрисуставное введение

препаратов гиалуроновой кислоты и др.

Локальное воздействие физических факторов (фи-

зиотерапия) является одним из старейших лечебных

и профилактических направлений медицины и широко

используется при патологии плечевого сустава. Уни-

кальным методом физиотерапевтического воздействия

на болевой синдром в плече с применением современ-

ных нанотехнологий стало создание пластыря НАНО-

ПЛАСТ форте, который в 2009 г. был разрешен Рос-

здравнадзором к использованию в качестве лечебного

продукта при различных острых и хронических заболе-

ваниях, сопровождающихся болевым синдромом [7].

Пластырь НАНОПЛАСТ форте представляет собой

тонкую гибкую пластину, изготовленную на основе

смеси мелкодисперсного порошка из редкоземельных

магнитных материалов, уникального нанопорошка –

продуцента инфракрасного излучения, и гипоаллерген-

ного полимерного материала [7]. Пластина нанесена на

клейкую основу телесного цвета и закрыта защитным

бумажным слоем, который перед употреблением не-

63

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

обходимо удалить. Лечебный обезболивающий проти-

вовоспалительный пластырь НАНОПЛАСТ форте про-

изводится по уникальной технологии, основанной на

технологии производства магнитопластов.

Излучение инфракрасных волн основным веще-

ством (нанопорошком) активизируется при нагрева-

нии до температуры тела и обеспечивает длительное

глубокое тепловое воздействие на очаг воспаления.

Порошок из редкоземельных магнитных материалов

воздействует в месте нанесения пластыря слабым по-

стоянным магнитным полем. Это сочетание воздей-

ствия магнитного поля и инфракрасного излучения

приводит к ускорению крово- и лимфообращения,

улучшению венозного оттока. В результате обеспечи-

ваются обезболивающий и противовоспалительный

эффекты препарата.

Пластырь обладает обезболивающим, противовос-

палительным и мышечно-расслабляющим действием,

способствует восстановлению функции опорно-дви-

гательного аппарата (суставов, мышц и связок), а так-

же более быстрому восстановлению и уменьшению

последствий закрытых травм мягких тканей, опорно-

двигательного аппарата, что было продемонстрирова-

но в ряде клинических исследований [8].

Основными показаниями к применению НАНО-

ПЛАСТ форте являются дегенеративные заболевания

опорно-двигательного аппарата, в том числе плечево-

го сустава, невралгии, миозиты, миофасциальный

синдром, заболевания мягких тканей без признаков

септических осложнений.

Для удобства применения в зависимости от локали-

зации беспокоящей области выпускается пластырь 2

размеров: 7 × 9 и 9 × 12 см. После снятия защитного

слоя пластырь фиксируется на сухом участке кожи над

болезненной зоной, и рекомендуется не снимать его

в течение 12 ч. Следующий пластырь можно использо-

вать не ранее чем через 6 ч после снятия предыдущего.

Также в арсенале врачей появился другой лечеб-

ный пластырь – ДОРСАПЛАСТ, который, в сравнении

с НАНОПЛАСТ форте, обладает не только обезболи-

вающим и противовоспалительным свойствами, но

и миорелаксирующим эффектом, что особенно важно

при лечении патологии периартикулярных тканей

плечевого сустава [9].

При лечении обострений хронических заболеваний

суставов рекомендуется использование пластырей кур-

сами в среднем до 9 дней с последующими перерывами

на неделю. В случае острого болевого синдрома пластырь

используют от 3 до 9 дней подряд. Пластырь может при-

меняться в сочетании с физиотерапевтическими метода-

ми лечения, а также лечебной физкультурой и массажем.

Появление чувства легкого жжения и тепла в области

лечебного воздействия пластыря является нормальной

реакцией и не требует прекращения использования.

Пластырь может применяться в составе комплексной

терапии, совместим с лекарственными препаратами, за

исключением одновременного использования других

наружных средств на одних и тех же участках кожи.

ЗаключениеНа сегодняшний день имеется большой выбор ме-

дикаментозных и немедикаментозных способов воз-

действия на болевой синдром в плечевом суставе, в том

числе с применением нанотехнологий. Однако лечению

должен предшествовать правильно установленный

диагноз, тщательное соматическое обследование боль-

ного с исключением заболеваний, протекающих с ир-

радиацией боли в плечо (ишемической болезни сердца,

спондилоартроза грудного и шейного отделов позво-

ночника и др.). Использование комплексного подхода

с применением современных методов локальной тера-

пии значительно улучшает функциональную способ-

ность пациента, помогает уменьшить боль и воспаление

в плечевом суставе, периартикулярных тканях.

1. Urwin M., Symmons D., Alison T. et al.

Estimating the burden of musculoskeletal

disorders in the community: the comparative

prevalence of symptoms at different

anatomical sites, and the relation to social

deprivation. Ann Rheum Dis

1998;57(11):649–55.

2. van der Windt D.A., Koes B.W.,

de Jong B.A., Bouter L.M. Shoulder

disorders in general practice: incidence,

patient characteristics, and management.

Ann Rheum Dis 1995;54(12):959–64.

3. Burbank K.M., Stevenson J.H.,

Czarnecki G.R., Dorfman J. Chronic shoulder

pain: part I. Evaluation and diagnosis. Am Fam

Physician 2008;77(4):453–60.

4. Беленький А.Г. Патология плечевого

сустава. Плечелопаточный периартрит.

Прощание с термином: от приблизитель-

ности – к конкретным нозологическим

формам. Consilium Medicum

2004;6(2):72–5.

5. Millett P.J., Gobezie R., Boykin R.E.

Shoulder osteoarthritis: diagnosis and

management. Am Fam Physician

2008;78(5):605–11.

6. Burbank K.M., Stevenson J.H.,

Czarnecki G.R., Dorfman J.

Chronic shoulder pain: part II. Treatment.

Am Fam Physician 2008;77(4):493–7.

7. Инструкция по применению изделия

медицинского назначения

лейкопластырь медицинский Нанопласт

форте. Available at: http://nanoplast-forte.ru/

products2.html.

8. Клинические исследования лечебного

обезболивающего противовоспалитель-

ного пластыря Нанопласт форте.

Available at: http://nanoplast-forte.ru/

clinicheskie_issledovaniya.html.

9. Инструкция по применению изделия

медицинского назначения лейкопла-

стырь медицинский ДорсапластТМ.

Available at: http://dorsaplast.ru/

instrukciya-dorsaplast/.

Л И Т Е Р А Т У Р А

64

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013Ф

ар

ма

ко

те

ра

пи

я

ПОЯСНИЧНАЯ БОЛЬ – ПОВЫШЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ

П.Р. Камчатнов1, Х.Я. Умарова2

1ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва;2медицинский факультет ФГБОУ ВПО «Чеченский государственный университет», Грозный

Контакты: Павел Рудольфович Камчатнов pavkam7@gmail.com

Поясничная боль – исключительно распространенный синдром, ассоциированный со значительными материальными затратами,

высокой частотой рецидивов, риском формирования хронической боли. При ведении пациента с поясничной болью необходимо

исключить потенциальные причины вторичного характера болевого синдрома, включая травмы, новообразования, локальные

инфекционные поражения, соматические заболевания. Хорошим обезболивающим эффектом обладают нестероидные противо-

воспалительные препараты и анальгетики, применение которых в ряде случаев сопряжено с развитием побочных эффектов.

Одновременное с ними применение препарата Мильгамма – комплекса нейротропных витаминов группы В – обеспечивает по-

вышение противоболевого эффекта, снижение потребности в применении анальгетических препаратов, сокращение сроков

лечения и увеличение продолжительности ремиссии.

Ключевые слова: поясничная боль, дискогенная радикулопатия, нестероидные противовоспалительные препараты, витамины

группы В, Мильгамма

LUMBAGO: ENHANCING THE EFFICIENCY OF THERAPY

P.R. Kamchatnov1, Kh.Ya. Umarova2

1N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia, Moscow;2Medical Faculty, Chechen State University, Grozny

Lumbago is an exceptionally common syndrome associated with sizable material costs, high recurrence incidence rates, and a risk for

chronic pain. While managing a patient with lumbago, it is necessary to exclude the potential causes of secondary pain syndrome, including

injuries, neoplasms, local infections, and somatic diseases. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and analgesics, which are responsible for

side effects in a number of cases, have a good analgesic effect. Concurrently with their use, Milgamma, a neutropic vitamin B complex, pro-

duces a higher antinociceptive effect, a less need for analgesic drugs, shorter treatment, and more prolonged remission.

Key words: lumbago, discogenic radiculopathy, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, B-group vitamins, Milgamma

ВведениеНа сегодняшний день болевые синдромы, обуслов-

ленные дегенеративно-дистрофическими поражения-

ми позвоночника, являются одной из наиболее рас-

пространенных причин временной утраты

трудоспособности. Наиболее часто боль локализована

в нижней части спины (в пояснице), что позволяет

рассматривать данный синдром как поясничную боль

(ПБ). Данный синдром характеризуется исключитель-

но широкой распространенностью в популяции. Счи-

тается, что эпизоды ПБ различной степени выражен-

ности переносят до 80 % взрослого населения планеты,

при том что на протяжении последующих 12 мес у 2/3

пациентов имеет место рецидив боли, причем у 15 %

боль носит интенсивный характер [1].

Согласно данным эпидемиологических исследо-

ваний, ПБ наряду с острыми респираторными инфек-

циями является наиболее частой причиной временной

утраты трудоспособности [2]. Ведение больных с су-

ставно-мышечной патологией, в частности с ПБ, свя-

зано со значительными материальными издержками,

источниками которых являются расходы на стацио-

нарное и амбулаторное лечение, невозможность в пол-

ном объеме выполнять трудовые обязанности, необ-

ходимость перехода на работу в облегченных условиях.

Установлено также, что дегенеративные поражения

суставов позвоночника и расположенных вблизи мяг-

ких тканей, лежащие в основе ПБ, ассоциированы

с широким спектром соматических заболеваний, что

также повышает расходы на лечение [3]. В результате

анализа фармакоэкономических характеристик ПБ

было установлено, что значительное число таких боль-

ных по ряду причин не обращаются за квалифициро-

ванной медицинской помощью, изыскивая возмож-

ности самостоятельного купирования болевого

синдрома, основываясь на рекомендациях среднего

65

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

медицинского персонала, советах родственников

и близких, что искажает реальные затраты на лечение

такого контингента больных в популяции [4].

Причины и клиническая характеристика поясничной болиШирокая распространенность ПБ в значительной

степени обусловлена структурно-функциональными

особенностями биомеханики поясничного отдела по-

звоночника. Для позвоночника характерны значитель-

ный объем движений в межпозвонковых суставах,

осуществление движений в различных плоскостях,

значительные физические нагрузки, направленные по

длинной оси позвоночника, ведущие к травматизации

суставных поверхностей. Помимо дегенеративно-дис-

трофических изменений в позвонках и межпозвонко-

вых дисках (остеоартроз, спондилез, остеохондроз и их

сочетание), в формировании ПБ важную роль играют

изменения сухожильно-связочного аппарата с посте-

пенно развивающейся гипертрофией связок, располо-

женных в спинальном канале, и мышечный спазм

с выраженным нарушением осанки и формированием

аномального двигательного стереотипа.

Важной причиной ПБ является грыжа межпозвон-

кового диска. Сама по себе перестройка ткани меж-

позвонковых дисков с развитием остеохондроза не

является причиной возникновения боли, а представ-

ляет собой комплекс компенсаторных изменений

в организме, развивающихся с возрастом. В то же

время серьезным итогом данного процесса может

явиться разрыв волокон фиброзного кольца и форми-

рование грыжи межпозвонкового диска, образованно-

го тканью пульпозного ядра [5]. Грыжа крупных раз-

меров, располагающаяся в просвете канала, через

который выходит спинальный корешок, может вы-

зывать его компрессию, приводя к прогрессирующему

нарушению функции нерва. В то же время при неко-

торых анатомических особенностях костного канала

и расположения грыжи может не наблюдаться ком-

прессии невральных структур, и даже грыжа крупных

размеров может протекать бессимптомно [6].

Наиболее характерное клиническое проявление

ПБ – локальная боль в области, ограниченной ребер-

ными дугами и ягодичными складками. Как правило,

имеет место четкая зависимость между выраженно-

стью боли и характером и интенсивностью физической

нагрузки, испытываемой индивидуумом. Также име-

ется четкая связь между наличием боли и положением

тела – болевые ощущения обычно возникают в опре-

деленной позе и нарастают при движении (сгибание,

ротация), повышенной нагрузке (подъем и перенос

тяжестей), длительном пребывании в вынужденном

положении [7]. Наряду с этим у большинства пациен-

тов в определенном положении, например лежа на

боку с согнутыми в коленных суставах ногами, отме-

чается уменьшение выраженности боли.

В том случае, если имеется компрессия спиналь-

ного корешка грыжей межпозвонкового диска (ради-

кулярный, или корешковый, синдром), как правило,

происходит иррадиация боли в зону иннервации по-

раженного корешка. В данной ситуации боль носит

характер нейропатической – она возникает вне связи

с раздражением ноцицепторов, носит простреливаю-

щий, жгучий, тянущий характер, сопровождается па-

рестезиями, дизестезией, аллодинией в соответствую-

щей области, как правило, плохо купируется приемом

противоболевых препаратов [8]. Течение болевого

синдрома в данной ситуации имеет более продолжи-

тельный характер, возможны длительные обострения,

нередко возникает вопрос о целесообразности опера-

тивного лечения. Необходимо отметить, что ведение

пациента с нейропатическим корешковым болевым

синдромом требует специфических терапевтических

подходов, отличающихся от таковых при купировании

боли ноцицептивной [9].

Серьезную проблему представляет хронизация ПБ,

когда боль утрачивает свои защитные функции, при-

обретая характер самостоятельного заболевания.

В данной ситуации существенно снижается эффектив-

ность проводимых лечебных мероприятий, требуются

дополнительные материальные затраты на лечение,

повышается риск стойкой утраты трудоспособности

[10]. Риск формирования хронического болевого син-

дрома и степень его выраженности в значительной

степени определяются эмоциональным состоянием

больного, в частности наличием тревожных, депрес-

сивных нарушений, рядом психосоциальных факторов

[11]. Некоторые индивидуальные особенности лич-

ности пациента – повышенная личностная или ситу-

ационно обусловленная тревожность, избыточное

чувство ответственности, ощущение беспомощности,

катастрофизация испытываемых ощущений – способ-

ны играть важную роль в формировании, становлении

и поддержании болевого скелетно-мышечного син-

дрома, в частности ПБ.

Методы диагностики поясничной болиВ основе диагностики ПБ лежит сбор и оценка

анамнестических сведений, а также изучение клини-

ческой картины заболевания. Болевой синдром может

носить вторичный характер и быть обусловленным

многообразными причинами – травматическим по-

ражением позвонков, дисков и связочного аппарата

позвоночника, первичными или метастатическими

поражениями позвонков или мозговых оболочек, ло-

кальными инфекционными процессами (спондилит,

эпидурит и пр.). В связи с этим правильный сбор

анамнеза, выявление предшествующих заболеваний

способно обеспечить верное направление диагности-

ческого поиска. Так, риск выявления травматического

поражения позвонков возрастает у пациентов с указа-

ниями на перенесенную в недалеком прошлом травму.

66

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013Ф

ар

ма

ко

те

ра

пи

я

Он окажется значительно более высоким у пациентов

с остеопорозом, обусловленным гормональной пере-

стройкой организма, регулярным применением кор-

тикостероидов. Вероятность локальных инфекцион-

ных поражений значительно повышена у пациентов,

перенесших септическое состояние, при нарушениях

иммунитета (в частности, СПИД), при проведении

частых внутривенных введений лекарственных пре-

паратов, у больных с хроническими специфическими

инфекциями (в первую очередь – туберкулезом) [12].

Серьезную диагностическую проблему представляет

собой исключение соматических заболеваний, способ-

ных симулировать ПБ, – заболеваний органов малого

таза, почек, мочевыводящих путей. Следует подчер-

кнуть, что недооценка результатов клинического ос-

мотра может явиться основанием для неверного суж-

дения о диагнозе и, соответственно, для выбора

неверной терапевтической тактики.

Наиболее информативными диагностическими

мероприятиями, позволяющими установить характер

патологического процесса, уточнить локализацию

и объем поражения межпозвонковых дисков, самих

позвонков, суставов позвоночника, являются магнит-

но-резонансная томография и рентгеновская компью-

терная томография, что нашло свое отражение в боль-

шинстве клинических рекомендаций по ведению

пациентов с ПБ [13]. Показаниями к проведению ис-

следований являются нарастающий или некупируе-

мый характер болевого синдрома, неврологический

дефицит, обоснованные предположения о наличии

новообразования или воспалительного поражения по-

звонков или мягких тканей, указания на перенесенную

травму, планируемое оперативное лечение. Стандарт-

ная рентгенография костей позвоночника, в особен-

ности с проведением функциональных проб, способна

предоставить важную информацию о характере био-

механики позвоночника и, в частности, позволяет

выявить спондилолистез – смещение позвонков от-

носительно друг друга. Следует, однако, принимать во

внимание низкую чувствительность рентгенографии

в выявлении грыж межпозвонковых дисков, опреде-

лении их размеров и локализации, а также недостаточ-

ные возможности для выявления локальных воспали-

тельных поражений небольших размеров

и новообразований позвоночника.

Подходы к ведению пациента с поясничной больюОсновными задачами ведения больного с ПБ яв-

ляются купирование болевого синдрома, обеспечение

возможности пациента переносить привычные про-

фессиональные или обиходные нагрузки, в целом –

повышение качества жизни и предупреждение хрони-

зации боли. Устранение болевых ощущений в данной

ситуации не следует рассматривать как самоцель. За-

дачей противоболевой терапии является предоставле-

ние пациенту возможности самообслуживания и мак-

симально полной социальной реадаптации. Спектр

лечебных мероприятий у таких больных должен вклю-

чать широкий комплекс немедикаментозных меропри-

ятий (физиотерапия, рефлексотерапия, мануальная

терапия, массаж и пр.), а также назначение лекар-

ственных препаратов, обладающих противоболевой

активностью, устраняющих мышечный спазм (миоре-

лаксантов), нормализующих обменные процессы

в нервной ткани.

Наиболее часто с целью купирования ПБ использу-

ют анальгетики и нестероидные противовоспалитель-

ные препараты (НПВП). Несомненными и хорошо

доказанными достоинствами указанных препаратов

являются способность уменьшать в области поражения

продукцию алгогенов – биологически активных ве-

ществ, стимулирующих и поддерживающих болевую

импульсацию, угнетать процессы локального асептиче-

ского воспаления, блокировать проведение болевых

сигналов в вышележащие структуры нервной системы,

в частности в задний рог спинного мозга.

Эффективность как НПВП, так и анальгетиков

(простых и комбинированных) у пациентов с ПБ была

неоднократно подтверждена в ходе рандомизирован-

ных клинических мультицентровых исследований

и проведенных на их основе метаанализов [7, 14].

Благодаря своей достаточной эффективности препа-

раты указанных групп широко применяются для лече-

ния пациентов с ПБ, что было зафиксировано в целом

ряде международных и региональных (национальных)

рекомендаций [15, 16]. Выбор конкретного препарата,

режим применения, срок назначения определяется его

эффективностью, которая может варьировать у раз-

личных пациентов. Кроме того, необходимо учитывать

индивидуальную переносимость терапии, характер

и выраженность нежелательных побочных эффектов,

а также наличие соматических заболеваний, способ-

ных ограничить возможность проведения полноцен-

ного курса терапии.

Несмотря на высокую эффективность НПВП, не-

обходимо иметь в виду, что их применение, в особен-

ности длительное, может быть ассоциировано со

значительным повышением риска возникновения

целого ряда нежелательных побочных эффектов,

в первую очередь – гастроинтестинальных (язвы же-

лудка или двенадцатиперстной кишки), а также со

стороны сердечно-сосудистой системы (чаще всего –

тромбозов и повышения системного артериального

давления) [17, 18]. Вероятность гастроинтестинальных

осложнений повышается при наличии факторов ри-

ска – язвенной болезни желудка и двенадцатиперст-

ной кишки в анамнезе, курения, необходимости одно-

временного применения других НПВП, препаратов

ацетилсалициловой кислоты, кортикостероидов, в по-

жилом возрасте. Вероятность тромботических ослож-

нений возрастает при назначении селективных инги-

биторов циклооксигеназы-2, в особенности при их

67

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

длительном применении, а также у пациентов, в не-

давнем прошлом перенесших эпизод острой коронар-

ной ишемии. Имеются данные о том, что необходи-

мость одновременного с НПВП применения

лекарственных препаратов по поводу других заболева-

ний (антигипертензивных, холестеринснижающих

и пр.) связана с риском поражения почек, печени,

причем риск возрастает при увеличении лекарствен-

ной нагрузки на организм [19].

Вследствие существования реальной угрозы раз-

вития осложнений применения НПВП требуется

осторожность при назначении препаратов данной

группы у пациентов с ПБ. Больного необходимо ин-

формировать о том, что сроки лечения должны огра-

ничиваться периодом устранения болевого синдрома,

профилактическое назначение или чрезмерно дли-

тельное применение НПВП нецелесообразно и несет

намного больше потенциальной опасности, чем по-

ложительного эффекта. Необходимо строго придер-

живаться рекомендованных режимов приема препара-

тов – не превышать суточные терапевтические дозы,

эффективность и безопасность которых подтверждена

в результате клинических исследований. Не следует

одновременно назначать несколько препаратов из

группы НПВП. Больного следует также информиро-

вать о том, что вне зависимости от формы введения

препарата (энтерально, парентерально, ректально)

риск развития нежелательных побочных эффектов

сохраняется. В этой ситуации действенным методом

снижения ульцерогенного эффекта является одновре-

менное с НПВП применение гастропротекторов,

в частности ингибиторов протонной помпы, назначе-

ние которых уменьшает риск развития язвенной бо-

лезни желудка, при том что эффективность проводи-

мой противоболевой терапии не снижается.

Кроме того, с целью повышения эффективности

и безопасности применения НПВП предлагаются

и другие варианты комбинированной терапии. Так,

при лечении пациентов с болевыми синдромами, обус-

ловленными дегенеративными поражениями позво-

ночника, в частности с ПБ, традиционно широко

применяются препараты витаминов группы В (тиа-

мин, пиридоксин, цианокобаламин), эффективность

которых установлена в ходе длительного применения.

Итогом многочисленных экспериментальных

и клинических исследований было установление того

факта, что витамины группы В тесно интегрированы

в метаболизм нервной ткани и способствуют норма-

лизации нарушенного обмена веществ, стимулируют

в ней репаративные процессы в условиях поврежде-

ния, в значительной степени восстанавливают нару-

шенное проведение нервного импульса [20, 21]. Важ-

ной особенностью применения витаминов группы В

является способность уменьшать интенсивность боле-

вого синдрома, в частности при нейропатической боли

[22, 23]. Указанные свойства приобретают исключи-

тельную важность при структурных поражениях нерв-

ной ткани, что наблюдается при дискогенной радику-

лопатии. Следует также принимать во внимание, что

дефицит некоторых витаминов, в частности цианоко-

баламина, наблюдается при его недостаточном посту-

плении в организм с пищей (например, у лиц, при-

держивающихся строгой вегетарианской диеты),

у подростков и пожилых людей [24].

Поскольку в условиях экспериментального хрони-

ческого болевого синдрома анальгетический эффект

витаминов группы В, в первую очередь цианокобала-

мина, сопоставим с таковым у ряда препаратов, при-

меняемых с целью устранения болевого синдрома

различного генеза, неоднократно предпринимались

попытки изучения возможности потенцирования ими

противоболевого эффекта ряда лекарственных сред-

ства, в частности НПВП.

Убедительные результаты, подтверждающие пред-

положение об эффективности витаминов группы В

в рассматриваемой ситуации, были получены в ходе

ряда клинических исследований, выполненных в со-

ответствии с требованиями доказательной медицины

[25, 26]. Важным в практическом плане итогом этих

работ явилось подтверждение снижения потребности

пациентов с ПБ в приеме НПВП или дополнительном

приеме анальгетиков. Кроме того, авторами указанных

исследований было отмечено сокращение сроков ле-

чения при одновременном применении НПВП и ви-

таминов группы В.

Одним из комбинированных лекарственных пре-

паратов, обеспечивающих достаточное поступление

в организм комплекса витаминов группы В в отсут-

ствие их взаимодействия как при энтеральном, так

и при парентеральном введении, является Мильгамма.

В результате проведенных клинических испытаний

эффективности этого препарата у пациентов с ПБ

установлено, что одновременное назначение Миль-

гаммы и НПВП устраняет болевой синдром в более

короткие сроки, чем монотерапия противоболевыми

препаратами [27]. Было показано, что комбинирован-

ная терапия позволяет добиться снижения потребно-

сти в приеме НПВП, уменьшения суточных доз про-

тивоболевых препаратов, сокращения длительности

их приема, а также достоверно снижает риск развития

повторных обострений ПБ и увеличивает сроки ремис-

сии [28].

Помимо лекарственной формы комбинации вита-

минов группы В для парентерального применения –

Мильгаммы, существует форма и для перорального

применения – Мильгамма композитум. Отличительной

ее особенностью является то, что в состав препарата

введено производное тиамина – бенфотиамин, который

вследствие устойчивости к тиаминазе – ферменту, раз-

рушающему тиамин, в просвете кишечника не разлага-

ется, легко усваивается и проникает в ткани при перо-

ральном приеме. Помимо бенфотиамина в состав

68

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013Ф

ар

ма

ко

те

ра

пи

я

Мильгаммы композитум входит В6 – важный активатор

синтеза нейромедиаторов серотонина и норадреналина.

В острой стадии заболевания целесообразно на-

значать Мильгамму по 2 мл внутримышечно ежеднев-

но 1 раз в сутки на протяжении 10 дней. В последую-

щем показано применение Мильгаммы композитум

по 1 драже 3 раза в сутки в течение 2–4 нед. Показани-

ями для пролонгированного курса лечения являются

хронический характер болевого синдрома, наличие

клинических признаков сдавления спинального ко-

решка. В связи с отсутствием возможности накопле-

ния препарата в организме курс лечения может про-

должаться столько, сколько этого требует состояние

больного. Приведенный материал позволяет считать

обоснованным применение препарата Мильгамма

в комплексной терапии пациентов с ПБ.

1. Hall H., McIntosh G. Low back pain

(acute). Clin Evid (Online). 2008;2008.

pii: 1102. Available at: http://www.ncbi.nlm.

nih.gov/pmc/articles/PMC2907975/.

2. Le T.K., Montejano L.B., Cao Z. et al.

Health care costs in US patients with and

without a diagnosis of osteoarthritis. J Pain

Res 2012;(5):23–30.

3. Lawrence R.С., Felson D.Т.,

Helmick C.G. et al. Estimates of the

prevalence of arthritis and other rheumatic

conditions in the United States. Part II.

Arthritis Rheum 2008;58(1):26–35.

4. Scott N.А., Moga C., Harstall C.

Managing low back pain in the primary care

setting: the know-do gap. Pain Res Manag

2010;15(6):392–400.

5. Likar R., Kager I., Obmann M. et al.

Treatment of localized neuropathic pain

after disk herniation with 5% lidocaine

medicated plaster. Int J Gen Med

2012;(5):689–92.

6. Sharma H.А., Gupta R., Olivero W.

fMRI in patients with lumbar disc disease:

a paradigm to study patients over time. J

Pain Res 2011;(4):401–5.

7. Koes B.W., van Tulder M., Lin С.W. et al.

An updated overview of clinical guidelines

for the management of non-specific low

back pain in primary care. Eur Spine J

2010;19(12):2075–94.

8. Rihn J.А., Hilibrand A.S., Radcliff K.

et al. Duration of Symptoms Resulting from

Lumbar disc herniation: effect on treatment

outcomes: analysis of the Spine Patient

Outcomes Research Trial (SPORT). J Bone

Joint Surg Am 2011;93(20):1906–14.

9. Яхно Н.Н. Боль. Руководство для сту-

дентов и врачей. М.: МЕДпресс-информ,

2010.

10. Pillastrini P., Gardenghi I., Bonetti F.

et al. An updated overview of clinical

guidelines for chronic low back pain

management in primary care. Joint Bone

Spine 2012;79(2):176–85.

11. White A.Р., Arnold P.М., Norvell D.С.

et al. Pharmacologic management of

chronic low back pain: synthesis of the

evidence. Spine (Phila Pa 1976)

2011;36(21 Suppl):S131–43.

12. Ferguson F., Holdsworth L., Rafferty D.

Low back pain and physiotherapy use of red

flags: the evidence from Scotland.

Physiotherapy 2010;96(4):282–8.

13. Chou R., Qaseem A., Owens D. et al.

Diagnostic imaging for low back pain: advice

for high-value health care from the

American College of Physicians. Ann Intern

Med 2011;154(3):181–9.

14. Dagenais S. A systematic review of low

back pain cost of illness studies in the United

States and internationally. Spine J

2008;8(1):8–20.

15. Delitto A., George S.Z., Van Dillen L.R.

et al.; Orthopaedic Section of the American

Physical Therapy Association. Low back

pain. J Orthop Sports Phys Ther

2012;42(4):A1–57.

16. Guevara-López U., Covarrubias-

Gómez A., Elías-Dib J. et al. Practice

guidelines for the management of low back

pain. Consensus Group of Practice

Parameters to Manage Low Back Pain. Cir

Cir 2011;79(3):264–79.

17. Caldwell B., Aldington S., Weatherall M.

et al. Risk of cardiovascular events and

celecoxib: a systematic review and meta-

analysis. J R Soc Med 2006;99(3):132–40.

18. McGettigan P., Henry D. Use of non-

steroidal anti-inflammatory drugs that

elevate cardiovascular risk: an examination

of sales and essential medicines lists in low-,

middle-, and high-income countries. PLoS

Med 2013;10(2):e1001388.

19. Lapi F., Azoulay L., Yin H. et al.

Concurrent use of diuretics, angiotensin

converting enzyme inhibitors, and

angiotensin receptor blockers with non-

steroidal anti-inflammatory drugs and risk of

acute kidney injury: Nested case-control

study. BMJ 2013;(346):e8525.

20. Kuwabara S., Nakazawa R., Azuma N.

et al. Intravenous methylcobalamin

treatment for uremic and diabetic

neuropathy in chronic hemodialysis patients.

Intern Med 1999;38(6):472–5.

21. Caram-Salas N.L., Reyes-García G.,

Medina-Santillán R., Granados-Soto V.

Thiamine and cyanocobalamin relieve

neuropathic pain in rats: synergy with

dexamethasone. Pharmacology 2006;77(2):53–62.

22. Stabler S.P. Clinical practice. Vitamin

B12

deficiency. N Engl J Med

2013;368(2):149–60.

23. Wang Z.B., Gan Q., Rupert R.L. et al.

Thiamine, pyridoxine, cyanocobalamin and

their combination inhibit thermal, but not

mechanical hyperalgesia in rats with

primary sensory neuron injury. Pain

2005;114(1–2):266–77.

24. Pawlak R., Parrott S.J, Raj S. et al. How

prevalent is vitamin B(12) deficiency among

vegetarians? Nutr Rev 2013;71(2):14–8.

25. Mibielli M., Geller M., Cohen J. et al.

Diclofenac plus B vitamins versus diclofenac

monotherapy in lumbago: the DOLOR

study. Curr Med Res Opin

2009;25(11):2589–99.

26. Chiu C.K., Low T.H., Tey Y. et al. The

efficacy and safety of intramuscular

injections of methylcobalamin in patients

with chronic nonspecific low back pain:

a randomised controlled trial. Singapore

Med J 2011;52(12):868–73.

27. Левин О.С., Мосейкин И.А. Ком-

плекс витаминов группы B (мильгамма)

в лечении дискогенной пояснично-

крестцовой радикулопатии. Журн неврол

и психиатр 2009;109(10):30–5.

28. Батышева Т.Т., Отческая О.В.,

Хозов а А.А. и др. Эффективность приме-

нения комбинации препаратов артрозан

и комбилипен у пациентов с острой бо-

лью в нижней части спины. Журн неврол

и психиатр 2011;111(9 Часть 2):41–4.

Л И Т Е Р А Т У Р А

70

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013Ф

ар

ма

ко

те

ра

пи

я

НАРУШЕНИЯ СНА В НЕВРОЛОГИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ: РОЛЬ МЕЛАТОНИНА В ТЕРАПИИ

ПЕРВИЧНЫХ НАРУШЕНИЙ СНА И БОДРСТВОВАНИЯ У ПАЦИЕНТОВ

С БОЛЕЗНЬЮ ПАРКИНСОНА

Н.В. Федорова, А.В. Никитина, Е.Н. ГубановаКафедра неврологии ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, Москва;

Центр экстрапирамидных заболеваний нервной системы Минздрава России, Москва

Контакты: Наталья Владимировна Федорова natalia.fedorova@list.ru

Нарушения сна и бодрствования – почти облигатные проявления болезни Паркинсона. Первичные расстройства сна и бодрство-

вания при этой патологии связаны с дегенерацией серотонинергических нейронов ядер шва и холинергических нейронов педунку-

лопонтинного ядра. Нарушение поддержания бодрствования с развитием гиперсомнии может быть следствием дегенерации

нейронов голубого пятна или педункулопонтинного ядра. Определенную роль может играть патологическая импульсация от

базальных ганглиев, вызванная дефицитом дофамина в стриатуме, которая следует как к ретикулярному ядру таламуса, так

и к педункулопонтинному ядру; а также дисфункция дофаминергических мезокортикальных путей, участвующих в регуляции

цикла сна и бодрствования. Одним из эффективных препаратов для лечения нарушений сна при болезни Паркинсона является

синтетический мелатонин (Мелаксен), который нормализует циркадные ритмы, обладает снотворным эффектом, хотя и не

является в привычном смысле снотворным препаратом. Мелаксен обладает минимальным спектром побочных эффектов и хо-

рошо переносится пациентами различных возрастных групп.

Ключевые слова: болезнь Паркинсона, расстройства сна и бодрствования, инсомния, медикаментозная терапия, мелатонин

SLEEP DISORDERS IN NEUROLOGICAL PRACTICE: A ROLE OF MELATONIN IN THERAPY FOR PRIMARY SLEEP AND AWAKENING DISORDERS IN PATIENTS WITH PARKINSON’S DISEASE

N.V. Fedorova, A.V. Nikitina, Ye.N. GubanovaDepartment of Neurology, Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Ministry of Health of Russia, Moscow;

Center of Extrapyramidal Diseases, Ministry of Health of Russia, Moscow

Sleep and awakening disorders are almost obligate manifestations of Parkinson’s disease. Primary sleep and awakening disorders in Par-

kinson’s disease are associated with the degeneration of serotoninergic neurons in the dorsal raphe nucleus and cholinergic neurons in the

pedunculopontine nucleus. Impaired awakening maintenance with the development of hypersomnia may result from neuron degeneration in

the locus coeruleus or pedunculopontine nucleus. A certain role may be played by the pathological basal ganglionic pulsation caused by

striatal dopamine deficiency, which goes to both the thalamic reticular nucleus and pedunculopontine nucleus, as well as by dysfunction of

the mesocortical dopaminergic pathways involved in sleep-wake cycle regulation. Synthetic melatonin (Melaxen) is one of the effective

medications for the treatment of sleep disorders in Parkinson’s disease. The drug normalizes circadian rhythms and has a hypnotic effect

although it is in the usual sense not a soporific agent. Melaxen has a minimum of side effects and is well tolerated by patients from different

age groups.

Key words: Parkinson’s disease, sleep and awakening disorders, insomnia, drug therapy, melatonin

ВведениеУ пожилых людей с возрастом возникают физио-

логические изменения в структуре сна, к которым

присоединяются разнообразные соматические заболе-

вания, депрессия, когнитивные расстройства. Сон

у пожилых людей фрагментирован, поверхностен;

уменьшена общая продолжительность сна и продол-

жительность REM-фазы; в то же время увеличена

длительность 1-й и 2-й стадий медленного сна; отме-

чается удлиненный период засыпания и бодрствова-

ния в течение ночи, дневная сонливость. С возрастом

циркадный ритм десинхронизируется, что проявляет-

ся тенденцией к более раннему началу сна (в 19–20

часов) и утреннему пробуждению в 3–4 часа [1].

Эпидемиологические исследования показали, что

57 % пожилых людей жалуются на прерывистость сна,

71

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

45 % – на периодические движения конечностей во

сне, 29 % страдают инсомнией, у 24 % отмечаются

сонные апноэ, у 19 % – раннее утреннее пробуждение,

у 12 % – синдром беспокойных ног [2].

Нарушения сна ухудшают повседневную актив-

ность, производительность труда, увеличивают риск

дорожно-транспортных происшествий и развития сер-

дечно-сосудистых, психических заболеваний, демен-

ции. Известно, что стойкая диссомния увеличивает

смертность в популяции [3, 4]. Нарушения сна приводят

к увеличению среднесуточного артериального давления

(АД) за счет повышения уровня ночного АД, удлинения

периода бодрствования с более высокими цифрами АД

и его роста на следующий день. Инсомния опосредо-

ванно увеличивает риск развития инфаркта миокарда

и острых нарушений мозгового кровообращения.

Причины нарушений сна у пациентов пожилого возрастаВ неврологической практике пожилые пациенты

часто принимают значительное количество лекарствен-

ных средств, которые могут вызывать инсомнию: корти-

костероиды, статины, антидепрессанты, нейролептики,

ксантины, бронхолитики, психостимуляторы, противо-

паркинсонические средства (леводопа, агонисты дофа-

миновых рецепторов, ингибиторы моноаминоксидазы

типа В, амантадины, холинолитики), сердечно-сосуди-

стые препараты (амиодарон, фенитоин, бета-блокато-

ры). Дневную сонливость у пожилых пациентов часто

вызывают агонисты дофаминовых рецепторов, анальге-

тики, барбитураты, бензодиазепины, антигистаминные

препараты, антагонисты кальция, антиконвульсанты.

Нередко причиной расстройств сна у пожилых

пациентов является несоблюдение гигиенических

правил сна, а также привычки, нарушающие его: час-

тый кратковременный сон в дневное время; проведе-

ние значительной части времени в кровати без сна;

недостаточная дневная активность; злоупотребление

кофеином, прием алкоголя и курение в вечернее вре-

мя; поздний обильный ужин; выполнение физических

упражнений на ночь; недостаточное нахождение на

солнце в дневное время; просмотр телепередач ночью;

беспокойство и ожидание плохого сна; постоянный

контроль времени в течение ночи; факторы внешней

среды (жара, духота, шум, отсутствие затемнения

в спальне, активный или шумный партнер) [5].

Различные неврологические заболевания (нейродеге-

неративные, демиелинизирующие, сосудистые) сопрово-

ждаются разнообразными расстройствами сна. Наруше-

ния сна в неврологической практике могут быть связаны

с болевыми синдромами, никтурией, когнитивными

расстройствами, нарушениями поведения во сне, кошма-

рами, синдромом беспокойных ног, ночными эпилепти-

ческими припадками, паническими атаками, депрессией,

тревогой, апноэ во сне и другими причинами.

Инсомния характеризуется трудностью засыпания

и поддержания продолжительности сна, низким каче-

ством сна, вызывает нарушения работоспособности;

может приводить к ухудшению настроения, депрессии,

проблемам на работе и снижать качество жизни [6]. Для

выявления диссомний и уточнения их причин применя-

ются различные опросники [7, 8]. У пациента необходи-

мо выяснить: в какое время он обычно ложится спать

и когда просыпается утром; часто ли у него возникают

проблемы со сном; сколько раз он просыпается в течение

ночи и, если просыпается, трудно ли ему заснуть снова;

отмечаются ли у него нарушения дыхания (храп, нехват-

ка воздуха или задержка дыхания), движения рук и ног

во сне, сноговорение; чувствует ли он сонливость или

усталость в течение дня; возникает ли у него в течение

дня желание уснуть на короткое время; сколько часов сна

необходимо, чтобы он чувствовал себя выспавшимся

и отдохнувшим; принимает ли он снотворное.

Нарушения сна при болезни ПаркинсонаОдной из главных причин неудовлетворенности ка-

чеством жизни среди пациентов с болезнью Паркинсона

(БП) являются нарушения сна. Выделяют первичные

и вторичные нарушения сна при БП. Первичные нарушения

представлены трудностями засыпания, фрагментацией

сна, частыми пробуждениями, трудностями засыпания

после пробуждения, поверхностным сном; а также повы-

шенной дневной сонливостью, нарушением поведения во

сне с быстрыми движениями глазных яблок (БДГ). Они

могут проявляться задолго до манифестации двигательной

стадии БП и нарастают по мере прогрессирования забо-

левания. Вторичные нарушения сна являются следствием

моторных ночных симптомов (акинезия, ригидность,

тремор, акатизия, синдром беспокойных ног, периодиче-

ские движения конечностей во сне) и немоторных про-

явлений заболевания (никтурия, болезненные крампи,

панические атаки, тревога, галлюцинации, ночные кош-

мары, сноговорение, возбуждение) [9]. Некоторые ночные

симптомы, ухудшающие сон при БП, связаны с приемом

противопаркинсонических препаратов (холинолитиков,

амантадинов, агонистов дофаминовых рецепторов, инги-

биторов моноаминоксидазы типа В, ингибиторов катехол-

О-метилтрансферазы). Распространенность нарушений

сна при БП трудно установить, данные различных авторов

варьируют от 42 до 98 % [10].

Нарушения сна и бодрствования при БП могут

быть классифицированы следующим образом.

1. Инсомния – нарушение засыпания, частые ноч-

ные или ранние утренние пробуждения.

2. Гиперсомния – увеличение продолжительности

ночного сна или дневная сонливость, приступы вне-

запного засыпания в дневное время;

3. Парасомнии – двигательные и поведенческие

нарушения, возникающие во время сна.

Поверхностный сон с частыми пробуждениями

и трудности засыпания – самые ранние и наиболее

распространенные признаки, выявляемые у пациентов

с БП; они приводят к уменьшению общей продолжи-

72

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013Ф

ар

ма

ко

те

ра

пи

я

тельности ночного сна, повышенной утомляемости

и сонливости в дневное время. Нарушение засыпания

возникает у 2/3 больных БП, что может быть связано

с усилением симптомов паркинсонизма в вечернее

и ночное время, акатизией или синдромом беспокой-

ных ног, тревогой, депрессией, приемом противопар-

кинсонических средств. Частые ночные пробуждения

отмечаются у 90 % больных БП; они, как правило,

связаны с усилением симптомов паркинсонизма

в ночное время и сокращением фазы быстрого сна.

Трудности засыпания и поддержания сна в течение

ночи могут являться результатом непосредственного

влияния заболевания на структуру сна [11].

Преждевременное утреннее пробуждение при БП

чаще всего обусловлено возрастными изменениями

цикла сна и бодрствования у пожилых пациентов,

усилением симптомов паркинсонизма на фоне осла-

бления действия вечерней дозы леводопы, а также

депрессией, приемом на ночь седативных средств.

Особое внимание привлекают случаи возникнове-

ния приступов непреодолимой сонливости в дневное

время у пациентов с БП. Чрезмерная дневная сонли-

вость встречается у 50 % больных БП. Она значитель-

но ухудшает качество жизни больных, иногда является

причиной дорожно-транспортных происшествий [12].

Причинами развития чрезмерной дневной сонливости

у больных БП являются нарушение цикла сон–бодр-

ствование, инсомнии в результате различных мотор-

ных и немоторных расстройств, а также прием агони-

стов дофаминовых рецепторов.

Нарушения поведения в фазе быстрого сна (БДГ)

часто встречаются при синуклеинопатиях, в том числе

и при БП [13]. Согласно исследованию, проведенному

H. Braak [14], при БП отложение α-синуклеина начинает-

ся в продолговатом мозге и далее распространяется ро-

стрально. Это объясняет тот факт, что нарушение поведе-

ния во сне с БДГ, как правило, предшествует развитию

двигательных расстройств при БП [15]. Распространен-

ность нарушений поведения в фазе быстрого сна у паци-

ентов с БП достаточно вариабельна – от 15 до 72 % [15].

Патогенез первичных расстройств сна и бодрствования при болезни ПаркинсонаПричиной первичных трудностей засыпания и на-

рушения фазы медленного сна при БП может быть

дегенерация серотонинергических нейронов ядер шва;

причиной нарушения сна с БДГ – повреждение холи-

нергических нейронов педункулопонтинного ядра,

считающегося генератором этой фазы сна. Нарушение

поддержания бодрствования с развитием гиперсомнии

может быть следствием дегенерации нейронов голубо-

го пятна или педункулопонтинного ядра. Важное

значение в патогенезе нарушений сна и бодрствования

при БП может иметь вызванная дефицитом дофамина

в стриатуме патологическая импульсация от базальных

ганглиев, которая следует как к ретикулярному ядру

таламуса, так и к педункулопонтинному ядру и спо-

собна изменять их функциональное состояние. Опре-

деленное значение может иметь и дисфункция дофа-

минергических мезокортикальных путей, участвующих

в регуляции цикла сна и бодрствования.

Методы выявления расстройств сна при болезни Паркинсона Для объективизации расстройств сна и бодрство-

вания при БП применяются разнообразные шкалы:

питтсбургская шкала оценки качества сна [16]; шкала

оценки качества сна при БП (Parkinson’s disease sleep

scale – PDSS) [17]; общая шкала нарушений сна

(Genera l sleep disturbance scale – GSDS) [18] и др.

Для оценки дневной сонливости при БП широко при-

меняются шкала сонливости Эпворта (Epworth Sleepiness

scale – ESS) [19], Каролинская шкала сонливости (Karo-

linska Sleepiness Scale – KSS) [20]; Стэнфордская шкала

сонливости (Stanford Sleepiness Scale – SSS), SCOPA-

SLEEP (Scales for Outcomes in Parkinson’s Disease – Sleep) [21].

Кроме того, для выявления нарушений сна широ-

ко используется полисомнография, позволяющая ре-

гистрировать значительное количество параметров:

показатели электроэнцефалографии, электромиогра-

фии, электрокардиограмму, АД, электроокулограмму,

движения нижних конечностей, дыхательные движе-

ния грудной клетки, брюшной стенки; проводить ау-

диомониторинг с регистрацией храпа, вокализации;

определять ороназальный ток воздуха, уровень кисло-

рода в крови; осуществлять видеомониторинг с фик-

сацией поведенческих двигательных феноменов.

Лечение нарушений сна при болезни ПаркинсонаСуществующие подходы к лечению нарушений сна

при БП можно условно разделить на медикаментозные

и немедикаментозные. К немедикаментозным методам

относятся соблюдение гигиены сна, психотерапия, фото-

терапия, иглорефлексотерапия, применение биологиче-

ской обратной связи [22]. Прежде всего надо исключить

привычки, которые нарушают сон: частый кратковре-

менный дневной сон; проведение значительной части

времени в кровати без сна; недостаточная дневная актив-

ность; употребление кофеина, алкоголя, курение в ве-

чернее время; поздний обильный ужин; выполнение

физических упражнений на ночь; недостаточное нахож-

дение на солнце в дневное время; просмотр телепередач

ночью; беспокойство и ожидание плохого сна; постоян-

ный контроль времени в течение ночи; окружающие

факторы (духота, шум, неудобная постель, отсутствие

затемнения; наличие животных в кровати или в спальне;

активный или шумный партнер) [23].

Существуют следующие основные рекомендации

по улучшению качества сна:

1) установить определенный ритуал отхождения ко

сну, например 30-минутный отдых перед сном или при-

ем горячей ванны за 1,5 ч до сна;

73

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

2) убедиться, что в спальне спокойно и комфортно;

3) ложиться спать, только если пациент чувствует,

что скоро уснет;

4) исключить физические упражнения за 2 ч до сна;

5) исключить прием стимулирующих веществ: ко-

феина, алкоголя, никотина;

6) использовать спальню только для сна и сексуаль-

ных отношений; не работать и не смотреть телевизор

в кровати;

7) спать только в своей спальне;

8) если пациент не может уснуть, ему нужно поки-

нуть свою комнату и вновь попытаться заснуть, только

когда он почувствует сонливость;

9) установить определенное время отхода ко сну;

просыпаться утром в одно и то же время, несмотря на

длительность ночного сна;

10) исключить дневной кратковременный сон [5, 8, 23].

В качестве медикаментозной терапии одним из

эффективных препаратов для лечения нарушений сна

при БП является синтетический мелатонин (Мелак-

сен). Мелатонин является гормоном, синтезируемым в шишковидной железе пинеалоцитами, его синтез

и выработка регулируются суточными флуктуациями.

При воздействии света информация с сетчатки посту-

пает в шишковидную железу через супрахиазмальное

ядро и тормозит высвобождение норадреналина. Нор-

адреналин повышает синтез мелатонина, активируя

α1- и β

1-адренорецепторы. Секреция мелатонина уве-

личивается после наступления темноты и достигает

своего максимума между 2 и 4 часами ночи. Концен-

трация мелатонина варьирует в течение жизни. После

синтеза гормон не остается в шишковидной железе,

а попадает в кровяное русло путем пассивной диффу-

зии. Период полураспада мелатонина в крови состав-

ляет около 30 мин. Шишковидная железа является

основным местом синтеза мелатонина, однако он

вырабатывается и в слезных железах, желудочно-ки-

шечном тракте, костном мозге, обнаруживается в жел-

чи, слюне и цереброспинальной жидкости.

В последнее десятилетие отмечается прогресс в по-

нимании роли мелатонина в различных процессах. Этот

гормон регулирует репродуктивный процесс, циркадные

ритмы, сон, тормозит рост опухолей и старение. Описа-

на также антиоксидантная роль мелатонина [24, 25].

С возрастом показатели циркадной системы чело-

века изменяются, что связано с уменьшением нейро-

нальной активности в супрахиазмальном ядре [26].

Снижение секреции мелатонина шишковидной желе-

зой у пожилых людей первично связано с дегенераци-

ей серотонинергических и норадренергических систем

в супрахиазмальном ядре и шишковидной железе [27].

Экзогенный мелатонин широко используется в те-

рапии инсомний, стрессов, нарушений ритма сна

и бодрствования, при смене часовых поясов [28]. Из-

вестно, что пациенты с расстройствами сна имеют

низкий уровень выработки мелатонина. Прием мела-

тонина увеличивает сонливость и уменьшает период

засыпания.

Для увеличения продукции собственного мелато-

нина рекомендуется:

1) каждый день выкраивать время для того, чтобы

побыть на солнце, если это невозможно – создать

оптимальный режим искусственного дневного света;

2) не засиживаться за компьютером или телевизо-

ром за полночь – длительность ночного сна должна

быть достаточной для того, чтобы утром ощущать себя

бодрым и отдохнувшим;

3) не включать ночью свет в спальне, на окна по-

весить плотные шторы, не пропускающие свет с ули-

цы; также можно надевать на глаза повязку из ткани,

не пропускающей свет;

4) по возможности отказаться от ночной работы

и длительных перелетов с пересечением нескольких

часовых поясов;

5) по возможности исключить прием лекарств,

снижающих уровень мелатонина;

6) съедать на ночь банан, кусочек индейки или

цыпленка, мягкий сыр, пригоршню тыквенных семе-

чек, миндальных орехов – все эти продукты богаты

триптофаном, который является предшественником

мелатонина;

7) каждый день выделять время для медитации,

аутотренинга или прогулки [25].

Известно, что по мере старения наблюдается

уменьшение секреторной активности эпифиза и сни-

жение концентрации мелатонина в плазме. При ней-

родегенеративных заболеваниях центральной нервной

системы – БП и болезни Альцгеймера – секреция

мелатонина снижена более значительно, чем у здоро-

вых лиц соответствующего возраста.

К настоящему времени проведено мультицентровое

двойное плацебо-контролируемое клиническое иссле-

дование эффективности мелатонина при БП [29], ко-

торое показало значительное улучшение качества сна

и уменьшение дневной сонливости по данным актигра-

фии у пациентов с БП при применении мелатонина

в дозе 5 мг в сравнении с бóльшими (50 мг) дозировками

мелатонина и плацебо. В России недавно были опубли-

кованы результаты контролируемого рандомизирован-

ного сравнительного исследования применения мела-

тонина и клоназепама в течение 6 нед у больных БП

с неосложненной деменцией и расстройствами сна [30].

Пациенты, получавшие мелатонин, имели лучшие по-

казатели нейропсихологических тестов, чем больные,

получавшие клоназепам в качестве корректора инсом-

нии. Кроме того, на фоне приема клоназепама у паци-

ентов отмечалось статистически значимое повышение

дневной сонливости и депрессии по сравнению с боль-

ными, леченными мелатонином. Полисомнография

объективизировала улучшение качества и восстановле-

ние физиологической структуры сна у пациентов с БП,

получавших мелатонин.

74

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013Ф

ар

ма

ко

те

ра

пи

я

ЗаключениеДиссомнии широко распространены среди лиц

пожилого возраста. Они значительно влияют на по-

вседневную активность, работоспособность и качество

жизни больных, увеличивают риск развития комор-

бидных соматических и психических заболеваний,

падений и травматических повреждений.

Нарушения сна и бодрствования являются почти об-

лигатными проявлениями БП. Первичные расстройства

сна и бодрствования при БП связаны с дегенерацией се-

ротонинергических нейронов ядер шва, холинергических

нейронов педункулопонтинного ядра. Нарушение под-

держания бодрствования с развитием гиперсомнии может

быть следствием дегенерации нейронов голубого пятна

или педункулопонтинного ядра. Определенную роль мо-

жет играть патологическая импульсация от базальных

ганглиев, вызванная дефицитом дофамина в стриатуме,

которая следует как к ретикулярному ядру таламуса, так

и к педункулопонтинному ядру; а также дисфункция до-

фаминергических мезокортикальных путей, участвующих

в регуляции цикла сна и бодрствования.

Мелаксен нормализует циркадные ритмы, облада-

ет снотворным эффектом, хотя и не является в при-

вычном смысле снотворным препаратом. Он обладает

минимальным спектром побочных эффектов, хорошо

переносится в различных возрастных группах, а его

антиоксидантные, нейропротективные и адаптоген-

ные свойства открывают новые перспективы исполь-

зования препарата при нейродегенеративных заболе-

ваниях центральной нервной системы.

1. Foley D.J., Vitiello M.V., Bliwise D.L.

et al. Frequent napping’s associated with

excessive daytime sleepiness, depression,

pain and nocturia in older adult. Am J

Geriatr Psychiatry 2007;15(4):344–50.

2. Foley D.J., Monjan A.A., Brown S.L.

et al. Sleep complaints among elderly

persons an epidemiologic study of three

communities. Sleep 1995;18(6):425–32.

3. Kripke D.F., Garfinkel L., Wingard D.L.

et al. Mortality associated with sleep

duration and insomnia. Arch Gen Psychiatry

2002;59(2):131–6.

4. Reid K.J., Marinovick Z., Finkel S. et al.

Sleep: а marker of physical and mental

health in the elderly. Am J Geriatr Psychiatry

2006;14(10):860–6.

5. Josshi S. Non-pharmacological therapy

for insomnia in the elderly. Clin Geriatr Med

2008;24(1):107–19.

6. American Psychiatric

Association. Diagnostic and Statistical

Manual of Mental Disorders. 4th ed.

Washington, DC: American Psychiatric

Association, 1997.

7. Martin J., Shochat T., Ancoli-Israel S.

Assessment and treatment of sleep

disturbances in older adults. Clin Psychol

Rev 2000;20(6):783–805.

8. Zee P., Bloom H.G. Understanding and

resolving insomnia in the elderly. Geriatrics

2006;61:1–12.

9. Friedman J.H., Chou K.L. Sleep and

fatigue in Parkinson's disease. Parkinsonism

Relat Disord 2004;10(Suppl 1):27–35.

10. Lees A.J., Blackburn N.A., Campbell V.L.

The nighttime problems of Parkinson’s disease.

Clin Neuropharmacol 1988;11(6):512–9.

11. Kaynak D., Kiziltan G., Kaynak H. et al.

Sleep and sleepiness in patients with

Parkinson’s disease before and after

dopaminergic treatment. Eur J Neurol

2005;12(3):199–207.

12. Monderer R., Thorpy M. Sleep disorders

and daytime sleepiness in Parkinson’s

disease. Curr Neurol Neurosci Rep

2009;9(2):173–80.

13. Boeve B.F., Silber M.H., Saper C.B.

et al. Pathophysiology of REM sleep

behavior disorder and relevance to

neurodegenerative disease. Brain

2007;130(Pt 11):770–88.

14. Braak H., Del Tredici K., Rub U. et al.

Staging of brain pathology related to

sporadic Parkinson’s disease. Neurobiol

Aging 2003;24(2):197–211.

15. Scaglione C., Vignatelli L., Plazzi G.

et al. REM sleep behavior disorder in

Parkinson’s disease: a questionnaire-based

study. Neurol Sci 2005;25(6):316–21.

16. Buysee D.J., Reynolds C.F. 3rd, Monk T.H.

et al. The Pittsburgh sleep quality index: a new

instrument for psychiatric practice and

research. Psychiatry Res 1989;28(2):193–213.

17. Chaudhury K.R., Pal S., DiMarco A.

et al. Parkinson’s disease sleep scale: a new

instrument for assessing sleep and

nocturnal disability in Parkinson’s disease.

J Neurol Neurosurg Psychiatry

2002;73(6):629–35.

18. Lee K.A. Self-reported sleep

disturbances in employed women. Sleep

1992;15(6):493–8.

19. Johns M.W. Sleepiness in different

situations measured by the Epworth

sleepiness scale. Sleep 1994;17(8):703–10.

20. Akerstedt T., Gillberg M. Subjective and

objective sleepiness in the active individual.

Int Neurosci 1990;52(1–2):29–37.

21. Marinus J., Visser M., van Hilten J.J.

et al. Assessment of sleep and sleepiness in

Parkinson’s disease. Sleep

2003;26(8):1049–54.

22. Левин Я.И., Ковров Г.В. Некоторые

современные подходы к терапии инсом-

нии. Леч врач 2003;(4):18–32.

23. Wilson J.F. In the clinic. Insomnia. Ann

Intern Med 2008;148(1):ITC13-1–ITC13-16.

24. Ianas O., Olinescu R., Badescu I.

Melatonin involvement in oxidative processes.

Еndocrinologie 1991;29(3–4):147–53.

25. Reiter R.J., Robinson J. Melatonin. New

York: Bantam books, 1995.

26. Van Someren E.J. Circadian and sleep

disturbances in the elderly. Exp Gerontol

2000;35(9–10):1229–37.

27. Ruzsas C., Mess B. Melatonin and aging.

A brief survey. Neuro Endocrinol Lett

2000;21(1):17–23.

28. Holliman B.J., Chyka P.A. Problems in

assessment of acute melatonin overdose.

South Med J 1997;90(4):451–3.

29. Dowling G.A., Mastick J., Colling E.

et al. Melatonin for sleep disturbances in

Parkinson’s disease. Sleep Med

2005;6(5):459–66.

30. Литвиненко И.В., Красаков И.В.,

Тихомирова О.В. Расстройства сна при

неосложненной деменцией болезни

Паркинсона: результаты контролируе-

мого сравнительного исследования

применения мелатонина и клоназепа-

ма. Журн неврол и психиатр

2012;(12):26–30.

Л И Т Е Р А Т У Р А

75

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013

Фа

рм

ак

от

ер

ап

ия

76

К Л И Н И Ц И С Т № 1’2013

И н ф о р м а ц и я д л я а в т о р о в

Принимаются для публикации обзорные статьи,

лекции, описания случаев, редакционные статьи, пись-

ма в редакцию, оригинальные исследования.

Обзоры. Обзорные статьи должны быть структуриро-

ваны. Кратко представляются методы поиска литерату-

ры и ключевые слова, которыми пользовались авторы.

Обязательным является поиск литературы в базе дан-

ных PubMed (www.pubmed.gov). Литературные источ-

ники включают оригинальные исследования, метаана-

лизы, кокрановские обзоры и клинические руководства

(Clinical Guidelines). Ссылки на неопубликованные ма-

териалы, включая диссертации, не допускаются. Объем

обзорных статей –10–12 страниц, до 60 источников.

Лекции. Алгоритмы профилактики, диагностики

и лечения, представленные в лекции, должны быть обо-

снованы с точки зрения доказательной медицины. Объ-

ем – до 12 страниц, до 30 источников.

Оригинальные исследования. Должны быть структу-

рированы: введение, материалы и методы, результаты,

обсуждение, заключение. В разделе «Методы» должны

быть представлены данные об одобрении исследования

Этическим комитетом или соответствии требованиям

Хельсинкской декларации; для всех субъектов исследова-

ния должно быть получено информированное согласие.

Статистические методы: указываются конкретные тесты,

условия их применения, статистические программы. В за-

ключении обязательны рекомендации по практическо-

му применению результатов исследования. Объем – до

8 страниц, не более 30 источников.

Описания случаев. Могут быть представлены: редкое

заболевание, необычные проявления или сочетания за-

болеваний, ошибки и трудности диагностики и т.д. Объ-

ем – не более 4–5 страниц, не более 3 иллюстраций, не

более 15 источников.

Редакционные статьи. Отражают мнение редакции о

публикуемых статьях или представляют актуальную кли-

ническую проблему. Объем – до 6–8 страниц, не более

15 источников.

Письма в редакцию. Отражают мнения читателей о ма-

териалах, ранее опубликованных в журнале, и/или кра-

тко представляют данные оригинальных исследований.

Объем — до 2 страниц, 5 источников, 1 рисунок или та-

блица.

Т Е Х Н И Ч Е С К И Е Т Р Е Б О В А Н И Я К Р У К О П И С Я М Статьи, направляемые в журнал, должны соответ-

ствовать «Единым требованиям к рукописям, представ-

ляемым в биомедицинские журналы» (Ann Intern Med

1997;126:36–47). Рукопись печатается на одной стороне

листа шрифтом 14 через 1,5 интервала, с полями не ме-

нее 2 см (приблизительно 1800 знаков на странице).

Рукопись должна включать в себя: резюме и клю-

чевые слова, текст, таблицы и рисунки с подписями,

список литературы. После названия статьи указывают-

ся фамилия и инициалы каждого автора и учреждение,

электронный адрес автора, ответственного за переписку.

Для обзоров, лекций и оригинальных статей обязатель-

но резюме на русском языке для перевода (не более 250

слов) и 3–10 ключевых слов.

Для обзоров и лекций резюме неструктурированное,

для оригинальных исследований – структурированное.

Ссылки на литературу нумеруются последовательно,

в порядке упоминания в тексте и обозначаются арабски-

ми цифрами в квадратных скобках.

Примеры оформления литературных источников

представлены ниже.

Статья в журнале: 1. Benetos A., Rudnichi A., Thomas F. et al. Influence

of heart rate on mortality in a French population: role of age,

gender and blood pressure.Hypertension 1999;33(1):44–52.

2. Аронов Д.М. Каскад терапевтических эффектов

статинов. Кардиология 2004;(10):85–94.

Книга: 1. Kaplan N., editor. Hypertension, microcirculation and

end organ damage. London: Lippincott Williams and Wilkins,

2002.

2. Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь. М., 1997.

Глава в книге: 1. Phillips S.J., Whisnant J.P. Hypertension and stroke.

In: J.H. Laragh, B.M. Brenner (eds.). Hypertension:

pathophysiology, diagnosis, and management. 2nd ed. New

York: Raven Press, 1995. Pp. 465–78.

Фотографии должны быть в оригинале или в элек-

тронном виде в формате tiff с разрешением не менее 300

dpi (точек на дюйм). Графики, схемы и рисунки должны

быть представлены в формате Adobe Illustrator (но не MS

PowerPoint или MS Excel).

К рукописи должно быть приложено сопроводительное письмо на имя главного редактора, в котором обязатель-

но указывается, что статья ранее не была опубликована

и не направлена одновременно в другой журнал; что все

авторы статьи ее одобрили, соответствуют критериям

авторства и способны подтвердить достоверность пред-

ставленных данных.

Все статьи, присланные в журнал, подвергаются

двойному слепому рецензированию.

Все статьи, в том числе подготовленные аспиран-

тами и соискателями ученой степени кандидата наук

по результатам собственных исследований, принимают-

ся к печати бесплатно.

Статьи следует направлять по e-mail: klinitsist@gmail.com

(предпочтительно) или по адресу: 119049, Москва, Ле-

нинский проспект, д. 8, к. 10, комн. 224 (Аничкову Дми-

трию Александровичу). Тел.: +7 (495) 536-96-12, факс:

+7 (499) 237-69-48.

№ 20

13

1

ISSN 1818-8338

Н А У Ч Н О - П Р А К Т И Ч Е С К И Й Р Е Ц Е Н З И Р У Е М Ы Й Ж У Р Н А Л

Церебральный инсульт: цитопротективная и нейротрофическая терапия

Ревматоидный артрит и ХОБЛ – типы реагирования на заболевание

Величина интервала QT и кардиоваскулярный риск при ревматоидном артрите

Остеопороз позвоночника и кальцинированный аортальный стеноз

Нарушения сна в неврологической практике

Включен в перечень ВАК и рекомендован для публикации основных научных результатов диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук

КЛ

ИН

ИЦ

ИС

Т

1

’ 1

3

Т е м а н о м е р а : В О П Р О С Ы Н Е В Р О Л О Г И И И Р Е В М А Т О Л О Г И И

Антигипоксант и антиоксидант, применяющийся в комплексной терапии неврологических, метаболических и хирургических заболеваний, а также их осложнений

• Метаболические и сосудистые заболевания головного мозга (инсульт, черепно-мозговая травма, различные формы недостаточности мозгового кровообращения, деменция).

• Диабетическая полиневропатия.

• Периферические сосудистые, метаболические нарушения и их последствия.

• Заживление ран (трофические нарушения кожи, язвы, синдром диабетической стопы, пролежни, обморожения).

Сочетается с применением наружных форм Актовегина: 20% гель, 5% крем, 5% мазь.

www.actovegin.ruwww.takeda.com.ru

Информация для специалистов здравоохранения. ООО «Никомед Дистрибъюшн Сентэ»: 119048, г. Москва, ул. Усачева, дом 2, стр. 1. Телефон: +7 (495) 933 55 11, Факс: + 7 (495) 502 16 25

Дат

а вы

пус

ка р

екла

мы

: фев

рал

ь 20

13.

Краткая информация по медицинскому применению препарата Актовегин:Регистрационные номера: ПN 14635/01 от 26.02.08; ПN 014635/01 от 19.11.10; ПN 014635/04 от 19.12.07; ПN 014635/04 от 26.11.10; ПN 14635/03 от 19.12.07; ПN 14635/03 от 11.01.10; ПN 14635/03 от 18.10.10; ПN 014635/02 от 14.03.08. Торговое название – Актовегин. Активное вещество: депротеинизированный гемодериват крови телят. Формы выпуска: раствор для инъекций – 40 мг/мл, ампулы по 2 мл, 5 мл, 10 мл; раствор для инфузий – 4 мг/мл и 8 мг/мл в растворе натрия хлорида 0,9% 250 мл; 4 мг/мл в растворе декстрозы 250 мл. Показания: метаболические и сосудистые нарушения головного мозга (в том числе ишемический инсульт, черепно-мозговая травма, различные формы недостаточности мозгового кровообращения, деменция); периферические (артериальные и венозные) сосудистые нарушения и их последствия (артериальная ангиопатия, трофические язвы); заживление ран (язвы различной этиологии, трофические нарушения, пролежни, ожоги, нарушения процессов заживления ран); профилактика и лечение лучевых поражений кожи и слизистых оболочек при лучевой терапии. Противопоказания: гиперчувствительность к препарату Актовегин или аналогичным препаратам, декомпенсированная сердечная недостаточность, отёк лёгких, олигурия, задержка жидкости в организме. С осторожностью: гиперхлоремия, гипернатриемия. Побочное действие: аллергические реакции (кожная сыпь, гиперемия кожи, гипертермия) вплоть до анафилактического шока. В связи с возможностью возникновения анафилактической реакции рекомендуется проводить тест – 2 мл до начала инъекции, инфузии. Способ применения и дозы: до 5 мл возможно внутримышечное введение, от 200 до 2000 мг (250–500 мл) вводят внутривенно капельно медленно (2 мл/мин). В таблетках – по 1–2 таблетки 3 раза в сутки перед едой. Дозы зависят от степени тяжести и выраженности симптомов каждого конкретного заболевания. Продолжительность лечения зависит от индивидуального назначения. Полная информация по препарату содержится в инструкции по медицинскому применению.