非霍奇金淋巴瘤指南更新： 2009

非霍奇金淋巴瘤指南更新： 2009

Andrew Zelenetz, MD, PhDChief, Lymphoma Service, MSKCC

Chair, NCCN NHL Panel

2009 年的更新

• 新指南– 免疫分型– 皮肤 B 细胞淋巴瘤– 肝炎再激活– 肿瘤溶解（本幻灯未涉及）

• 主要更新– 慢性淋巴细胞白血病 (CLL)

• 次要更新– 做了许多改动以改善指南的实用性及准确性 ( 未涉及 )

免疫分型指南

WHO 分类原则

• 细胞谱系是疾病定义的出发点– B、 T或 NK 细胞

• 每种疾病都是具有临床和实验室特征的独立实体– 形态学– 免疫表型– 遗传学特征– 临床表现与病程

• 疾病累及部位常常是重要的生物学特征性标志• 临床特征的应用是一个新的方面；诊断并非凭空而造• 2009年 9 月更新分类……

WHO 淋巴组织肿瘤分类 (2008)

• B 淋巴母细胞白血病 / 淋巴瘤

• B 淋巴母细胞白血病 / 淋巴瘤， NOS

• B 淋巴母细胞白血病 / 淋巴瘤，具有重现性细胞遗传学异常

• B 淋巴母细胞白血病 / 淋巴瘤，具有 t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL1

• B 淋巴母细胞白血病 / 淋巴瘤，具有 t(v;11q23); MLL 重排

• B 淋巴母细胞白血病 / 淋巴瘤，具有 t(12;21)(p13;q22); TEL-AML1 (ETV6-RUNX1)

• B 淋巴母细胞白血病 / 淋巴瘤，具有超二倍体

• B 淋巴母细胞白血病 / 淋巴瘤，具有亚二倍体 ( 亚二倍体 ALL)

• B 淋巴母细胞白血病 / 淋巴瘤，具有 t(5;14)(q31;q32); IL3-IGH

• B 淋巴母细胞白血病 / 淋巴瘤，具有 t(1;19)(q23;p13.3); E2A-PBX1; (TCF3-PBX1)

• T 淋巴母细胞白血病 / 淋巴瘤

• 慢性淋巴细胞白血病 / 小淋巴细胞淋巴瘤

• 前 B 细胞白血病 • 脾边缘区淋巴瘤 • 毛细胞白血病 • 脾淋巴瘤 / 白血病，未分类 * • 脾弥漫红髓的小 B 细胞淋巴瘤

• 毛细胞白血病 - 变异型 • 淋巴浆细胞淋巴瘤• 华氏巨球蛋白血症 • 重链病– Alpha 重链病– Gamma 重链病 – Mu 重链病 • 浆细胞瘤• 骨的孤立性浆细胞瘤 • 髓外浆细胞瘤 • 粘膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤 (MALT 淋巴瘤 )

• 结内边缘区淋巴瘤 • 儿童结内边缘区淋巴瘤 • 滤泡性淋巴瘤 • 儿童滤泡性淋巴瘤 • 原发于皮肤的滤泡中心淋巴瘤

• 套细胞淋巴瘤 • 弥漫大 B 细胞淋巴瘤

(DLBCL)， NOS • 富含 T/ 组织细胞的大 B 细胞

淋巴瘤 • 原发于中枢神经系统的

DLBCL • 原发于皮肤的 DLBCL ，腿型 • 老年性 EB 病毒阳性的

DLBCL • 与慢性炎症相关的 DLBCL • 淋巴样肉芽肿病 • 原发于纵隔（胸腺）的大 B 细

胞淋巴瘤• 血管内大 B 细胞淋巴瘤 • ALK 阳性的大 B 细胞淋巴瘤 • 浆母细胞性淋巴瘤 • HHV8 相关的大 B 细胞淋巴瘤多中心 Castleman 病

• 原发性渗出性淋巴瘤 • 伯基特淋巴瘤• B 细胞淋巴瘤，不能分类型 , ，

具有介于弥漫大 B 细胞淋巴瘤与伯基特淋巴瘤之间的特征

• B 细胞淋巴瘤，不能分类型，具有介于弥漫大 B 细胞淋巴瘤与典型霍奇金病之间的特征

• 前 T 细胞白血病 • 大颗粒 T 淋巴细胞白血病 • NK 细胞性慢性淋巴细胞增殖性疾病 • 侵袭性 NK 细胞白血病 • 儿童系统性 EB 病毒阳性的 T 细胞淋巴

增殖性疾病 • 类水痘样淋巴瘤 • 成人 T 细胞白血病 / 淋巴瘤 • 结外 NK/T 细胞淋巴瘤，鼻型 • 肠道病相关性 T 细胞淋巴瘤 • 肝脾 T 细胞淋巴瘤 • 皮下脂膜炎样 T 细胞淋巴瘤 • 蕈样真菌病 • Sézary 综合征• 原发于皮肤的 CD30 阳性的 T 细胞增殖

性疾病 • 淋巴瘤样丘疹病 • 原发于皮肤的间变性大细胞淋巴瘤• 原发于皮肤的 γδ T 细胞淋巴瘤 • 原发于皮肤的 CD8 阳性侵袭性嗜表皮

的细胞毒性 T 细胞淋巴瘤 • 原发于皮肤的 CD4 阳性小 / 中间 T 细

胞淋巴瘤 • 外周 T 细胞淋巴瘤， NOS • 血管免疫母细胞性 T 细胞淋巴瘤 • 间变性大细胞性淋巴瘤， ALK 阳性• 间变性大细胞性淋巴瘤， ALK 阴性

• 霍奇金淋巴瘤– 结节淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤

– 典型霍奇金淋巴瘤– 结节硬化型典型霍奇金淋巴瘤

– 富含淋巴细胞的典型霍奇金淋巴瘤

– 混合细胞性典型霍奇金淋巴瘤

– 淋巴细胞消减型典型霍奇金淋巴瘤

• 移植后淋巴细胞增殖性疾病 (PTLD)– 早期损伤– 浆细胞增生 – 感染性单核细胞增多样

PTLD – 多形性 PTLD – 单一形态的 PTLD (B- 及

T/NK- 细胞型 ) #– 典型霍奇金淋巴瘤型 PTLD

#

前体细胞侵袭性 B 细胞成熟 T/NK 细胞 HL和 PTLD惰性 B 细胞

免疫分型指南

• 准确诊断是获得最佳治疗效果的基础• 鉴于 WHO 分类复杂，因此制订了免疫分型指南

– 该指南以细胞大小、形态学特征以及有限的抗体为基础

• 例如：淋巴结活检显示以小细胞为主， CD20+、 CD10+、 CD5-

B 细胞抗原阳性（ CD9、 CD20、 CD79a、 PAX5 ）

小细胞：• 慢性淋巴细胞白血病 / 小淋巴细胞淋巴瘤（ CLL/SLL ）• 套细胞淋巴瘤（ MCL ） • 脾边缘区淋巴瘤• 毛细胞性白血病（ HCL ）• 淋巴浆细胞淋巴瘤（ LPL ）• 结外边缘区淋巴瘤（ MALT 淋巴瘤）• 淋巴结边缘区淋巴瘤• 滤泡性淋巴瘤（ FL ）

B 细胞抗原阳性（ CD9、 CD20、 CD79a、 PAX5 ）

小细胞：试剂盒：CD5、 CD10、 CD23、 CD25、 CD103

CD5+

CD23+

CD5-

CD23-

CLL

MCL

细胞周期蛋白 D1-t(11； 14)-

细胞周期蛋白 D1+t(11； 14)+

小细胞（续）

CD5-

CD10+

CD10-

FL

CD103+

CD25+

CD103-

BCL6+

BCL2+

t(14;18)+

HCL 膜联蛋白1+

细胞质 IG-

细胞质 IG+

• 形态学（ MZ 型，类浆细胞特征），遗传学（ del 7q ）• 临床特征（脾大、骨髓侵犯、副蛋白）

MZL

假滤泡型，

临床特征（ BM ）

CD5- CLL

• 形态学（ MZ 型）• 临床特征（结外、脾）

LPL

vs

MZL

皮肤 B 细胞淋巴瘤

原发皮肤 B 细胞淋巴瘤定义

• DLBCL ，结内型 ≠ 皮肤型 DLBCL• 表现于皮肤的 B 细胞淋巴瘤• 完整的分期显示无皮肤外病变的证据

– 体格检查– CT C/A/P– 骨髓活检– PET

EORTC WHOWHO-EORTC

(WHO 2008)

免疫细胞瘤 ( 边缘区 B 细胞淋巴瘤 )

结外边缘区 B 细胞淋巴瘤 ,

MALT 型原发皮肤边缘区 B 细胞淋巴瘤

滤泡中心细胞淋巴瘤滤泡性淋巴瘤

原发皮肤滤泡中心淋巴瘤

腿型大 B 细胞淋巴瘤

弥漫大 B 细胞淋巴瘤

原发皮肤弥漫大 B 细胞淋巴瘤，腿型

血管内大 B 细胞淋巴瘤原发皮肤弥漫大 B 细胞淋巴瘤 ,

其他类型

皮肤淋巴瘤的分类

惰性侵袭性临床特征

原发皮肤边缘区 B 细胞淋巴瘤

• 临床特征– 红色丘疹、斑疹、小结节、罕见溃疡– 四肢末端 > 躯干 > 头部– 生长缓慢 / 自发缓解

• 与 Borrelia螺旋体相关– 虽然发生率不高– 偶对抗生素治疗有效

• 治疗– 观察– 局部用药– 表面用药– 有应用利妥昔单抗、抗生素、干扰素的个案 / 小样本研究

原发皮肤边缘区 B 细胞淋巴瘤：表现多样


• 病理特征：– 非表皮性– 结内弥漫性浸润– 部分为大细胞– 反应性 T 细胞

• 免疫表型– CD20、 CD79a 阳性 – CD5、 CD10、 BCL6 阴性– 轻链限制性

• 分子学– IGH克隆重排– 常见 t(14;18)(q32;q21)

• IGH (14) 与MALT1 (18) 相邻• 远离 FL 中见到的 IGH-BCL2 易位


CD20 (B-cell)

CD3 (T-cell)

B 细胞表型克隆轻链限制

Kappa

Lambda

Reddy et al, ASCO 2007, a8028

原发皮肤边缘区 B 细胞淋巴瘤 (PCMZL)

• PCMZL 的临床转归– 斯坦福大学一项包含 58例患者的回顾性分析显示

• 10 年总生存率（ OS ）为 93%• 10 年疾病相关生存率（ DSS ）为 100%

临床特征：原发皮肤滤泡中心淋巴瘤 (PCFCCL) 及原发皮肤弥漫大 B 细胞淋巴瘤，腿型 (PC-DLBCL- 腿型 )

PC-FCCL• 常见• 头皮 / 前额 >躯干 >四肢末端

• 孤立 / 成组斑块、结节或瘤块

• 散在性病灶比较不常见• 生长缓慢

– 自发性消退• 皮肤外播散罕见

PC-DLBCL- 腿型• 罕见• LE > 其他任何部位• 老年人更常见• PC-FCCL或 PCMZL 皮肤外

侵犯更常见且发生早• 生长迅速

原发皮肤滤泡中心淋巴瘤：不同表现

原发皮肤弥漫大 B 细胞淋巴瘤，腿型

病理学特征 : 原发皮肤滤泡中心淋巴瘤 (PCFCCL) 及原发皮肤弥漫大 B 细胞淋巴瘤，腿型 (PC-DLBCL- 腿型 )

PC-FCCL

• 表皮少见• 中心细胞与中心母细胞混合• 大细胞数量不等• 滤泡性或弥漫性• 常见反应性 T 细胞• CD10±、 BCL6+

PC-DLBCL- 腿型• 表皮少见 • 中心母细胞与免疫母细胞弥散• 扩展至皮下脂肪• 常见有丝分裂象• 小 B 细胞或 T 细胞少见• MUM1+、 BCL2+、 FOXP1

+

皮肤淋巴瘤的结果

Zinzani et al. J Clin Oncol 24:1376-1382. March 2006

总生存率无病生存率

百分

比

百分

比

LBCL ，腿型局部 / 扩散

单个

年年

除MF/SS 外的皮肤淋巴瘤 TNM 分类T

T1

T2

T3

孤立的皮肤受累 T1a ：单个孤立病灶直径 < 5cm T1b ：单个孤立病灶直径 > 5cm局部皮肤累及：局限于 1处身体部位或 2处相邻身体部位的多个病灶 T2a ：所有病灶包围在直径 < 15cm 的圆形范围内 T2b ：所有病灶包围在直径 > 15cm<30cm 的圆形范围内 T2c ：所有病灶包围在直径 > 30cm 的圆形范围内累及全部皮肤 T3a ：累及 2处非邻近身体部位的多个病灶 T3b ：累及超过 3处身体部位的多个病灶

N

N0

N1

N2

N3

淋巴结无临床或病理受累1处引流目前或之前皮肤受累的外周淋巴结区域受累2处或更多的外周淋巴结区域受累或不引流目前或之前皮肤受累的任何淋巴结区域受累中心淋巴结受累

M

M0

M1无皮肤外非淋巴结病变的证据出现皮肤外非淋巴结病变

T （皮肤受累）分类的身体部位头颈

胸部

左臂上部

左臂下部和手

腹部和生殖器

左腿上部

左腿下部和足部

右上臂

右下臂和手

右腿上部

右腿下部和足部

上背部

下背部和臀部

原发皮肤边缘区或滤泡中心 B 细胞淋巴瘤分期初始治疗

孤立 /局部，T1-2(Ann Arbor IE 期）

局部放疗或切除或观察 ( 部分患者 )或局部表面 ( 部分患者 )

后续治疗

持续或进展性病变

局部

广泛病变（皮肤外病变）

广泛病变（仅限于皮肤）

按 FOLL-2 治疗

观察或切除或局部表面或注射类固醇或局部放疗

复发病变见 CUTB-3

CR/PR

皮肤 MZL/FC 淋巴瘤组织学类型为惰性

治疗例数完全缓解率（ CR ）

复发皮肤外复发 5/10 年总生存率（ OS ）

ALL 416 90% 44% 6%-11% 96%/90%

XRT 217 98% 49%

化疗 +/- 放疗 96 80% 52%

切除 103 97% 35%


Senff, N. J. et al. Arch Dermatol 2007;143:1520-1526.

无病生存率无复发生存率

皮肤 B 细胞淋巴瘤：放疗的结果累积

生存

率

累积

生存

率

无病间期（月）随访期（月）

原发皮肤边缘区或滤泡中心 B 细胞淋巴瘤

分期初始治疗

广泛病变（仅限于皮肤）， T3

观察或利妥昔单抗或局部表面或为缓解症状进行局部放疗或姑息性化疗如苯丁酸氮芥或 CVP±利妥昔单抗


复发病变见 CUTB-3

皮肤外病变按 FOLL-2 治疗

CR/PR

Morales et al. J Am Acad Dermatol 2008;59:953-7.

皮肤 MZL/FC 淋巴瘤：利妥昔单抗

• N=15例 (FCCL 10例 , MZL 5例 )• 总缓解率（ ORR） 87% ，完全缓解率（ CR）

60% – PCFCCL

• ORR 100%• CR 80%

– PCMZL• ORR 60%

• 中位疾病进展时间（ TTP） 24 个月

原发皮肤弥漫性大 B 细胞淋巴瘤，腿型分期初始治疗后续治疗

孤立局部， T1-2(Ann Arbor IE 期）

R-CHOP+局部放疗或局部放疗

广泛病变（仅限于皮肤）， T3

R-CHOP+局部放疗

皮肤外病变按 BDEL-2 治疗



局部

广泛病变

R-CHOP （若未曾治疗过）或按 BCEL-5 治疗或局部放疗

按 BDEL-5 治疗

按 BDEL-5治疗或姑息性局部放疗或放射免疫治疗

CR/PR

CR/PR

PC-DLBC- 腿型

治疗 N CR 复发率皮肤外复发率

5/10 年总生存率（ OS ）

ALL 51 82% 55% 17% 73%/47%

XRT 28 23% 52%

化疗 +/-放疗(CHOP)

20 80% 63%

切除 3 100% 33%


Grange, F. et al. Arch Dermatol 2007;143:1144-1150.

治疗完全缓解率（ CR ）

2 年总生存率（ OS ）

R+ 蒽环类方案 91.6% 81%

单用蒽环类方案 62% P= .05 59% P= .3

PC-DLBCL- 腿型：治疗

治疗一线治疗

放射治疗单药化疗无蒽环类的多药化疗无利妥昔单抗的含蒽环类的化疗不同的含蒽环类化疗联合利妥昔单抗其他

结论• 皮肤淋巴瘤具有独特的自然病程

– 皮肤 “ DLBCL” 是一个混乱的领域– 病理医生必需了解原发部位– 其他部位的分期必须阴性

• PCMZL、 PCFCCL: 惰性自然病程– 常见皮肤复发– 生存状况良好– 避免 / 最小化毒性的方案– XRT 用于早期疾病

• PC-DLBCL ，腿型– 视为预后不良– 局部病变应用 XRT (+ 化疗 )– R-CHOP 是合理的选择

NHL 中乙型肝炎的处理

利妥昔单抗和病毒再激活咨询肝脏病科医生有关肝炎阳性的患者（乙肝表面抗原、核心抗体、 e-抗原、病毒负荷阳性）

乙型肝炎• 乙肝阳性患者接受化疗和利妥昔单抗的选择：

用拉米夫定预防或

在化疗和利妥昔单抗治疗期间，监测病毒负荷的升高（非抗原），若升高，用拉米夫定治疗

丙型肝炎• 病毒负荷升高的结果似乎没有临床意义• 丙肝阳性患者接受化疗和利妥昔单抗治疗的选择

在化疗和利妥昔单抗治疗期间，监测病毒负荷的升高（非抗原）进行性多灶性白质脑病• 由 JV 病毒引起，往往是致命性的• 无有效的治疗• 检查行为的改变，如混乱、眩晕或失平衡、说话或走路困难以及视力问题

关于乙肝病毒 (HBV)

• DNA 病毒• 全世界有 4亿人患有慢性乙肝• 每年有 100万人死于 HBV 相关的肝病• 通过血液及体液接触传播

– 分娩– 性传播– 静脉药物的应用– 针刺– 血液传播

• 预防通过免疫、安全的性生活和普遍的警惕

Slide Courtesy of Emmy Ludwig Miller MD

问题有多严重 ?

位置暴露人口慢性感染

全世界 20亿 (30%) 4 亿

美国 1500 万 (5%) >100 万


HBV 血清学试验

• HB 表面抗原 (HBsAg) 阳性– 慢性感染

• HB 核心抗体 (HBcAb) ± HB 表面抗体 (HBsAb)– 既往感染的证据

• 仅 HB 表面抗体 (HBsAb)– 有免疫的证据

• HBcAb 丙型肝炎


该问题为什么这么重要 ?

• 免疫抑制可激活 HBV– DNA 复制增加– 转氨酶升高– 肝功能受损– 爆发性肝衰竭及死亡

• HBV在肝细胞内复制， HBV DNA 水平升高

• 宿主免疫恢复免疫介导的肝细胞损伤急性肝炎

• 急性 HBV 再激活的患者中超过 5%将死于肝衰竭


谁会发生再激活 ?

• 以下指标阳性的患者 :– 乙肝表面抗原 (HBsAg) ( 慢性感染 )

• 25%-60%

– 乙肝核心抗体 (HBcAb) (暴露 ) ( 不管表面抗原的状态 )• 3%-44%

• 危险因素– 治疗前 HBV负荷量升高– 免疫抑制延长或加深– 年轻人较高（混合数据）

• 治疗后至少 6 个月仍存在风险


Lau GKK et al Blood 2002; Lau GKK Hepatol Int 2008; Lalazar G et al Br J Haematol 2007

预防有效吗 ?

• 系统性回顾 : 14项研究 (2项随机对照研究、 8项前瞻性队列研究、 4项回顾性队列研究 )– HB 表面抗原阳性，接受化疗– 275例患者 : 拉米夫定– 475例患者 : 对照 – 主要终点 : HBV 再激活

• 拉米夫定 :– 耐受性良好，无不良反应

Loomba R et al. Ann Intern Med 2003.


预防再激活


研究，年（参考文献）拉米夫定组，n/n

对照组，n/n

随机对照试验 *

前瞻队列对照研究 *

前瞻队列历史对照研究 *

回顾性队列研究†

回顾性队列研究 *

支持预防性支持对照组拉米夫定

相对危险度

预防肝衰竭


相对危险度研究，年（参考文献）拉米夫定组，n/n

对照组，n/n

随机对照试验 *

前瞻队列历史对照研究 *

回顾性队列研究†

回顾性队列研究 *

支持预防性支持对照组拉米夫定

HBV 治疗 /预防的选择

• 拉米夫定• 恩替卡韦• 阿德福韦• 泰诺福韦• Telbivudine


预防 vs 治疗

• 30例 HBV/ 淋巴瘤患者被随机分组：– 化疗前每天给予拉米夫定 100 mg ，与治疗 HBV DNA PCR检测水平升高相比

• 治疗 HBV 病毒负荷升高与初级预防相比– HBV 再激活： 8 (53%) vs 0– 急性肝炎： 7 (47%) vs 0

• 接受预防治疗组患者的肿瘤临床结果也获得改善

Lau GK et al Gastro 2003


慢性淋巴细胞白血病 (CLL )与单克隆 B 淋巴细胞增多 (MBL)

患者全血细胞计数异常

• 一位 64岁女性患者在常规健康体检时被发现。血常规检查显示白细胞 8.8、中性粒细胞 3.3、淋巴细胞 4.2、血红蛋白 13、红细胞压积 39.4、血小板 167。体格检查正常，没有发现淋巴结肿大。

• 医生怀疑是轻度淋巴细胞增多，进行了流式细胞学检查，发现外周血中存在 CD5+、 CD23+、 λ轻链限制性 B 细胞克隆

• 该患者是 CLL吗？– 不是，但可能发展为 CLL

非霍奇金淋巴瘤

慢性淋巴细胞白血病 / 小淋巴细胞淋巴瘤肿瘤学临床实践指南 -2009 年第一版

诊断必须项目：• 如果依据淋巴结或者骨髓活检进行诊断，应对所有切片进行血液病理学复查（至少一个为含肿瘤组织的石蜡块）。如果认为组织标本不能确诊，则需要重新活检。• 肿块细针穿刺（ FNA ）不宜作为淋巴瘤初始诊断的依据。但是在某些情况下，当淋巴结不容易进行切除或切开活检时，结合粗芯针活检和 FNA 活检以及合适的辅助技术（免疫组化法、流式细胞术、 IgH和 TCR 基因重组的 PCR检测以及主要易位的 FISH检测）可能为诊断提供充分的信息。这特别适用于 CLL/SLL 的诊断。• 血流式细胞术足够诊断 CLL/SLL （不需要活检）。• 确诊所需的免疫表型分析推荐的石蜡切片免疫组织化学抗体谱： CD3、 CD5、 CD10、 CD20、 CD23、 cyclin D1 或流式细胞术分析的细胞表面标志： kappa/lambda、 CD19、 CD20、 CD5、 CD23、 CD10• B 细胞淋巴细胞绝对计数某些情况下有助于诊断的检查：• 细胞遗传学或 FISH检测： t(11;14);t(11q;v);del(11q);+12;del(13q);del(17p)• 分子遗传学分析检测：免疫球蛋白可变区基因突变• 流式细胞术或免疫化学法检测 CD38和 /或 Zap 70 的表达

单克隆 B 细胞淋巴细胞增多（ MBL ）• 绝对 B 细胞淋巴细胞计数 <5000/mm3

• 所有淋巴结 <1.5cm

• 无贫血• 无血小板减少

观察

见 CLL/SLL

诊断检查（ CSLL-2 ）

CLL/SLL

单克隆 B 淋巴细胞增多症

• 定义– 诊断 CLL需要 >5000 的循环单克隆 B 细胞，并具有适当的表型 ( 一般为CD5+、 CD19+、 CD23+、 FMC7-)

– 单克隆 B 淋巴细胞增多症 (MBL) 具有 CLL 表型的循环淋巴细胞少于 5000

• 发生率– 5.1% (78/1520)62-80岁、全血细胞计数正常的受试者有

CLL 表型的单克隆 B 细胞– 13.9% (309/2228)62-80岁、淋巴细胞 > 4000/l 的受试者有 CLL 表型的单克隆 B 细胞

Rawstron, AC et al, NEJM 2008, 359:575

MBL vs CLL


表 2. CLL 表型 MBL 受试者的染色体异常和 IGHV 基因使用和突变

异常或使用染色体异常——例数 / 总例数（ % ）

不可得不可得

基因系序列的 IGHV 百分比

IGHV 突变超过 2%—— 例数 / 总例数（ % ）主要的 IGHV 使用突变 > 2%

突变≤ 2%

CLL 表型 MBL

和正常血计数CLL 表型 MBL 和淋巴细胞增多 *

既往报道的CLL§

* 淋巴细胞增多定义为淋巴细胞计数每立方毫米超过 4000个 .

§ 染色体异常的数据来自 Dohner et al.9 ，基因系序列的 IGHV 突变数据来自 Stamatopoulos et al.10

中位数范围

MBL vs CLL


MBL vs CLL

• 自然病史– 185例患者外周血中存在 CLL 表型的单克隆 B 细胞，中位随访期为 6.7 年

• 28% (51例 ) 发展为 CLL• 7% (13例 ) 需要化疗• 34% (62例 ) 死亡

– 仅有 4例死于 CLL

• 每年 1.1% 的患者进展为无症状 CLL

• 倾向于预后良好的分子改变 : del13q和 IgVH突变


CLL 的预后

CLL 分期系统

Rai 分期

分期描述危险分级

0 淋巴细胞增多，外周血淋巴细胞＞ 15×10/mcL ，骨髓淋巴细胞＞ 40%

低危

I 0 期伴淋巴结肿大中危II 0-I 期伴脾大、肝大或肝脾大中危III 0-II 期伴血红蛋白＜ 11.0

g/dL 或红细胞压积＜ 33%高危

IV 0-III 期伴血小板＜100×10/mcL

高危

Binet 分期

分期描述

A 血红蛋白≥ 10.0 g/dL 、血小板≥ 100,000/mm3 ，受累淋巴结区＜ 3个

B 血红蛋白≥ 10.0 g/dL 、血小板≥ 100,000/mm3 ，受累淋巴结区≥ 3个

C 血红蛋白＜ 10.0 g/dL和 / 或血小板＜ 100,000/mm3 ，不论受累淋巴结区的数目

不同期别初治患者的生存率(M. D. Anderson 1974-93)

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

年

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

生存

比例

总数死亡 Rai

340 84 0

488 180 I

209 120 II

100 72 III

109 60 IV

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

年

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

生存

比例

总数 l 死亡 Binet

751 239 A

752 174 B

167 1003 C

Keating M. Chronic lymphocytic leukemia. In: Henderson et al, eds. Leukemia. 2002.

Rai Binet

57

早期临床进展的个体危险因素

• 30%-50% Rai 分期为低危 (0、 1期 ) 的患者存在早期临床进展的风险

• 早期患者的危险因素应该通过现代预后标记确定

Shanafelt et al. Ann Int Med. 2006;145:435-47. 58

危险度分层因素

• “传统”的高危因素– Rai 分期– 淋巴细胞倍增时间– β2 微球蛋白– 骨髓受累方式

• “现代” 危险因素– IgVH突变状态

• ZAP-70• CD38

– 细胞遗传学 (FISH del11; 12三体 ; del13; del17)

CLL 的预后因素免疫球蛋白可变区基因突变及流式细胞术检测的指标

相关预后预后良好预

后不良DNA测序 VH

突变 >2% 突变≤ 2%

流式细胞仪检测 CD38>30%

阴性阳性

间期细胞遗传学（ FISH ）预后不良预后中等预后良好t(11q;v)

del(11q)

Del(17p)

正常+12

del(13q)(唯一的异常 )

Ig V(H) 基因突变和 CD38: CLL 新的预后因素

Damle RN et al. Blood. 1999;94:1840-1847.

Ig V CD38

自诊断开始的时间（年）

生存

百分

比

30%<30%

1009080

7060

50403020

10

020181614121086420 20181614121086420

1009080

706050403020

100

无突变突变

IgVH突变对预后的影响

• 98% 的突变阈值是主观的• 310例患者根据突变程度进行疗

效分析 :– 100% 中位 102 月– 98%-99.9% 中位 132 月– 97%-97.9% 中位 184 月– <97% 中位 NR

Hamblin et al. Brit. J. Haematol 2008; 140:320

<97%

<97%

100%

100%

97-97.9%

97-97.9%

98-99.9%

98-99.9%

VH3-21代表不良预后

Thorselius et al. Blood, 2006; 107:2889-94

CLL B 细胞的 ZAP-70 表达

>20% ZAP-70无突变

>20% ZAP-70突变

<20% ZAP-70突变

<20% ZAP-70无突变

正常

% Z

AP

-70

100

49.0 40.1

4.58.0

4.0

80

60

40

20

0

Orchard JA, et al. Lancet. 2004;363:105-111.

• ZAP-70 > 20% 与种系 VH 基因密切相关

• ZAP-70 <20%在种系和突变基因型中均可发现

• ZAP-70 检测在不同实验室之间存在差异

如何评价突变状态

• IgH可变区基因的直接测序– 一般只有大型学术中心能够进行– 目前商业公司也可检测– 能够检测不良预后因素 VH3-21

• CD38– 与突变状态的相关性已经受到质疑

• ZAP 70– 表达的测定需要严格校准– 不同实验室之间差异明显

• 基因表达图谱– 目前尚未应用于临床

CLL： FISH 的预后价值

268/325例患者 (82%) 出现FISH 异常异常 % 中位生存期

月

13q缺失 55 133

11q缺失 18 79

12三体 16 114

17p缺失 7 32

6q缺失 6 n/a

正常 18 111

Dohner et al, N Engl J Med 343:1910, 2000

FISH检测细胞遗传学异常的发生率

细胞遗传学异常

参考文献

Dohner et al. 1997

Oscier et al. 1999

Jarosova et al. 2001

Dewald et al. 2003

Sindelarava et al. 2008

13q缺失 45 36 18 47 54

12三体 15 15 14 19 16

17p缺失 10 8 11 6 16

11q缺失 20 17 11 11 12

细胞遗传学对治疗选择有影响吗？

• 17 p缺失与 p53缺失有关

• 90例 CLL患者进行 17p13.1缺失和 p53突变的检测– 12% 的患者有 p53突变或缺失 – 64% (14例中有 9例 )17p13.1缺失的患者继发 p53突变

• 氟达拉滨和喷司他汀治疗受 p53缺失 /突变状态的影响– 36例野生型 p53 CLL患者中 20例（ 56% ）获得缓解– 12例 p53突变或缺失患者中 0例（ 0% ）获得缓解

H Dohner et al, Blood. 85:1580, 1995

Adapted from Shanafelt et al. Ann Int Med. 2006;145:435-47.

与距治疗开始时间和生存期相关的预后标记

预后指标距治疗开始的中位时间 (年 ) 中位生存期 (年 )

FISH

13q- ( 单一异常 ) 7.5 > 11-15

正常核型 4 > 10-15

+ 12 3 10

11q- 1 6-9

17p- <1 2-4

IgVH状态

突变 ≥ 8 ≥ 20

无突变 < 4 7-10

ZAP-70

阴性 9-10 ≥ 20

阳性 3-4 8-10

CD38

阴性 ≥ 5 ≥ 20

阳性 < 4 8-10

69

一线治疗对治疗的反应考虑肿瘤溶解综合征的预防

无 17P缺失的 CLL

虚弱的患者，严重并发症（不能耐受嘌呤类似物）

年龄≥ 70岁

年龄 <70岁或年龄更大但合并症指标良好

见推荐方案（ CSLL-D ）




超过 3-5 年长期缓解，若有 del(17p)重复 FISH见（ CSLL-D ）

重复一线治疗直至获得短期缓解

少于 1-2 年短期缓解，若有 del(17p)重复 FISH见（ CSLL-5 ）超过 3-5 年长期缓解，若有 del(17p)重复 FISH见（ CSLL-5 ）少于 1-2 年短期缓解，若有 del(17p)重复 FISH见（ CSLL-5 ）

见推荐方案（ CSLL-D ）（二线治疗）

重复一线治疗直至获得短期缓解

见推荐方案（ CSLL-D ）（二线治疗）

若合适，考虑同种异体干细胞移植

同种异体干细胞移植

CSLL-4

初治 CLL患者的随机试验

方案例数

Chl F FC

387 194 196

F FC

137 141

F FC

182 180

FC FCR

409 408

中位年龄 65 64 65 61 61 59 58 61 61

Rai 分期 III-IV 期 (%)

Binet C 42 44 41 39 Binet C

31 29 30 32 32

3 / 4 度的中性粒细胞减少 (%)

28 41 56 63 69 26 56 21 34

完全缓解率 7 15 38 5 23 7 24 23 45

总缓解率 72 80 94 59 74 83 95 85 93

中位无进展生存期（月）

20 23 43 19.2 31.6 20 48 32 43

Catovsky D, et al. Lancet. 2007;370:230-239; Flinn FW, et al. J Clin Oncol. 2007;25:793-798;

Eichhorst BF, et al. Blood. 2006;107:885-891; Hallek M, et al. Blood. 2008;112(11). Abstract 325.

C = 环磷酰胺 , Chl = 苯丁酸氮芥 , F = 氟达拉滨

GCLLSG CLL8 ：比较 FC与 FCR 治疗初治 CLL

* 定义为累积疾病评定量表积分 < 6

既往未治疗过

身体状况良好 *

肌酐清除率 > 70 ml/min

(n = 817)z

随机分组

Hallek M, et al. Blood. 2008;112(11). Abstract 325.

周期 1:

利妥昔单抗375 mg/m2 D1

氟达拉滨25 mg/m2 D2-4

环磷酰胺250 mg/m2 D2-4

评估

评估

氟达拉滨25 mg/m2 IV D1-3 环磷酰胺250 mg/m2 IV D1-3 q4w × 6

利妥昔单抗500 mg/m2 D1

氟达拉滨25 mg/m2 D1-3

环磷酰胺250 mg/m2 D1-3

Q4w x 6

CLL8： FC vs FCR— 治疗反应

Hallek M, et al. Blood. 2008;112(11). Abstract 325.

FC FCR PCR 22.9% 44.5% <0. 01

CRu 5.1% 3.3% 0.22

CRi 1.9% 2.6% 0.52

nPR 4.9% 2.8% 0.15

PR 50.4% 39.6% <0.01

SD 6.7% 3.9% 0.08

PD 8.1% 3.3% <0.01

CLL8： FC vs FCR无进展生存期

Hallek M, et al. Blood. 2008;112(11). Abstract 325 中位观察时间 25.5月

P = 0.000007

中位时间FC = 32.3 月FCR = 42.8 月

累积

生存

率

月 P = 0.000007

GCLLSG CLL 10 ：比较 FCR和 BR 治疗初治 CLL患者的随机研究氟达拉滨25 mg/m2 D1-3环磷酰胺250 mg/m2 D1

利妥昔单抗375 mg/m2 C1, D1

500 mg/m2 C2-6, D1初治 CLL 患者 (N 550)

评估

苯达莫斯汀70 mg/m2 D1,2

利妥昔单抗375 mg/m2 C1, D1

500 mg/m2 C2-6, D1

随机

主要终点 :

2 年无进展生存率

评估

复发或难治 CLL 既往接受过 1 种治疗 Binet 分期 A、 B、 C ECOG 身体状况评分 0–1 不允许 FC 方案或既往抗体治疗

随机分组

R-FC q4wk 3

FC q4wk 3

重新分期

R-FC q4wk 3

FC q4wk 3

疾病进展退出研究

REACH ：试验设计 – R-FC vs FC

CR、 PR、 (SD)

n = 55288 个研究中心

利妥昔单抗氟达拉滨环磷酰胺周期 1 375 mg/m2 d0 25 mg/m2 iv, day 1–3 250mg/m2 iv, day 1–3

周期 2–6 500 mg/m2 d1

REACH ：选择的分层因素

FC n = 276

R-FCn = 276

自首次诊断的中位时间 3.7 年 3.8 年

既往治疗

烷化剂难治 26% 27%

敏感 56% 55%

嘌呤类似物 17% 16%

烷化剂 → 氟达拉滨 1% 2%

* 主要是二次评估仍不能确定缓解的患者n.d.: 未计算

REACH ：缓解率

FC (%)n = 276

R-FC (%)n = 276

p

CR 13.0 24.3 0.0007

PR/nPR 44.9 45.7 0.8642

ORR 58.0 69.9 0.0034

SD 22.1 17.0 n.d.

PD 5.4 2.5 n.d.

不能评价 * 14.5 10.5 n.d.

REACH ：主要终点无进展生存期——意向治疗分析

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0 月

p = 0.0002 (log-rank)

HR 0.65 [0.51; 0.82]

无事件生存率

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54

FC 中位 PFS: 20.6 个月

R-FC 中位 PFS: 30.6 个月

中位随访时间 25.3 个月

一线治疗治疗反应

考虑肿瘤溶解综合征的预防

无缓解

• 临床试验• 见推荐方案 (CSLL-D)

>20% 的细胞伴 del(17p)的 CLL

CR/PR

CSLL-5

非霍奇金淋巴瘤指南更新： 2009

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