פתולוגיה-סיכום2008

הילמן-ורטהיימר (אפי)ר אפרת "ד, ר כותי הירשברג"ד, אילן המל' פרופ–פתולוגיה

1 2008' סמסטר ב

( אילן המל1)מבוא להיסטופתולוגיה

. יש שם דוגמאות נוספות לשקופיות שנראה בכיתה. באינטרנט– WebPath – ספרים מומלצים

Robbins – ( גרסאות3יש ) ספר .

. ( נקודות אם עושים את כל התרגילים5מקבלים בונוס ) שאלות ממוחשבות שחובה להכין דרך המחשב – QSIA- קושיה

. מומלץ לחפש באינטרנט כשמנסים לענות על השאלות

תורה שעוסקת במחלות– פתולוגיה

תורה שמתמחה בהתבוננות פונקציונלית ומורפולוגית בתהליכים

מתוך מטרה להגדיר את , השונים מהתהליכים הההומאוסטטיים

. התהליכים שחלו

פתולוגיה עוסקת בכל השינויים החלים ממצב ששונה ממצב של

. שיווי משקל

. מחלות–שינויים קיצוניים

. הסתגלות–תהליכים מתונים שחלים באיזורים שליד שיווי המשקל

. קליניקה לפתולוגיה- הממשק בין הפרה–פתולוגיה

:מטרת הפתולוגיה הקלאסית

(מאקרו) במסגרת כירורגיה 30-פתולוגיה נלמדה בשנות ה

. החלו להיכנס למיקרו40-בשנות ה

לשלב עם המורפולוגיה ובדיקות המעבדה , מטרת הפתולוגיה לקחת את ההיסטוריה הקלינית שמגיעה מהרופא

.שהפתולוג מקבל ולהביא לדיאגנוזה

כיום . (זהו המקצוע המדויק ביותר מבין המקצועות הרפואיים) המקצוע היחידי שבו לכל מחלה יש מספר –פתולוגיה

כלומר ספרים ישנים )שונו הרבה שמות של מחלות - מאז פרויקט הגנום . המספרים של כל מחלה מקובלים בכל העולם

. (עלולים להיות לא רלוונטיים

עיקר עבודתו בפענוח ביופסיות - Surgical pathologistכ "הפתולוג בבית חולים הוא בד - פתולוגיה כירורגית .א

. ( לקיחת רקמה החשודה שחל בה תהליך שאינו פיזיולוגי והתבוננות בה לצורך דיאגנוזה–ביופסיה )

Frozen section –5ונחתכה לעובי של , אנו מסתכלים על רקמה שהוכנסה לתוכה שעווה כדי להקשות אותה

אלא מקפיאים את הרקמה ועל הרקמה הקפואה נותנים את , אין אפשרות להשתמש בשעווה- בניתוחים . מיקרון

. האבחנה

. זהו אחוז מזערי מעבודת הפתולוגים– ניתוחים לאחר המוות .ב

. זכוכית והתבוננות במשטח התאים לצורך אבחנהslideשיטוחם על , לקיחת תרחיף תאים– ציטופתולוגיה .ג

, מעבדת הכימיה, מעבדת ההיסטלוגיה: ב יש לפתולוג עוד תפקידים"במדינות אירופה וארה - פתולוגיה קלינית .ד

. ובנק הדם היו שייכים לפתולוגיה, מעבדת המיקרוביולוגיה



כל מה שעושה . בה מתבוננים ועליה עושים צביעות ומפעילים את שאר הטכניקות, שלנוtest tube-הרקמה היא ה

. י ראקציית צבע ניתן לראות איזה תהליכים חלו"ע. עושה הפתולוג על הרקמה שלו– שלו test tube-הביוכימאי ב

:ישנם שלושה סוגי תהליכים שנראה

תהליכים בתוך התא .א

(בין התאים)תהליכים ברקמת התשתית .ב

.תהליכים שמתרחשים בחללים שבגוף .ג

. אינטגרציה של התהליכים–הבלאנס

Grid – בפתולוגיה מדובר ב. (רשת דגימה אקראית, רשת מדידה) זהו הכלי שאיתו בודקים-Key words:

(:vindicates)מילון מונחים

Vascular –מסתיים ב. קשור בכלי דם-emia.

Inflammation –מסתיים ב. דלקת-itis.

neoplasia – מסתיים ב. (ממאירים או שפירים) גידולים-oma.

Developmental - התפתחותיים

Infectious - זיהומיים

Congenital - תורשתיים

Acquired - נרכשים

Trauma - טראומה

Environmental - אך יש בהם הרבה מהמשותף, מסיבות היסטוריות הטראומה ונזקי הסביבה הופרדו–נזקי סביבה.

Sychiatric או Idiopathic –שהגורם שלו אינו ידוע .

עקרונות בפתולוגיה

שינויים מורפולוגיים

התהליך שמתאר את השלבים של התפתחות המחלה–פתוגנזה .

המקור למחלה–אטיולוגיה

חשיבות קלינית

כלי הפתולוגיה

החושים5 .א

כלים היסטוכימיים .ב

.מיקרוסקופ אלקטרוני חודר וסורק .ג

In situ hybridization, אימונהיסטוכימיה, PCR: שיטות מולקולריות .ד



תיאור פתולוגיה

צורה

גודל

צבע

התפשט/ממוקד

(קשה/רך)קושי

משקל

ריח

הדיאגנוזה המורפולוגית

האיבר המעורב

משך הפגיעה(ה-Lesion)

מידת ההתפשטות

חומרה

הפרשות ותאים מעורבים

עיבוד רקמה

Tissue Processing

ואז מתבצע (1)עוברת קיבוע , רקמה שנלקחה בחדר הניתוח מגיעה לפתולוג

כדי – במעין דיו (2)צובעים את הרקמה –עוד לפני החיתוך . תיאור של הרקמה

, שמים את הרקמה במכלול. כך נוכל לדעת למשל האם הגידול הוצא כולו או לא. להבין היכן נמצאים קצוות הרקמה

כשהרקמה , לאחר מכן. (במעבדות מחקר זה נעשה ידנית)ובבתי חולים תחנה ממונעת מבצעת את תהליך ההכללה

. (5)נבחנת תחת מיקרוסקופ והיא (4)חתכים נעשים בה – (3) תהליך ההכללהעברה את

(?מדוע יש צורך בקיבוע לפני ההכללה )(fixation)קיבוע . 1

מסייע (אלדהיד-בעזרת חומרים כגון פורמ)הקיבוע . וליזיס, כשלוקחים רקמה מיד מתחילים להתרחש בה תהליכי הרס

מוות הרקמה שנוצר עקב חומרים מקבעים שונה מאוד ממוות שנוצר . לרקמה להיות דומה ככל האפשר למצבה בגוף

. לאחר הוצאת הרקמה מהגוף" טבעי"עקב תהליכים ארוכים שמתרחשים באופן

והאנטיגניות , כך שמבנה החלבונים אינו נפגע כמעט. י היקשרות לשני שיירי ליזין"אלדהיד מקבע את הרקמה ע-הפורמ

. הקיבוע צריך להיות מהיר ככל האפשר. של הרקמה לא נפגעת

כך –הליום נוזלי /שיורה את הרקמה לתוך חנקן" תותח" נשים את הרקמה במעין –כדי לראות מבנים של חלבון

.מתאפשר קיבוע מהיר

. כל תמיסת קיבוע יעילה ונכונה למטרה אחרת. לכל אחד יש חסרונות, שהוא הטוב ביותרfixativeאין



: תמיסות קיבוע קלאסיות

בנויות על אלדהידים

תמיסות המכילות כספית או יוני כסף

תמיסות שבנויות על אלכוהולים

תמיסות המכילות מחמצנים

תמיסות המכילות חומצות חריפות בעיקרPicric acid.

רוב התמיסות הן רעילות .

פורמלין = אלדהיד -פורמ

.אלדהיד בתוך בופר- פורמ4-8%כ בתמיסה שהיא בין "משתמשים בד

ויש בכך חשיבות בהדגמה , היא לא פוגעת באנטיגניות הרקמה–אלדהיד -היתרון של התמיסה המקבעת עם פורמ

ולכן , אלדהיד הוא של מיקרון לשניה-זמן החדירה של פורמ. היסטוכימית-אימונו

. חשוב לתת לתהליך זמן מספיק ארוך להתרחש–כששמים את התמיסה עם הרקמה

ולכן כדי לייעל את הקיבוע חותכים את הרקמה , הקיבוע הטוב ביותר הוא בהיקף הרקמה

כדי לא לבשל . כיום יש פרוטוקל קיבוע רקמה שמקבע את הרקמה בשימוש במעין מיקרוגל מיוחד. לחתיכות קטנות יותר

. כלי עם מים (יחד עם הכלי שמכיל את הרקמה)באותו מיקרוגל , שמים בנוסף- את הרקמה

. הוא קושר שני חלבונים ומונע דיפוזיה–עקב המרחק הקצר בין שני האלדהידים . אלדהידים- שייך לדי– אדהיד-גלוטר

.כך נוצרת רשת סבוכה בתוך התא שמפריעה למעבר חומרים

. אלדהיד-אלדהיד ואחוזים בודדים של פורמ- גלוטר2%כ יש תערובת של "בד -ש קרנובסקי" ע–התמיסה הקלאסית

(פירוט אודות הצביעות בשיעור הבא) היסטוכימיה –צביעה . 2

יש כמות עצומה של חלבונים , לאחר שהרקמה מקובעת

חלבונים , ריבוזומים, אקטינים, יש פילמנטים. ואברונים בתא

אפילו יש )אך אנו מעוניינים בחלבון מסוים ' וכו, שהיו מסיסים

?כיצד נזהה אותו. (נוגדנים כגדו

אך אנו חייבים לדאוג לו , יש מספר שיטות לזהות חלבון ספציפי

:לתנאי סביבה הטובים ביותר

וכך הרקמה הופכת , פורמלין נקשר לליזין- בופר גבוה .א

מתאיםpH-כדי לא לפגוע בחלבון נדאג ל, חומצית יותר

.אלדהיד-יעברו את המבוך של גלוטר, חומרי צבע שיחדרו לתוך הרקמה .ב

. אנו מעוניינים בנפח גדול משמעתית מנפח הרקמה–נפח .ג

. מעלות37- אנו מדברים על ראקציות שתוכננו להתרחש ב–' טמפ .ד

. של האנזיםKm-ריכוזים הקרובים ל- ריכוז .ה

. לכל ריאקציית זמן משך זמן מקובל–זמן .ו



Embedding –הכללה . 3

:לתהליך מספר שלבים. פרפין/דונג/החלפת המים ברקמה בשעווה, לאחר הקיבוע–הכללה

קודם יש להחליף את המים - ולא ניתן להכניס שעווה היישר לתאים , מכיוון שהחומרים לעיל אינם מסיסים– דהידרציה

.עושים זאת במספר שלבים עם אלכוהול בריכוזים שונים. באלכוהול

clearing – תהליך החלפת האלכוהול (ה-dehydrant) החומרים חשודים )בנזן או טולואן , קסילן: בממיס אורגני

. (ולכן כל עבודה עם רקמה נעשית עם מנדף, כמסרטנים

. כ פרפין"בד, מכניסים לרקמה אלמנט מכליל– הכנסת האלמנט המכליל

חומרי הכללה

ככל ) מעלות 42של ' הוא הפרפין בטמפ (והיקר ביותר)הפרפין הטוב ביותר . יש פרפין עם נקודות המסה שונות - פרפין

. (את הרקמה יותר" נבשל"ו, גבוהה יותר' נצטרך להשאיר את הרקמה בטמפ–ההמסה גבוהה יותר ' שטמפ

LR-white - ואז לא צריך דהידרציה ו)זהו פולימר שכמונומר הוא מסיס במים-clearing , ישר אחרי הקיבוע שמים את

. הוא הופך פלסטיק (UV) ליד חומר מחמצן או ליד קרינה מייננת –לחומר יש תכונה מעניינת . (LR white-הרקמה ב

: הבעיות

. החומר הזה אוהב להתכווץ .א

(כ" הם יפתחו רגישות אח–ואם לעובדים אין רגישות עכשיו )כחצי מהאוכלוסיה רגישה לחומר הזה .ב

חשוב כשמחפשים ) הרקמה המתקבלת בחיתוך היא בעלת שטח פנים גדול במיוחד –הוא בחיתוך : היתרון העיקרי

. (אנטיגנים שמתבטאים על פני השטח

. שביר, קשיח, חזק– (החומר ממנו עשויים תקליטים) פולימר פלסטי – קרילטים-מטא

Celloidin – בוגדני" חומר ."

. קומבינציה שלו עם ממסים אורגניים מביאה לפיצוץ. sodium azidאין לעבוד עם



חיתוך . 4

עושים הכללה בפלסטיק –כדי ליצור חתכים דקים יותר . מיקרון5את הרקמה עם הפרפין אפשר לחתוך לחתכים בעובי

. ( מולקולות של חלבון10-רק כ) מיקרון 0.07ואז אפשר לעשות חתכים של

התבונוות. 5

.מ" ס1מ על " ס1 ניקח רקמה שגודלה – מיקרון 1 –רזולוציה של מיקרוסקופ אור

(.1000פי ) ננומטר 1, אנגסטרם10 –רזולוציה של מיקרוסקופ אלקטרוני

.מ" מ1מ על " מ1למיקרוסקופיה אלקטרונית יש צורך ברקמה שגודלה

(בניתוחים בהם אין זמן להכליל עם פרפין)חיתוך בהקפאה

Cryo-embedding/ sectioning - כך מתאפשרת , שמים בתערובת אלכוהול עם רכיבים אורגניים, לוקחים קרח יבש

חותכים את הרקמה ושמים בתמיסה , עם סכין עמידה לקור, במקרר מיוחד. (והחומר נשאר כנוזל)- 60של ' ירידה לטמפ

. מיקרוסקופ אור/כעת ניתן לצבוע ולהסתכל במיקרוסקופ אלקטורני. המקבעת

. אימונולוגיה-מתאים להיסטו, לא יקר, בטוח, פשוט, אין צורך בציוד חדש: היתרון

Vibratome – מיקרון ויותר20 מכשיר דמוי גיליוטינה שיוצר חתכים בעובי .



( אילן המל2)חומרי צביעה

1 .H & E Staining

Hematoxylin –בפועל . בעבר אמרו שזהו צבע שצובע מטענים חומציים לרוב– Hematoxylin מופק מעצים וצבעו

לאחר מכן . שעות3שמים צבע לבן במים ומבשלים . הבחלהאת החומר מכינים ב. ומדובר בתערובת של צבעים, שקוף

בכל . הקרינה המייננת של השמש משנה את המבנים ומתקבל אוסף צבעים שונים. שמים בשמש והוא משנה את צבעו

למרות . לא אחיד בין היצרניות השונותHematoxylin- תהליך ההבחלה שונה ולכן הגוון של הHeamtoxylinיצרנית

- ממשיכים להשתמש ב–ולמרות שישנם בשוק צבעים סינטטתיים חדשים מדויקים הרבה יותר , שזהו צבע לא אחיד

Hematoxylin (הלא מדויק) בעיקר עקב סיבות היסטוריות .

לחומצות . Hematoxylin- מרכיבים שונים בתוך התא ייקשרו בכל פעם ל–מכיוון שתהליך ההבחלה של החברות שונה

.Heamtoxylin-גרעין אשר בתוך הגרעין נטייה להיקשר ל

. סגול הוא באזופילי- ונצבע בכחולHematxylinחומר שקושר

מפני שעל הפוספט יש , נקשר למקומות עשירים בפוספטHematoxylin-ה? נקשר לפוספטHematoxylinמדוע

.(זהו תהליך ספיחה ולא קשירה) Hematoxylin-פוספוליפיד ואל הפוספוליפיד נקשר ה

Eosin –כ קושר חלבונים בציטופלזמה"בד. נקשר בעיקר לאתרים בסיסיים, שצובע רקמות בורוד, צבע מדויק.

. ונבצע בורוד הוא אזינופיליEosinחומר שקושר

. הוא פלורסנטי– Eosinתכונה מעניינת של

האנרגיה –כשהאלקטרון חוזר חזרה . יש להשקיע אנרגיה- כדי להקפיץ אלקטרון לרמה גבוהה יותר – פלורסנציה

.לרמה הגבוהה, שנפלטת היא באותו אורך גל שנדרש כדי להקפיץ אותו מעלה

:קיימות שתי דרכים כדי להקטין את האנרגיה הדרושה כדי להקפיץ אלקטרון

– ככל שהאלקטרון או החלקיק נמצא בקופסה גדולה יותר – הגדלת המולקולה .א

. צריך להשקיע פחות אנרגיה כדי להקפיץ אותו לרמה אנרגתית יותר גבוהה

אך אם ניקח . (UV)צריך להשקיע אנרגיה רבה - כדי להקפיץ אלקטרון לרמה גבוהה יותר : בנזן כדוגמא

כשאנו מגדילים את : הסיבה. (בתחום האור הנראה) צריך אנרגיה נמוכה יותר –מולקולוה גדולה

כך שיותר קל להקפיץ את , שהאלקטרון יכול להיות בה" קופסה"המולקולה אנו מגדילים את גודל ה

. (שאנו רואים)אנרגיה , ייפלט אור–כשהאלקטרון יירד חזרה לרמה ממנה הוקפץ . האלקטרון

חנקן . (S- וN)כדאי להוסיף חנקן וגופרית - הוספת יסודות עם משקל אטומי גבוה יותר משל פחמן .ב

. של המולקלוהPH-בעוד שגופרית לא משנה את ה, הופך את המולקולה לבסיסית

האלקטרון לא חייב לרדת – UVכשמעלים את האלקטרון לרמה גבוהה בעזרת קרינת

האלקטרון יכול לרדת קודם לרמה מעט יותר נמוכה . מיד לרמה הבסיסית המקורית

ורק משם לרדת (ובכך להביא או לרעד או לחימום של המולקולה)מהרמה הגבוהה

UV-האנרגיה שתיפלט כעת היא בתחום האור הנראה ולא ב. לרמה הבסיסית המקורית

. (ששימש להעלאתו לרמה הגבוהה)



.וזה לא קוונטי כפי שנטען, יש ספקטרום שלם של אנרגיות שאיתם אפשר להביא את האלקטרון לרמות חדשות

ספקטרום הקרינה בה משתמשים כדי להעלות את האלקטרון לרמה - משמאל

. הגבוהה

. (מה שהרקמה מאירה)ספקטרום הפליטה בפלורסנציה - מימין

במיקרוסקופ פלורסנטי נסתכל עם פילטר רק על אורכי גל שנמצאים בספקטרום

רק על , (600nmבדוגמא שלפנינו )הפליטה ואינם נמצאים בספקטרום הקליטה

כך לא מסתכלים על האנרגיה שמעלה את האלקטרון . התדרים שאינם חופפים

משתמשים בפילטרים אלו רק ) cut-off filterהפילטר הזה מכונה . אלא רק על הפליטה הפלורסנטית, ברמה

. פילטר מוצלח מאפשר לראות רק את האור הפלורסנטי על רקע שחור. (ולא במיקרוסקופ, במיקרוסקופ פלורסנטי

נצבעו אתרים – כחול בהיר – Hematoxylin-צביעה ב- משמאל

בניגוד לכתוב ) צובע גם חלבוניםHematoxylin. חומציים

משקעי סידן , חומצות גרעין, (בספרים שאינו צובע חלבונים

נצבעו בעיקר מרכיבים חלבוניים ומטענים שליליים . ובקטריה

(DNAסכרידים שמכילים סולפט -פולי- ומוקו– SO4.)

לפעמים שמים כמה )- ורוד בהיר – Eosin-צביעה ב- במרכז

פורמלין הגיב עם שיירי ליזין כך שחלק –ניקח בחשבון שבמהלך הקיבוע . (פילטרים כדי לקבל קונטרסט טוב יותר

לפורמלין (לא נקשרה)לא הגיבה , חומצת האמינו הבסיסית ביותר–אך ארגינין . מהאתרים הבסיסיים כבר נתפסו

. אנו רואים צביעה–מכיוון שאין כמעט חלבון שאין בו ארגינין . (12.5) של ארגינין הוא בסיסי מאוד pKa-ה. (לאלדהידים)

. יחד שני הצבעים צובעים את כל מרכיבי התא– סגול – Hematoxylin & Eosin-צביעה ב- מימין

H&E Stainingשל הלבלב .

התאים - משמאל : רואים שני איזורים

. Langerhans האיים של –מימין , האצינריים

האיזור של . שני האיזורים נצבעים באופן שונה

Langerhansכלומר הוא , נראה יותר כחול

רקמת הלבלב . יותר חומצי משאר הרקמה

. סכרידים בגרנולות-פולי-מכילה הרבה מוקו

י ביצוע "וע, מתוך צביעות היסטוכימיות פשוטות

. צביעה משווה אפשר לקבל רמזים על מרכיבים של הרקמה



תאים . אלו תאים שבהם הרגעין הוא לא במרכז– מבנה תאים אצינריים

Basementומתחת לתאים אלה יש , אלה הם ממקור אפיטליאלי

membrane ( שלא רואים בצביעה שלפנינו כי עוביה של הממברנה

סימן שיש –אם רואים שכבה בזאלית מעובה . ( מיקרון0.5-פחות מ

. תהליך כרוני ברקע שמביא ליצירה מוגברת של הממברנה הבזאלית

רואים באסטמה או במחלת (ממברנה בזאלית מעובה)את התופעה

Chrone’s .י התא האצינרי שנמצא "הממברנה הבזאלית נוצרת ע

.שמגיעות לממברנה של התא, ביניהן נוצרות שלפוחיות. י' ואחריו גולג ERמעל הגרעין יש. מעליה

חלל שמחובר ,acinar lumenבמרכז יש . כאשר הגרעינים הם בהיקף, כ בעיגול"התאים האצינריים מסודרים בד

. שבאמצעותו האנזימים המופרשים מגיעים לצינור מאסף ומופרשים למערכת העיכול, בהמשך לעוד מבנים כאלה

Gapבין תאי האפיטל ברקמות מפרישות יש , בין התאים האצינריים

junctionsו -Tight junctions .ה-Tight junctionsסמוכים ל -lumen ,

-ה. הם מונעים מעבר חלבונים החוצה מהמבנה, ומהווים מחסום פיזי

Gap junctions –כך נוצרת הפרשה . משמשים לתקשורת בין תאית

. מתוזמנת למרות שלא כל תא מעוצבב בנפרד

היא לתוך כלי (תאים אנדוקריניים)הפרשה בתאים מפרישי הרומונים

.חלל אחר כמו בדוגמא לעיל/דם ולא למערכת העיכול

הרי קוטר כלי דם . בוודאי לא בחתכים רוטיניים של פרפין, אפשר לראות זאת רק במיקרוסוקופ אלקטורני

ולא , כך שבחתך שנקבל נראה כמה כלי דם חופפים- מיקרון 4-6ועובי החתך הוא , שניים-יכול להיות מיקרון

.(ולא פרפין)כלי דם לראות רק בחתכים דקים שנעשו לאחר קיבוע בפלסטיק . נוכל לראות אותם כמו שצריך

Hematoxylin מונח היסטורי המתאר עליה בקשירה של – היפרכרומטיזים

. כרומטי- נכנה אותו גרעין היפר– Hematoxylinגרעין שקושר הרבה . לגרעין

או ) קרי במיטוזה – DNA כאשר יש יותר Hematoxylinהגרעין יקשור יותר

בדוגמא שלפנינו שלקוחה מבדיקת . או במצבי ממאירים– (לקראת מיטוזה

זהו תהליך נורמלי . כרומטי של תאים- רואים אגרגט היפר–משטח צוואר הרחם

. למחזור כי יש שגשוג של תאים12-שרואים ביום ה (לא ממאיר)


10 2008' סמסטר ב

2 .Blue toluidine staining

-אך הרקמה שנראה היא בצבע ורוד עקב מטא, Blue toluidineי "ע, מיד נסתכל על אותה רקמת לבלב שנצבעה אחרת

.כרומזיה

-דו) מחובר רב סוכר Serineאשר לכל , הם מורכבים מחלבון ליבה. סכרידים-פולי-מוקובתוך שלפוחיות ההפרשה יש

.(סוכר שחוזר כמה עשרות פעמים

SO4 קבוצות של פוספט 3 שמכיל Heparinפוליסכריד -בתוך תאי הלבלב קיים המוקו

. סוכר החוזרני-על הדו

כי את )שצובעים מטענים אניוניים , הצבעים בהם משתמשים כדי לצבוע הם קטיוניים

. (והאניונים נשארו פנויים, הקטיונים חסמנו עם פורמלין

Blue toluidine -ה)קרי מטען שלילי מאוד , קבוצות סולפט3 רואה Blue toluidine-ה

. (חיובי מאוד

Blue מולקולות של 2 תופעה שבה בתוך נפח קטן נדחסות – כרומזיה-מטא

toluidineוהגוון משתנה .

. ויחד הגוון נראה לכיוון האדום–אחת שלידה נדחסה קבוצה נוספת " קופסה" הוא Blue toluidine-ה

. כרומטיות ונראות אדמדמות- הן מטאMASTשלפוחיות הפרשה שמכילות היסטמין והסיטידין בתאי

. י פלסטיק" אפשר לצבוע תאים שקובעו ע– Blue toluidine-היתרון של ה

Blue toluidineפול ארליך לקח צבעים שנועדו לצביעת , לערך1850בשנת . הוא הצבע הראשון שהשתמשו בו לצביעה

. ארליך טען שרקמה מתנהגת כמו בד. (ינס' שימש לצביעת גBlue toluidine-ה)בדים

הפעם ניתן לראות את . חתך פלסטי של רקמת הלבלב- משמאל

Langerhansאך הציטופלזמה והאיים של , שלפוחיות ההפרשה

.כמעט ולא נצבעו

If it doesn’t stain – it doesn’t mean that it doesn’t exist –

כלומר המשמעות של חוסר צבע היא שהרקמה לא מכילה אתרים

. ולא שבמקום הלא צבוע יש חלל, שהצבע מכיר

יש צביעה בהירה מאוד של היקף , למרות שהאיים לא נצבעו כמעט

אם . (סמוך לממברנת הגרעין) DNA- שם נמצא ה–הגריעינים

סימן –אם האיזור בהיר . (DNAיש הכפלת )לקראת מיטוזה / התא נמצא במיטוזה–בגרעין (יחסית)רואים צביעה רבה

. שיש פעילות מטבולית גדולה בתוך התא


11 2008' סמסטר ב

Giemsa צביעת –צביעת משטח תאים . 3

בתערובת (זה לא חתך) צביעה של משטח של תאים –משמאל

הינה Giemsa-ה. (פירוט נוסף בהמשך' ר) Giemsaצבעים

שהוא מטאכרומטי Methylene blueתערובת צבעים שיש בה

יש כמה סוגים של . ועוד מספר צבעים, ( Blue toluidineכמו)

Giemsa ,או יחסים שונים בין , בכל אחד מספר צבעים שונה

.הצבעים

Basophil - יש בו את הגרנולות הכי גדולות והכי

Mastשל תאי " בן דוד"הוא . התא עשיר במוקופוליסכרידים שליליים. (עד שלא רואים גרעין)מטאכרומטיות

. שלפוחיות1000-ומכיל כ

Eosinophil - גם כאן ניתן לראות שלפוחיות הפרשה אחרות מאלו של ה-neutrophil ( וגם קטנות יותר

".נחש קוברה"ונראה כמו , יחידות גרעין2-מורכב מ. (כרומטיות-הן פחות מטא, מבבאזופילים והצבע שלהן שונה

Neutrophil – יחידות 3-5כ רואים "בד. (מעבר לרזולוציה של מיקרוסקופ אור) בתאים השלפוחיות קטנות מדי

. (זה גרעין אחד מחובר)של הגרעין

Lymphocyte - חסר שלפוחיות.

Monocyte –בעל גרעין בצורת כליה, נמצא בדם, הפרקורסור של המאקרופג

. טביעת אצבע–לכל תא גרעין אופייני משלו

.במהלכו הגרעין נראה שונה, דוגמא לתהליך כזה הוא מיטוזה. יש תהליך שחל בתוך התא–אם יש שינויים במבנה

.גם בשלבי התמיינות שונים הגרעינים נראים שונה

אבל את – (עקב הייבוש) התאים נראים אחרת – הרבה פעמים בגלל תנאי הסביבה –כשמסתכלים על משטח של תאים

.המורפולוגיה האופיינית רואים הרבה יותר טוב

י "בחתכים של תאים שנבצעו ע- בלימפוציטH&E Stainingב: הסיבה. יש גרעין גדול ומעט ציטפלזמה-

H&E Stainingברוב – מיקרון 5כשחותכים את התא סריאלית לעובי של . אנו צובעים רקמה חתוכה

ואז אנו לא יכולים לזהות את התא אלא )אך בחלק מהחתכים אין גרעין , החתכים רואים את הגרעין

רואים . ציטופלזמה משתנים בין החתכים השונים-יחסי גרעין. (במיקרוסקופ אלקטרוני שמזהה אברונים בתא

ועבר , יובש (Giemsaי "שנצבע ע)התא שראינו עכשיו . יחס ציטופלזמה גרעין הרבה יותר נמוך בחתכים

collapse , ורואים יותר ציטופלזמה ממה שיש באמת, "נמרח"התא .

–בגלל שהמים יצאו . הוא מוציא את המים מהרקמה מיידית והתא מת. אלכוהול–שיטת קיבוע מקובלת למשטחים

אפשר לקבע גם עם ספריי לשיער שמכיל הרבה ). מימדי שלהם-איבדו את המבנה התלת, החלבונים עברו דנטורציה

. (ממיסים אורגניים


12 2008' סמסטר ב

Band Neutrophil –תאי דם לבנים מתחילים להתמיין במח העצם, הנויטרופילים .band neutrophil – זו

חלק מהם –בדלקת כרונית כאשר יש ייצור מוגבר של נויטרופילים . בשלNeutrophil-הצורה לפני ההפיכה ל

band 1-2%אצל אדם בריא נראה רק . ואז נראה יותר מהם– ממח העצם לדם band-עוברים בצורת ה

neutrophils . ולא עבור , ל נכונים עבור אדם"האחוזים הנ) 6% נראה עד –אצל חולים בדלקות כרוניות

. (מכרסמים

Erythrocytes - במכרסמים אפשר לראות גם אריתרוציטים עם גרעין בפריפריה . חסרי גרעין–אריתרוציטים

. (באדם זה מאוד נדיר עד לא אפשרי)

Platelets - קטנות משמעותית מהאריתרוציטים, גם חסרות גרעין–טסיות הדם .

: Giemsa יש שני סוגים עיקריים של צבעי

Wright Gieamsa( WG) .א

Giemsa Romanovsky( RG)–צביעה קלאסית .ב

: WGבדוגמא שמשמאל צביעה עם

כל . (מימין) Neutrophil-ו (משמאל) Band Neutrophilניתן לראות

. ולכן יודעים שמדובר במשטח ולא בחתכים–האריתרוציטים הם עגולים

. האריתרוציט נראה כדיסקה או כשפתיים, בחתכים

בצביעת (הדרמיס למטה)צביעת רקמת עור - משמאל

Giemsa ,וכעת ניתן לראות את תאי ה-Mast .

י " עMast- וגילה את תאי ה19-ארליך צבע כבר בסוף המאה ה

Blue toluidine . השתמשו ב20בתחילת המאה -H&E taining

. ( אוגרים מזוןMastאז חשבו שתאי ) Mastולא ראו תאי

ופתאום ראו את , חזרו להשתמש בצבעים אחרים40-בשנות ה

-אנו רואים מטה, Ghost cellsקליימן כינה אותם . Mast-תאי ה

. כרומזיה

כאן אנו לא רואים . משטח היאליני –קרישים נראים חלקים ללא מרכיבים אופיינים . זהו הקולגן–המשטח נראה כגלים

.שאינה פתולוגית, כי זו רקמה נורמלית–את הממברנה הבזאלית במעבר בין האפידרמיס לדרמיס

.כרומטיים-מאוד מטא (Blue toluidine-שצבועים ב)התאים שמשמאל


13 2008' סמסטר ב

התווך הבין תאי–המשתית

:שיש לה שני מרכיבים עיקריים, הם נמצאים בתוך רקמת משתית, התאים אינם נמצאים בחלל ריק

קולגן .א

סכרידים-פולי-מוקו .ב

עוצמות , מכיוון שהתווך הבין תאי משתנה באזורים שנים. H&E Stainingנצבעים על ידי , המשתית, התווך הבין תאי

. הצביעה והיחסים בין הצבעים יכולים להשתנות

. (שאינם קיימים ברקמה)ליפידים , (שאינם טעונים ולכן לא נצבעים)סוכרים , גזים, איזורים שקופים מייצגים מים

solubilization out - כך , האלכוהול ממיס את הליפידים–בתהליך הדהידרציה שבו אנו מחליפים את המים באלכוהול

.(ולכן אמרנו שהם לא קיימים ברקמה)שבשלב הצביעה הם כבר לא קיימים

הקוטר הכי גדול הוא קוטר הכדור. החתך הוא של כדור–אם נראה הרבה חתכים עגולים.

החתך הוא של אליפסה–אליפסות ומחטים , אם נראה הרבה חתכים עגולים .

(פיתה) סימן שחתכנו גוף דמוי דיסקה –אם נראה הרבה מחטים.

הוא הקוטר האמיתי של הגליל (ולא הרחב)הקטן , המימד הצר– (למשל כלי דם)כאשר מדברים על חתך גליל.

כי החתך עבה יותר מהסיב) הקולגן נראה גלי –בגלל עובי החתך . בתווך הבין תאי יש סיבים, בתוך הרקמה ,

. (ורואים את כל הסיב

(חתך של ממברנה נראה כמו קו) חתכנו משטח –אם רואים קו .

Rough ER –או ערימת פנקייק, נראה בחיתוך כמו לזניה .

Eosinיותר )במשתית רואים איזור בהיר ואיזור יותר כהה

.האיזור הכהה הוא הקולגן. (שנקשר יותר לחלבון

לאיזור כזה . סכרידים-פולי-מוקו- האיזור הבהיר

.ground substanceקוראים

מעבר ליכולתם להיות –סכרידים יש תפקיד חשוב -פולי-למוקו

. בנוכחות מים הם יודעים להתנפח (condensed)דחוסים

-פולי-והמוקו, הרבה מים חודרים לרקמת המשתית בבצקת

. ( את הנפח שלהם100מסוגלים להגדיל עד פי , את הנפח שלהם3-4מגדילים פי )סכרידים סופחים אותם ומתנפחים

. בנפח8אבל פי , בקוטר2 התא גדל פי – 2כשמסתכלים על הגדלה פי

5סיב שעבה פי . 4R הפונקציה של חוזק חלבון לקיפול וכיפוף הוא פונקציה של –כשנדבר על חוזק של משתית

. משכנו625 חזק פי –משכנו

של bunds- להחזיר לרקמה את החוזק המכני שמגיע מה–של הקולגן (weaving) מטרת האריגה –בריפוי פצעים

. מחזיק את הרקמה ונותן לה את החוזק המכני–החבל . הקולגן

. רקמה שהגיעה לחוזק המקסימלי–סיבים עבים . רקמה צעירה–סיבים דקים


14 2008' סמסטר ב

( אילן המל– 3)רקמות

רקמת העור

. דרמיס ומאפידרמיסהעור מורכב מ

. לכל אחת מהשכבות יש מקור אמבריונלי שונה

. ומקור הדרמיס מהמזודרם, מקור האפידרמיס מהאקטודרם

המקור האמבריונלי של הרקמה חשוב כדי להבין את התהליכים

.הממאירים

Stratum corneumיש שכבה קרנית מעל לעור המכונה

מתחת לשכבת התאים התחתונה . שמורכבת בעיקר מקרטין

נמצאת – (המכונה השכבה הבזאלית)ביותר באפידרמיס

basement membrane (י אותם תאים "המיוצרת ע

.(שמעליה

, החשיבות של עובדה זו היא לשלבי ריפוי פצע. התאים היחידים שיודעים להתחלק הם התאים הבאזליים באפידרמיס

נבין שמתרחש –במקרה שבו נראה מיטוזות בשכבות שאינן השכבה הבזאלית . לממאירות ולשינויים התסגלותיים בעור

. תהליך פתולוגי

:מכיל (צבוע בורוד)המרכיב הבין תאי . יש מרכיב תאי ומרכיב בין תאי- לדרמיס

(י פיברובלסטים"שמופרש ע)קולגן .א

יש זוגות של סוכרים , קבוצות בממוצע2.5) קבוצות סולפט 2.5עליו , heparin sulfate בשם סכריד-פולי-מוקו .ב

.( קבוצות2 קבוצות פוספט עליהן וזוגות סוכרים עם 3עם

נדבר עליו כשנלמד ) Heparin sulfate-תא שמפריש את קולגן וה זהו – (לא ניתן לראות בצביעה זו) פיברובלסטים

Rough ER-יש צורות אחרות לקולגן ב. הקולגן שמופרש אינו מופרש כפי שהוא בצורתו הסופית. (על ריפוי פצע

-שמכילה גם את ה)האריגה הראשונית של שלושת גדילי הקולגן נעשית בתוך שלפוחית ההפרשה . י'שנחתכות בגולג

heparin sulfate) ,אך השלבים הסופיים של האריגה מתרחשים לאחר ההפרשה מחוץ לתא .

הינם " פיברוציטים"רבים מהתאים שכונו . מונח היסטורי שהנטייה כיום היא לעשות לו אלימיניציה– פיברוציט

. (כתלות במישור החיתוך)למעשה צורות חיתוך שונות של פיברובלסט

פיברובלסט פעיל שמסנטז הרבה . (שוכב) קונוסצורת הפיברובלסט היא כשל

אם נחתוך פיברובלסט פעיל . (ונראה כמשולש) מגדיל את שטחו –חלבונים

.בצורה מסוימת הוא יראה כפיברובלסט נח

ברוב . ולכן אנו נראה את התא הנח לרוב לרוחבו, מיקרון5עובי החתך

והחתכים שלו דומים , תרביות הרקמה הפיברובלסט הפעיל נראה כמו פלטה

–למרות שהגרעין נמצא יחסית במרכז . לחתכים של הפיברובלסט הנח

בעבר כינו הפרשה . גם לתא נח יש הפרשה בזאלית של קולגן. (מאחור)הפרשת הקולגן מתרחש אך ורק מהחלק הרחב


15 2008' סמסטר ב

. אינו מתאים" ספונטני"המונח - אך מכיוון שיש לנו יכולת בקרה כימית על ההפרשה , "הפרשה ספונטנית"בזאלית

37של ' שהרי כל חלבון שנשים בטמפ, יש תהליכי הרס ובניה כל הזמן, של רקמת משתיתturnoverכל הזמן מרחש

זו הסיבה שגם תאים . יעבור דנטורציה במוקדם או במאוחר–מעלות

כדי להחליף את , במצב הנח צריכים להפריש רקמת משתית באופן בזאלי

כאשר . (יש גם מנגנוני פינוי של החלבונים ההרוסים)החלבונים שנהרסו

– (למשל בריפוי פצע)נוצר צורך של סינטזה מוגברת של חלבונים

. הפיברובלסט עובר ממצב נח למצב פעיל

ובחתכים נראה ) נראית כמו צינורות הרקמה המפרישה את הזיעה

. (עיגולים זה לצד זה

אך ההגדלה גדולה , H&E stainingי "לפנינו רקמה שנצבעה ע

.משמעותית מהקודמת

. ניתן לראות את הפיברובלסטים שצורתם משולש צר שוכב

: אפשר לראות את ההתמיינות שחלה בעור–באפידרמיס

.השכבה הראשונה היא הבזאלית .1

.(ספינוטית) spinousהשכבה השנייה מכונה .2

בשכבה זו הגרעין עובר –גרנולוזית - השלישית השלישית .3

.תהליכי הרס ונראה כמעין צבר של גרגרים

.(התא כבר מת) של הגרעין ghost אין כאן גרעין בכלל וגם אין –( cornified) הקרנית –השכבה הרביעית .4

OCT - Optical Coherence Tomogrpahy

צורה חדשה של מיקרוסקופיה מתחילה להיכנס לשוק

כרגע נמצאת בעיקר אצל רופאי עור לצורך זיהוי גידולים )

.(ממאירים בעור/שפירים

רוב האור . צבע העור של בני האדם שונה אצל כל אחד

מידת . שפוגע ברקמה חוזר ממנו וחלקו נבלע ברקמה

ולכן , ההחזרה תלויה הן באורך הגל והן במבנה הרקמה

הקרינה החוזרת אינפורמטיבית לגבי תהליכים

באנשים בהירים רואים יותר . שמתרחשים בתוך העור

מספר וצפיפות ) העור נראה כהה יותר –ובאנשים שיש להם הרבה מלנין בתוך המלנוציטים , רפלקציה של רקמת דם

. (המלנוציטים זהה אצל כולם

. משמאל ניתן לראות את האפידמריס והדרמיס

. יכולת החדירה לעומק העור גוברת–ככל שעולים באורך הגל המוקרן על העור


16 2008' סמסטר ב

ולכן מקרינים עם אור אדום באורך , יש לקרינה יכולת חדירה יותר פנימה– IR-כשעובדים עם קרינה באורכי גל קרובים ל

.כלומר מסתכל על הפוטונים שחוזרים מהעור, שסורק את העור מלמעלהdetectorאפשר לייצר . ננומטר1300גל של

מסומנת )המפרידה בין הדרמיס לאפידרמיס (והמרכיבים מהדרמיס שקרובים אליה)ניתן לראות את הממברנה - משמאל

ניתן לראות גם את כלי הדם כעיגול שחור . (בחץ

.(מסומנים מתחת לכוכבית)

רקמת האפיטל

. התא שמלמעלה– layer –טליום , on –אפי

: כל השכבות בגוף שחשופות למערכות חיצוניות מצופות אפיטל

.מערכת המין ומערכת השתן, מערכת הנשימה, מערכת העיכול, עור

. מתחת לתאים עצמם יש ממברנה בזאלית–חשוב לזכור שבכל צורות תאי האפיטל

לרקמה הקולגן הספציפיאך בכל רקמה ורקמה יש את , סכרידים-פולי-מורכב מקולגן וממוקוחומר המשתית תמיד

. להסכריד האופייני-פולי-המוקוואת

איפטל בלבלב

. בין הקווים הירוקים יש תאים אצינריים שיוצרים בלוטה

למעשה )יש לה צורת פרסה - כשמסתכלים על הבלוטה בחתך

.(מדובר בכדור שמתחבר לצינור

גם לצינור המוביל יש שכבה אפיטליאלית עם ציטופלזמה בצורת

. הוא אקסצנטרי ונמצא רחוק מהצינור, הגרעין לא באמצע–גרדיאנט

מסביב לצינור ההפרשה . יש חלבונים שהגיעו מהתאים, בחלל הבהיר, במרכז

. רקמת חיבור המכילה סיבי קולגן–

בהגדלה , Toluidine blue-חתך פלסטיק של רקמת לבלב ב- משמאל

– Langerhansרואים את שלפוחיות הפרשה והתאים באיים של . גדולה

, בין התאים האנדוקריניים יש אוכלוסיות תאים שונות. תאים אנדוקריניים

הגרעין בתאים . אשר כל אחת מהן יודעת להפריש הורמונים אחרים

. כ באמצע"ממוקם בד (שהם תאים ממקור אפיטליאלי)אנדוקריניים

- בכל איזור . איזור הפרשה של החלבונים וצינור ההפרשה–המבנה הבסיסי של הלבלב

לא בכל ) ייראה כעיגול או פרסה –חתך באיזור המפריש . החתך ייראה אחרת

ברוב החתכים באיזור הצינור אפשר יהיה . (העיגולים נראה את החלל הקטן באמצע

כשמסתכלים . החלק הצר הוא זה שמייצג את קוטר הצינור. לראות את החלל במרכז

ככל שמתרחקים מבלוטת ההפרשה . לפי החלק הצר שלו נדע האם אנו סמוכים לבלוטת ההפרשה- על צינור ארוך

.הצינור הולך ומתעבה


17 2008' סמסטר ב

אפיטל בבלוטות רוק

. תאים אפיטליאליים יכולים לעבור צורות ארגון שונות

(.glands)אחת מצורות הארגון החשובות היא של רקמות בלוטיות

לוע יש מספר סוגים של בלוטות אשר לכל אחת מהן -בחלל הפה

. היסטולוגיה שונה

Parotid glandודומה מאוד מבחינה היסטולוגית , נמצאת מאחורי הלחי

היא . שמפרישים הורמוניםLangerhansאם כי אין שם תאי , ללבלב

(בשאר הזמן יש הפרשה בזאלית)מפרישה את הרוק רק בזמן שאנו אוכלים

Submandibular glandאוכלוסיות תאים2ויש בה , נמצאת בתחתית הפה :

. ( ובלבלבParotid-אוכלוסיות אלה קיימות גם ב)תאים מפרישי חלבוני הפרשה שתפקידם לפרק חומרים שונים .א

יש להם גם תכונה של צמיגות בנוסף ) סכרידים נייטראליים-פולי-מוקו –(מוצינים) mucinsתאים שמפרישים .ב

המוצינים מופרשים כל . אך לכל דימר של סוכר אין סולפטים עליו, יש להם חלבון ליבה. (ליכולתם לספוח מים

. (דואגים ללחות בפה)הזמן

רקמת השד

ניתן . להפריש חלב–רקמה מפרישה שתפקידה ייעודי

וניתן , שמתפצל לכמה צינורותductלראות חתך של

החתך משמאל הוא של . לראות גם את התאים האצינריים

אין ) אינם צפופים ducts-אישה שאינה מניקה כי ה

Hyperplasia.)

Hyperplasia – תהליך הפיך של שגשוג של תאים על

. (הקטנה/היעלמות) atrophyבעוד שהמשתית עוברת . חשבון של תאי משתית

המבנים שנעשו היו שגויים עקב הסתכלות על המימד הרחב ולא על המימד הצר - התברר שבעבודות היסטולוגיות רבות

יש טעויות רבות מבחינת ההבנה של מרכיבי רקמת השד ברמת 90-בספרי אנטומיה שלפני שנות ה. של החתכים

.(האינטרקציות בין המרכיבים השונים)המאקרו

:המתרחשת עקב תנאי הסביבה, לכל אחד מתאי האפיטל התמיינות האופיינית לו- סוגי תאי אפיטל

, alveoli-ב, (endothelium)נמצא בכלי הדם . מאפשר מעבר חומרים דרך התאים– Simple Squamous .א

.והפריטונאלי, הפריקרדיאלי, כגון בחלל הפלאורלי–( mesothelium)ובחללים פנימיים

. ובממברנות, בריריות, נמצא בעור. נועד להגנה מפני חומרים זרים– Stratified Squamous .ב

נמצא במקומות בהם התאים , יש לו יכולת להתרחב ולהתכווץ- אפיטל מעבר - Transitional Epithelium .ג

החתך ייראה - בכל אחד משני המצבים –הבעיה . נמצאים בשלפוחית השתן. מתרחבים ומתכווצים בדרך קבע

.(חתכים של תא קובייתי ושל תא אליפסי נראים שונה)מה שמקשה על הזיהוי , אחרת


18 2008' סמסטר ב

– ion pumping –עיקר תפקידם . צורת קובייה עם הגרעין במרכז– Simple cuboidal .ד

אוסמוטי ואת כמויות -התאים משנים את הלחץ הקולואיד, כששואבים יונים. נמצאים בתוך צינורות

. המים

ומהצד הנגדי , בצד אחד שלהם יש גרעין. מפרישים, תאים עמודיים– Simple columnar .ה

לאחר ההפרשה : כלומר התא מתקיים בשני מצבים. שלפוחיות הפרשה–לגרעין

degranulated ולפני ההפרשה regranulated . לאחר ההפרשה נוכל לטעות ולחשוב שמדובר

.cuboidalבתא

צביעת – משמאל H&E stainingשל בלוטות מפרישות .

, התאים המפרישים מוצינים בבלוטות ההפרשה נראים בהירים

מלבד ), שכן המוצינים הם סוכרים נייטראלים וכמעט לא נצבעים

מהמשקל 20%אך משקלו עד , חלבון הליבה שלהם

.(המולקולורי של המוצין ולכן הצביעה החלשה

בחלק מהחתכים של הבלוטות האפיטליאיות משמאל רואים את

.והחלל המרכזי חסר, ובחלק החתך נעשה אחרת, החלל

צבע מעט Hematoxylin ,Eosinי "רוב הצביעה נעשתה ע

.(מוצינים)סכרידים -פולי-כי יש בעיקר מוקו, יחסית

אלא נוטה , הגרעין בתאים המפרישים אינו במרכז- משמאל

.(רחוק מחלל הצינור)לכיוון הממברנה הבזאלית

תאי – משמאל למטה simple cubiodal בצינוריות הנלי

. שבכליה

שכן בתוך האיזור שהיה אמור , החתך הוא של רקמה פתולוגית

.יש חלבונים (בחלל הצינור)להיות נקי לחלוטין מצביעה

ושתי הממברנות הבזאליות כה צמודות עד שהן עלולות , שני הצינורות צמודים, back to backתאי האפיטל נמצאים

. (האיחוי אינו פתולוגי)לעבור איחוי ביניהן

מימין למטה -Simple squamous epithelium ,ב-Mesentery (קיים גם בפריטונאום בריאה) – אנו מסתכלים על

מכיוון שמדובר (Gap junctionsסוג של )כשכל התאים מחוברים ביניהם בדזמוזומים , משטח שמכסה את פני השטח

לו היינו חותכים אותו היינו , במשטח

. (כמו של ממברנה)רואים רק פס דק


19 2008' סמסטר ב

רקמת שריר

. לשרירי שלד יש פספוס שרואים רק בהגדלה משמעותית

כי בשריר יש –ברקמת השריר הקולגן יותר דק מאשר בעור

החוזק יגדל –ככל שהקולגן יותר עבה - כזכור )צורך בגמישות

סכרידים -פולי-בין סיבי הקולגן יש מוקו. (בחזקה רביעית

רואים גם קפילרות רבות כי רקמת . ומרכיבים חלבוניים אחרים

בחתך משמאל ניתן . השריר צריכה לקבל אספקת דם נאותה

. לראות גם פיברובלסטים בודדים

כלי דם

. (סגלגלה)בעוד שלעורק צורה אליפטית , רגולרית-לוריד צורה אי

האליפסה בחתך נראית כך ) כקוטר המימד הצר –קוטרו של העורק

בוריד קשה להסיק על הקוטר . (בגלל שהחתך נעשה אלכסונית

. האמיתי

. בעורק יש שכבה שרירית חזקה שאינה קיימת בורידים

, שכבות3הן בעורקים והן בורידים קיימות

:אך היחסים בעובי השכבות משתנים בין עורקים לורידים

.(במגע עם הדם) intima- ה–השכבה הפנימית שמצפה את החלל

adventitia –השכבה החיצונית

media –השכבה האמצעית

.(' וכוtunica intimaהן מכונות גם )

. bundle-ליד העורקים רואים סיבי עצב שמגיעים כ- משמאל

.וקולגן, (האיזור הבהיר)ניתן גם לראות שומן


20 2008' סמסטר ב

סוגים נוספים של צביעות

4 .Masson’s Trichrome stain for connective tissue

, הקולגן נצבע ירוק או כחול. צביעה שנועדה להדגיש מרכיבים בתווך הבין תאי וכלי דם

כך )זוהי צביעה שלא צובעת טוב גרעינים . ורוד-והציטופלזמה בצבעים שונים של אדום

. (שהגרעינים נמצאים ברקמה אך אנו לא רואים אותם

שני חתכים של עור המדגימים השוואה- משמאל

. Masson’s- לצביעה בH&Eבין צביעת

יש הדגמה יותר משמעותית של Masson’s-ב

.(השכבה הקרנית נמצאת למטה). המשתית

5 .Ellastic tissue stain - צביעה שמכילה יוני כסף

מרכיבים )הפסים השחורים מדגישים את האלסטיות של כלי דם

. ('אלסטין וכיוב, חלבוניים

(סיבי האלסטין) בין הפסים השחורים –לפנינו חתך של עורק

.נמצאים תאי השריר אבל בצביעה זו לא ניתן לראות אותם

כדי להדגיש חלבונים נשתמש ב -Eosin

כדי להדגיש גרעינים – Hematoxylin

כדי להדגיש הרבה מרכיבים לא ספציפיים – Tholuidine blue.

. במיקרוסקופ אלקטרוני סורק (עורק)נסתכל על אותה רקמה - לשם השוואה

אנו מחפשים את . יש איזור עביר לאלקטרונים ואיזור שמפזר אלקטרונים

. את שטח הפנים, הקרניים שחוזרות

שם נמצאים תאי האנדוטל Intima( E)-ברקמה שלפנינו מלמעלה שכבת ה

רואים משטחים ארוכים של Media( M)-בשכבת ה. שמצפים את כלי הדם

fibrous, נראים מרכיבים חוטיים Adventitia( A)בשכבת . סיבים אלסטיים

tissue , נ מדובר בקולגן כי "ככה)שנדע לזהות בוודאות רק בהגדלות נוספות

. (הוא מורכב מחוטים רבים


21 2008' סמסטר ב

6 .Mucin Stains

. והם לא קושרים את הצבעים הקלאסיים, מוצינים הם חסרי מטען

.(בעלי קבוצות סולפטים)ושליליים חזקים (קבוצות קרבוקסיליות)שליליים חלשים , נייטרלים: יש סוגים שונים של מוצינים

לצביעת מוצינים נייטרליים – PAS. א

( OH) קבוצות אלכוהול 2כשיש . סכריד מכיל סוכרים-פולי-המוקו

אפשר לחתוך את , בנוכחות חומר מחמצן- מצומדות על פחמנים שכנים

.ונקבל שני אלדהידים (OH-עליהן יושב ה)הקשר בין שני הפחמנים

Basic fuchsin ( חומר צבע שיש עליוNH3 , והואSchiff base) ש "יוצר קשר עSchiffלכן . עם האלדהיד

.PAS – Periodic Acid Schiffהתגובה נקראת

גליקופרוטאינים , פרוטאינים-מוקו, מוצינים, (עקב נוכחות הגלוקוז)גליקוגן (בסגול)השיטה צובעת לנו

.ופטריות

קודם חמצון ואז חומר צבע: למעשה הצביעה מורכבת משני שלבים.

הם גם עוברים חמצון ליצירת – (אופיינים לשומנים שקיימים בממברנות) אם יש קשרים כפולים לא מצומדים

.הצביעה תדגיש ממברנותכלומר , זוג אלדהידים

.(הממברנה הבזאלית מודגשת) כליה –ומימין , (פטריה) משמאל קנדידה בריאה – PASדוגמאות לצביעת


22 2008' סמסטר ב

( אילן המל4)המשך צביעות היסטוכימיות

צביעת מוצינים שליליים. ב

י "ע (שנמצאים במערכת העיכול ובערמונית)סכרידים נייטרליים -פולי-בשיעור שעבר דיברנו על צביעת מוקו

PAS.

.קרי שליליים, סכרידים שאינם נייטרליים-פולי-כעת נדבר צביעת מוקו

הוא –סכריד מופרש מהתאים -פולי-מכיוון שהמוקו. סוכרים-גליצין אליו קשורים רב-חלבון הליבה הוא פוליסרין

ליצירת חומצות )י תהליכי מודיפיקציה על הסוכרים כך שמצטרפות קבוצות קרבוקסיליות 'עובר בתוך הגולג

.פוליסכריד-בהתאם למודיפיקציה נקבעות תכונות המוקו. ( קבוצות1-3)או קבוצות סולפט (חלשות

:סכרידים עיקריים-פולי- סוגי מוקו3ישנם

Hperain - החומצי ביותר .

טעות נפוצה – heparinאינו ה, שמוזרק לעצירת פרכוסים-heparinמשקלו של . הנטיבי שיש בגוף

זוגות 3-כבר ל) אלף דלתון 25עד - שמזריקים heparin-משקלו של ה, אלף דלתון750- הנטיבי

.(כך שאין צורך בסוכר ארוך, סוכרים יש תכונה של מניעת פרכוסים

Heparan-sulfate –600 אלף דלתון ועד 200-משקלו המולקולרי החל מ. בעל חומציות בינונית

.ולכן אין משקל מולקולרי אחד עבורה, יש הרבה וריאנטים גם על המולקולה. אלף דלתון

Chondroitin sulfate –בעל קבוצת סופלט אחת, הכי פחות חומצי.

heparin של מולקולות , המעכב החזק ביותר בגוף הינוserine esterase ( אסטראזות עםserineבאתר הפעיל ).

.ואנזימים שמפרקים ליפידים, Chymotrypsine- וTrypsin –המפורסמות מביניהן

alcian blue, colloidal iron, mucicarmine הם קטיוניים וצובעים מטענים אניוניים– כרומטיים-וצבעים מטא .

alcian-מהמעי ב (goblet cells, תאי גביע) צביעה של תאי אפיטל –משמאל

blue . הם נצבעים בכחול –מכיוון שיש בתאים אלה מוצינים שליליים רבים

.בהיר

אם צובעים רקמה בצבע אדום ומעוניינים ב -counter stainingנצבע ב -

alcian blue .

alcian blue הוצע כמחליף של hematoxylin (הרגל של /אך לא משתמשים בו בגלל התעקשות, ואחיד, הוא זול

. (הפתולוגים

כדי לראות את שאר , ונרצה לעשות לו אלימינציה, B והן בצבע Aפעמים רבות יש חומר ברקמה שיכול להיצבע הן בצבע

. המרכיבים ברקמה

עצם סילוקה של אוכלוסית . ואז נצבע– נמיס בעזרת עמילאז את הגליקוגן –למשל אם אנו לא מעוניינים לראות גליקוגן

. מרכיבים יכולה להדגיש מרכיבים אחרים


23 2008' סמסטר ב

רואים רקמת . hyalonuridase- צביעה לפני טיפול ב–משמאל

. (מסומנות בחץ)משתית ווקואולות

.(אין וקואולות) hyalonuridase-צביעה לאחר טיפול ב- מימין

Heparan-Sulfateנמצא בתכולה שונה ברקמות השונות ,

. ('בשריר יש מעט וכיוב, בריאה יש כמות גדולה)יחסי הסולפטציה שונים - ברקמות שונות

פוליסכרידים נמצאים ברקמה -מוקו

כדי לסלק מהרקמה . בקשרי מימן

ללא פעולה פוליסכרידים-מוקו

KClבתמיסת אנזימתית נשתמש

ונשבור את קשרי , M8בריכוז

. נחזור לנושא כשנדבר על ריפוי פצע. (בריכוז גבוה של מלח)המימן

7 .Hemosiderin – Iron stain –צביעת ברזל

ובמקרים , ברזל עלול להצטבר במקומות של דימום ישן. ובציטוכרומים באופן תקין, במיוגלובין, הברזל נמצא בהמוגלובין

.(אפילו אכילה מכלי ברזל לאורך זמן עלולה להביא להצטברות ברזל ברקמות)של צריכת יתר

Hemosiderosis - אך אין הפרעה לתפקוד האיבר, (מופיעים רדיקלים), מצבים שבהם יוני ברזל נאגרים ברקמה.

Hemochromatosis –מצבים בהם יוני ברזל נאגרים ברקמות ומפריעים לתפקוד האיבר .

. (והרס לא ספציפי)ונוכחותם של חמצן וברזל נוצרים ספונטנית רדיקלים חופשיים , בציטוכרומים עקב מעבר האלקטרונים

רואים H & Eבצביעת. צביעות של רקמת כבד2משמאל

כדי לאשש שהנקודות החומות הן . חומות-כדוריות אדומות

. אכן ברזל צבענו בצביעה המדגימה ברזל

, צביעת הברזל נעשית בעזרת ציאניד בריכוזים מסוימים

. (בצבע כחול פרוסי)ציאניד -היוצר קומפלקס פרו

נובעת (בנוסף להצטברויות הברזל)צביעת הרקע

.מהעובדה שיש ברזל ברקמות גם באופן תקין

צביעה לשומנים. 8

". טריה" צביעות עיקריות שנעשות על רקמה קפואה או 2יש

בתהליך )שומנים נמסים בתהליכי עיבוד הסטדנרטיים

solubilization out) במחלות ). ולכן עובדים עם חתכים קפואים

- אגירה בהם יש גם שומנים מקובעים עם קבוצות אמיניות

(אך זה יוצא דופן, אפשר להביא להדגמה בקרמה שאינה קפואה

.Sudan Blackי "ומימין מאגר ליפידים בסיבי שריר שנצבעו ע, Oil Red Oצביעת רקמת שומן בריאה בעזרת - משמאל


24 2008' סמסטר ב

צביעות פלורסנטיות

. למולקולה יש מצב אנרגטי בסיסי ומצב אנרגטי גבוה–כפי שהזכרנו

אנרגיה – 1שלב (hν) נקלטת במולקולה .

אנרגיה מעטה נפלטת ומתורגמת לחום או – 2שלב

. לתנועה ויברציונית של המולקולה

כל ירידה – 2לאחר מעבר האנרגיה בשלב - 3שלב

. מהרמה הנוכחית תהיה חזרה לרמה הבסיסית

. 2 מהמולקולות עוברות דרך שלב 1%רק . (מעבר ישיר) 3- ו1כ השלבים המתרחשים הם "בד

איזון של /אחרת יש ביטול)נוכל לשים פילטר במיקרוסקופ ולראות רק מולקולות שפולטות אנרגיה השונה מזו שהם קלטו

מהמולקולות1%כלומר אנו מתעניינים רק באותו . (האנרגיות הנקלטת עם הנפלטת

. הוא מזערי2כי אחוז המולקולות שעובר את שלב , מכאן שלא נראה פלורסנציה ברקמה רגילה במיקרוסקופ

:כדי בכל זאת לראות את הפליטה הפלורסנטית מאותו אחוז מזערי של מולקולת

מהמקרים 50%-הרקמה תאיר ב)כיוונית -נשים על המיקרוסקופ פריזמה דו .א

(לעין שמתבוננת, למעלה

דרכו כל האור , נשים את המיקרוסקופ בחדר מוחשך ונשתמש בפילטר מוחשך .ב

.שהוקרן על הרקמה מוחשך ורק האור הפלורסנטי יראה

והיא מאוד לינארית , סדרי גודל יותר רגישה למדידה3-מערכת פלורסנטית היא לפחות ב

( Optical density)לעומת זאת במדידה של צפיפות אופטית . ( יותר חומר2 פלורסנציה סימן שיש פי 2כלומר אם יש פי )

. ( חומר10 פי יותר אור 2פי )רגילה הסקאלה היא לוגריתמית

FISH – Fluorescence In situ Hybridization

ורואים מתי יש , DNAמחברים גלאי עם רצף משלים למקטע נבדק של

. קומפלמנטציה מדויקת

בעזרת כלים מתמטיים מצאו שאם משתמשים בגלאי שאורכו לפחות

, ערכי-חד- יש הסתברות גבוהה מאוד שהתהליך הוא חד– בסיסים 21

. (עניין הסתברותי) הנבדק עם מקטעים אחרים DNAכלומר שאין חפיפה של מקטע

. ולכמתDNA- ניתן להדגים מוטציות או מיקומים בFISHבעזרת

אזורי שבירה של ) האחד לכרומוזמים והשני למוטציות –משמאל השתמשו בשני צבעים

והיום משתמשים במגברים שמגבירים את עוצמת , יש שיטות שונות להדגים. (DNA-ה

מזוינת ונראה על מסך -כדי שנוכל להסתכל על הרקמה בעין בלתי( אלף 40האור פי

. (המחשב


25 2008' סמסטר ב

Immunohistochmeistry

. הדגמות ספציפיות של חלבוניםכעת נדבר על . גרעינים באופן בלתי ספציפי/שומנים/עד כה דיברנו על הדגמת סוכרים

.(ולא ההידרופובי שנמצא בפנים)שיכירו את החלק החיצוני של החלבון , בשיטות אלו משתמשים בנוגדנים

. ואז אפשר להשתמש בנוגדנים שמכירים איזורים פנימיים בחלבון, החלבונים עוברים דנטורציה- אם כי בזמן קיבוע

הסיבה לכך היא שכאשר התא מסנטז חלבונים הוא רוצה . טרמינלי מורכב מחומצות טעונותC-ברוב החלבונים האיזור ה

. שתחילת החלבון יהיה מאוד מסיס כדי שלא ישקע

תהליך יצירת נוגדנים ספציפיים לחלבון

שנגדם נרצה hapten-ה, אלו האנטיגנים– טרמינלי של החלבון C- חומצות אמינו מהאיזור ה20-לוקחים כ .1

. בסיסים18כלומר באורך , חומצות אמינו6 צריך להיות באורך hapten-נקבע ש. לייצר את הנוגדנים

חלבון שמקורו - משתמשים לעיתים בפוליליזין או בהמוציאנין )פולימר נשא /קושרים אותן על חלבון .2

(ברכיכות שמעורר את מערכת החיסון

תערובות חלבונים שמקורם בחיידקים שמגבירים את ) adjuvants- עם הhapten-מרחיפים את ה .3

. (האימונוגניות

את התרחיף מזריקים לחיה . (adjuvants- וhapten) גורמים שמעוררים את מערכת החיסון 2יש לנו : התוצאה

. שתייצר נוגדנים אותם ניתן להפיק, במרווחי זמן קבועים של כמה ימים

ראקטיביות עם חלבונים אחרים היתה - ההסתברות לקרוס– (ולא רק הקצה) hapten-לו כל החלבון היה משמש כ

.ואולי היו מיוצרים נוגדנים גם עבור חלבונים אחרים בהם אנו לא מעוניינים, עולה

למרות . יש עליהם סוכרים, הממברנות מודגשות בצביעה כי כל חלבוני הממברנות הם גליקופרוטאינים- הערת סוגריים

לעומת זאת חלבוני פלזמה רובם לא . Periodic acid shift- הסוכרים שנשארים נצבעים ב–שבעיבוד יוצאים השומנים

. גליקופרוטאינים ולכן חלבוני פלזמה לא נצבעים

Direct & Indirect staining

:קיימים שני סוגים של צביעות

.מתקבלת צביעה חלשה- קישור צבע לנוגדן - (direct)צביעה ישירה .א

כדי להגביר את הצבע נשתמש בנוגדן שני שמכיר את - (indirect)צביעה משנית .ב

ובנוגדן שני של , נשתמש בנוגדן מחולדה כדי להדגים את הרקמה. הנוגדן הראשון

. עכבר שמכיר את הנוגדן של החולדה

ABC – Avidin Biotin Complex

על הנוגדן biotinקושרים מולקולה בשם : הצורה הקלאסית

biotin-שמכיר את ה (מסיס) חלבון – avidin. השניוני

אבל , אמנם מדובר במשיכה בין מטענים)בעוצמה חזקה

אתרי avidin 4-ל. (חוזקה גדול כמעט כמו קשירה כימית

. צבע האתרים הנותרים נקשרים ל3-ו, נקשר לנוגדן הראשוניbiotin :1-קישור ל

. CD-68- בדרמיס נצבעו עם נוגדן לMAST תאי –משמאל


26 2008' סמסטר ב

di-amino-benzidine –שימוש בנוגדנים עם אנזים שמבצע ראקציית צבע

במקום חומר צבע אפשר לקשור אנזים שיודע לעשות ריאקציית צבע ואז ההגברה של הצביעה תהיה יותר משמעותית

.ABCמאשר בשיטת

di-amino-benzidine ,הצורה המונומרית . חומר קרצינוגני נפוץ בשימוש

בנוכחות רדיקלים החומר מתחיל . אך בפילמור נוצר צבע חום, שלו לבנה

.לפלמר את עצמו

וצבענו את התאים האצינריים שאינם מכילים – counter stainingמשמאל

Chromogranin ( לעומת תאיlangerhansשכן מכילים ).

בהן נעשה שימוש , לפנינו שתי צביעות של רקמת ערמונית

. PSAבנוגדן כנגד

-di-aminoהשקעה עם - מימין , ABC צביעת –משמאל

benzidine.

הורס את עצמו , quenchingשכן צבע פלורסנטי עובר , טובה לכמה ימים בלבד–החסרון של צביעה פלורסנטית

.( שנים בצביעות אחרות3-4בהשואה לחיי מדף של )

Tissue microarray – One marker, many samples

בשיטה זו מדגימים אנטיגן מסוים בהרבה רקמות על . בארץ בשימוש רק בשני מרכזים. שנים10-שיטה שקיימת פחת מ

. סלייד אחד

:יש שתי אפשרויות לקחת את האיזור המעניין. מתוך רקמות צבועות מעניינים אותנו איזורים מצומצמים ונבחרים בלבד

1. laser capturing –מכשיר משוכלל שחותך את האיזור הרצוי במדויק ומאפשר קילוף של הקמה מהסלייד .

, (י עדשה"במקום ע) למעשה מסתכלים על הרקמה בעזרת סכין עגול –י סכין במיקרוסקופ אור "חיתוך ע .2

היא מקלפת את –מכיוון שהמתכת של הסכין קצת טעונה . והסכין חותכת אותו, מתמקדים על האיזור המעניין

. הרקמה מהסלייד

מעבירים את האיזורים החתוכים

לזכוכיות נושא עם איזורים

על . מסומנים בצורה מסודרת

זכוכית הנושא אפשר לשים עד

לאחר מכן . מקומות/ דוגמאות96

. באותו צבע/באותו נוגדן/אפשר לצבוע את כל הרקמות באותם תנאים


27 2008' סמסטר ב

Gene array – One sample, many markers

למדוד , אפשר לקחת סליידים שעליהם נמצא כל הגנום ולעשות היברידיזציה של גנים מסוימים בעזרת גלאי פלורסנטי

.את הצבעים הנפלטים וכך להסיק אודות ביטי הגנים

, מ" מ0.15 –גודל כל ספוט ) סמנים 96משטחים ייעודים מכילים עד . אלף סמנים35 מכילים עד –" רגילים"משטחים

זהו שדה הראיה המירבי של , סמנים אפשריים96 יש רק –כ במחשב "ומכיון שאנו רוצים הגדלה נמוכה ולהסתכל אח

. (המיקרוסקופ

Tissue array- לGene arrayהשוואה בין

.In situ hybridizationבישטות של (האם יש הגברה או ירידה בביטוי) מודדים ביטוי של גנים Gene array-ב

. כדי להדגים גניםIn situאו בשיטות של , חלבונים ברקמות (בעזרת נגודנים) מדגימים tissue array-ב

ניתן להראות בו זמנית על רקמה - (יכולת אנליזה ספקטראלית) spectral imagingעם כניסת מיקרוסקופים בעלי

. סמים היסטוכימיים24, אנטיגנים שונים24 –אחת

Flow cytometer( FACS)

. שבמכרסמים מכילים סרוטונין בנוסף להיסטמין, Mastכגון תאי , יש תאים עם תכונות פלורסנטיות עצמיות

בכולם מצויים טריפטופן , על פניו כל תא הוא פלורסנטי). כלומר לא צריך לצבוע אותו, סרוטונין הוא חומר פלורסנטי

. (כי הם יוצרים רדיקלים, אבל לא משתמשים באורכים אלה, וטירוזין שהם פלורסנטיים באורכי גל מסוימים

תא חלק ). הוא יפזר יותר אור–רגולרית -ככל שלתא צורה יותר אי. לכל תא צורה שונה ולכן יכולת פיזור אור שונה

.(מפזר מעט מאוד אור

. מעלות לזווית ההקרנה של התא90מסתכלים על מידת פיזור האור בזווית של

משני detectors 2למעשה על כל תא יש . לאור פלורסנטי עם פילטר שלא מכיר את האור המוקרןdetectorבמכשיר יש

. שלישי מלמטה שימדוד בליעהdetectorהצדדים ולפעמים

בכל פעם יצא רק . ניקח תרחיף תאים ונזרים אותו דרך חריר מיקרוסקופי

יקבלו הוראה להסיט כל תא שמפזר אור בצורה detectors-וה, תא אחד

י הפעלת שדה "נסיט את התא ע. רגולרית או תא שנצבע בצבע מסוים-אי

.כך ממיינים את התאים. חשמלי שימשוך את התא לצינורית

scattergram analysis – בציר X – ובציר , מעלות90 פיזור שנמדד בזווית שלYמתקבלות . מידת הפלורסנציה

. אוכלוסיות תאים שונות

כי אור . יפזרו את האור יותר (שמכילים הרבה גרנולות)נויטרופילים /תאים גרנולוצוטים

. ולכן תא שמכיל חומרים רבים יפזר יותר אור, מפוזר לא רק משטח הפנים

. אוכלוסיית תאים יש טביעת אצבע משלה/לכל צורה

זהו כלי . 'לבודד את התאים וכו, בתנאי ניסוי אפשר לעקוב אחרי האוכלוסיות השונות

.חשוב מאוד למעבדה הפתולוגית


28 2008' סמסטר ב

DAPIצביעת

- למרכיבי גרעין ובנוגדנים לשלד התוךDAPI צביעת –משמאל

.רואים את התא במצבי חלוקה שונים. תאי

Autoradiography –של חומרים עם קרינה מייננת גרעינית .

AgBrמצפים את הרקמה הצבועה בשכבה מונומרית של תרחיף

.(המרכיב שבו משתמשים בנגטיבים של צילום)

. (נמוכות יותר הוא מתקשה' בטמפ) מעלות התרחיף נוזלי 38-40' בטמפ

- באור , בחושך כמובן)אפשר לטבול את הסלייד עם הרקמה בתמיסה - dipping .א

.( מתפרק לברום וכסףAgBrהמלח

מכניסים חוט פלטינה מיוחד בצורת עיגול לתמיסה ושמים את הטיפה מעל –ציפוי .ב

.הסלייד

ומתקבלת , מתפרק ושוקעAgBr ה– (שנובעת מהרקמה)במקום שבו יש קרינה רדיואקטיבית

.תמונה לעיל

טכניקת צילום

GFP נכניס גן שמקודד לחלבון ואיתו –גניים -ניתן להפוך עכברים לטרנס

(Green Florescent Protein) כך שניתן יהיה לעקוב אחרי החלבון

.והחומר הפלורסנטי

אחת על השנייה X-rayהרכיבו תמונה פלורסנטית עם תמונת - משמאל

וכך ניתן לראות בדיוק היכן נמצא הגידול


29 2008' סמסטר ב

Cell injury( 5אילן המל )

.

מושגים בפתולוגיה

Focal – מקומי (משמאל ' ר– focal tumor בצורת nodule)

Diffuse – דלקת ריאות–מימין ' ר) הולך מסביב עם מעין הילה ,spread

out)

Disseminated –זיהום חיידקי מפוזר אקראית על –למטה ' ר)מוקדים אקראיים , מפוזר

.(הכליה

Systemic –של מערכת אחת

Generalized –יש בלבול בין שני המושגים האחרונים. של כמה מערכות.

Hyperplasia –שגשוג תאים .

Stellate star –פסים שיוצאים מתוך המרכז .

.ובבלוטה יש אפיטל קובייתי, בקשרי לימפה יש לימפוציטים: בלבול בין קשר לימפה לבלוטת לימפה: טעות נפוצה

Cell injury

תהליכי הרס בהם חלק ממרכיבי הרקמה עברו את– נזק לרקמה

.Point of no return-ה

. הגוף מסתגל למצב הומאוסטטי חדש–הסתגלות

:לרקמה מספר אופציות- כשחלה פגיעה

פעילות יתר והגעה לשיווי משקל חדש .א

פעילות והגעה לשיווי משקל חדש -תת .ב

נמק או )לעבור נקודת אל חזור שבה חלו בתא קובץ אירועים שממנה והלאה התא מתחיל בתהליכי הרס ומוות .ג

. (אפופטוזיס

חלק מהם ניתן לראות במיקרוסקופ אלקטורני וחלק ניתן לראות גם . אלה תהליכים שמתרחשים על ציר הזמן

נועד עבור תהליכים מיקרוסקופ אור, נועד לצפייה סמוך לזמן התהליךמיקרוסקופ אלקטרוני. במיקרוסקופ אור

.שלוקחים מספר שעות


30 2008' סמסטר ב

סכמה נוספת

עוצמה שתלוי ב(stress)למצב תעוקה אלא injury-כאן ההתייחסות היא לא ל

: יכול להביא לstress-ה. רקמה/וברגישות התאים

נזק .א

תהליכי הסתגלות תלויים בתהליכים מטבוליים ולשינויים . הסתגלות .ב

אם תהליך האדפטציה אינו . מבניים של התא או הרקמה שבה הוא נמצא

משם אפשר )הפיך - משם יש נזק הפיך ובלתיinjury- נגיע ל–מוצלח

(.cell death-להגיע ל

הגדרות משתנות לתחלואה

במדינות מסוימות מתייחסים אליו כאל מחלה ובמדינות אחרות . הינו למעשה דלקת הורמונלית–מחזור

. מתייחסים למחזור כאל תהליך פיזיולוגי תקין

ל יכולות להיות מקוטלגות כמחלה או כהסתגלות"הבעיות הנ. יהיו בעיות בערמונית70 מהגברים בגיל 70%-ל .

.כסף/חברה/ההגדרה תלויה בסביבה

:cell injury-הגורמים ל

טראומה .א

זיהום .ב

י כימיקלים"זיהום ע .ג

(גנטיים או כתוצאה מתזונה לקויה)חוסרים .ד

יינון שמביא לרדיקלים .ה

אי אספקת דם תקינה לרקמה .ו

VINDICATES –אפשר לחלק את הנזקים לרקמה על בסיס האטיולוגיה

V – Vascular –( atherosclerosis, thrombosis)

I – Infectionsכל צורות הזיהומים

N – Neoplastic –גידולים שפירים וממאירים .

D – Drugs –סמים או רעלים/ תרופות

I – Inflammatory/Idiopathic –דלקתי

C – Congenital –גנים פגומים/ עקב שינויים כרומוזמליים

A – Autoimmune

T – Trauma – (חוסרים תזונתיים/קור/מכות חום) או סביבה

E – Endocrine/Metabolic –כדוגמת סכרת

S – Supernatural( Idiopathic )–כל מה שאנו לא יודעים את הסיבה אליו .


31 2008' סמסטר ב

הגדרות

פתוגנזה

כאשר מסמנים ריבוע )שרשרת האירועים שמביאים לביטוי מחלה , לעילflow chart-הפתוגנזה היא המנגנון מאחורי ה

. (אימונולוגית/ מדובר בתהליך שאפשר לראות היסטולוגית ולא רק ביוכימית–מסביב לגורם מסוים

מחלה

אי פעילות של תא - ב "בספרות מצפון ארה מביאה לאי פעילות של רקמה מביאה למחלה קלינית .

עד היום הומוסקסואליזם . מחלה הינה כל דבר שאינו נמצא בתהליכי שיווי משקל מקובלים- בספרות האירופאית

על בסיס ההגדרה החברתית שתינתן – ADHD. יוגדר כמחלת נפש מכיוון שמדובר בחריגה משיוווי המשקל

.יהיוה לנושא השלכות רבות

“…pathology is the study of cell injury and the expression of pre-existing capacity to adapt to such injury…” (רובין)

סימפטומים ואבחנה

Pathognomonic - התהליך – אותה ההבחנה שרואים היא הבלעדית לאותה מחלה –חד ערכי -אם יש תהליך חד

. טביעת אצבע– pathognomonicהינו

כי סימן שיש יותר , (differential diagnosis – dd)ערכי אנו זקוקים לאבחנה מבדלת -חד-אם הסימפטום אינו חד

. ממחלה אפשרית אחת שמתאימה לסימפטום

וזקוקים לסימנים נוספים כדי לקבוע באיזו , יש הרבה מחלות אפשרויות עם חום– Fever of unknown origin: לדגומא

. מחלה מדובר

. העוצמה של הגורם, המשך, הגורם– האטיולוגיהעלינו לדעת את

: יש תלות במספר גורמים

סוג התא הנפגע .א

(בזמן חלוקה התא יותר רגיש ליצירת מוטציות)מצב התא .ב

. יכולת הסתגלות התא לשינויים .ג

בגורמים אלה ניתן לזהות את השינויים . והמערכת הגנטיתER, מיטוכונדיות, ממברנות: הגורמים הפגיעים ביותר בתא

.המורפולוגיים

כאב . תהליך שחל באצבע יכול להשפיע באיזור אחר לחלוטין–עלינו לזכור שמאחר ואנו נמצאים במערכות מצומדות

. שנובע מפצע קטן ביד יביא לכאב שיגיע למוח וישגע את הראש


32 2008' סמסטר ב

Causes of cell injury

Hypoxia

. מצב בו כל הגוף לא מקבל אספקה מספקת של חמצן

. anoxic התהליך מכונה –כאשר אין כלל אספק חמצן

:הסיבות העיקרית להיפוקסיה

רוב הרקמות . מהריאה יכולה לחמצן את הדם50% רק – אם הריאה מלאה בנוזלים –בעיות נשימה .א

אנו –כליה / מהריאה80%רוב הזמן גם אם נחסום עד . Over capacity- נמצאות ב–החשובות גוף

.נוכל להמשיך לחיות ברמה סבירה

בעיות סרקולציה .ב

מצב שבו ירידה בתכולת ההמוגלובין בכדוריות הדם האדומות או ירידה בתכולת הכדוריות –אנמיה .ג

הגדרות . בהשוואה לגברים10-20%- רמת ההמוגלובין נמוכה ב–בנשים . הדם האדומות בדם

.שיווי המשקל משתנה בהתאם למין, האנמיה

הרעלה המשפיעה על יכולת ההמוגלובין לקשור חמצן .ד

שינוי במאזן היוני

של נתרן ואשלגן בפלזמה משפיעים מיידית על כל

.התהליכים בתא

:בתא ועל האברונים יש מספר סוגי משאבות

ATPaseאשלגן -נתרן .א

(אשלגן-מצומדת למשאבת נתרן)סידן -נתרן .ב

ATPaseמשאבת סידן .ג

. סידןM10-7- חשוב לשמור על רמת סידן נמוכה מ–בתאים

גורם לשחרור , להתכווצות בתאי שריר, signal transduction-סידן משמש ל

וכן , (מאחה את הממברנות של ממברנה תאית וממברנת וזיקולה)וזיקולות

. מביא לשחרור של מרכיבי גרנולותMAST ותאי PNMבתאי

גרנולה מתאחה עם ממברנה )להפרשה (ניתוק)יש לשים להבדל בין שחרור

. (חיצונית ונוצרת תעלה שדרכה יעברו החומרים מהגרנולה החוצה

או להיכנס פנימה מבחוץ עקב חדירות גדולה SR-סידן יכול להשתחרר מה

פרוטאזות , פוספוליפאזות, ATPaseהסידן מביא לשפעול של . של הממברנה

.כל השפעולים יכולים להביא לנזק בממברנות ולמרכיבים נוספים בתא. ואנדונקואלזות


33 2008' סמסטר ב

:אברונים המושפעים משינויים במאזן היוני/תהליכים

נפרדים ותרגום החלבונים נפסק (שצורתם דימר) הריבוזומים – כאשר ריכוז הסידן עולה – ריבוזומים.

ברגע שיש פגיעה . חשוב להן בעיקר מפל הפרוטונים, יצרניות האנרגיה העיקריות בתא– מיטוכונדריות

זולג לציטופלזמה ומתחיל את הקסקדה (שמהווה המשפעל העיקרי של אפופטוזיס) C ציטוכרום –במיטוכונדריה

. שתביא למות התא

ER –מאוד מושפעת מריכוז הנתרן בתא–פרוטונים - משאבת נתרן

אך ידוע שהוא מעט חומצי וכי יש שאיבה של סוכרים פנימה , לא ברור לגמרי איך המשאבות כולן עובדות– י'גולג

(כי התהליכים שקשורים בסוכר מתרחשים בתוכו)אליו

פחות מושפע משינויים יוניים– גרעין .

המשאבה שואבת פנימה פרוטונים על חשבון נתרן ולכן שינויי נתרן בתא משפיעים על – ליזוזום pHהליזוזום .

התנפחות . והליזוזום יתחיל להתנפח, יוני נתרן ייכנסו פנימה– גבוה יותר pH-חוסר איזון ברמת הנתרן תביא ל

pH=5.5-עיקר האנזימים בליזוזום פועלים ב. יתר תביא לפיצוץ הליזוזום והאנזימים מתוכו ישתחררו לחלל התא

הליזוזום מגן על עצמו מפני . (אם כי חלשה יותר) יש להם פעילות מסוימת pH=7אך גם כאשר , במירב העוצמה

כשהוא מתנפח הוא הופך להיות כדורי ואז הנפח גדל . ביצה/ הוא בעל צורת אליפסה–י הצורה שלו "פיצוץ ע

מתעטף ועובר תהליכי in vivoהליזוזום . ( הצורה הכי יעילה לשמר נפח לשטח פנים–נזכור כי כדור )משמעותית

. (כל החלבונים חשובים לתפקוד, המנגנון אינו ברור כי אין מוטציות)איחוי של הממברנה

Targets of injurious stimuli

(מיטוכונדריה)המערכת האירובית .1

שלד תוך תאי .2

רציפות הממברנות .3

מערכת גנטית .4

סינטזת חלבונים .5

את התהליך הזה ניתן . (הדימרים של הריבוזומים נפרדים)תא שנפגע גורם להפסקה מיידת של סינטזת החלבונים

. לראות רק במיקרוסקופ אלקטרוני

הפיך-נזק הפיך ובלתי

קיימים מאפיינים היסטולוגיים לכל אחד מהזמנים השונים . הוא ממשיך כל הזמן, הנזק הינו תהליך על ציר הזמן

. שבעזרתם אפשר לעשות תיארוך שבו מתי קרה התהליך

.( סוגי נמק קרישתי5יש ) אזי אנו מקבלים נמק קרישתי –הפיך -אם חל תהליך נזק בלתי

. אם מסלקים את גורם הנזק האיבר יחזור לפעילות נורמלית– תהליך הפיך

:לפנינו שני חתכים של כליה

רקמה נורמלית שבה רואים את הגרעינים ולעתים –משמאל

. אף את הגרעינון


34 2008' סמסטר ב

. כליה בתהליך הפיך–מימין

והאברונים המושפעים משינוי מאזני יונים , (בגלל שינויים במאזני היונים)התא מתמלא מים - שינוי הידרופי .א

.התנפחות הידרופיתלתהליך ההתנפחות קוראים . (ER, ליזוזום)יתנפחו

שעשירים (blebs) בתהליך נוצרים מעין בלונים .plasma membrane blebs-שינוי הידרופי מלווה ב .ב

כך התא נפטר מהממברנה –בחלבונים שעוברים הנצה החוצה מהתא

שייתכן וחלבונים אלה הם )ממברנליים שעליה -המלאה בחלבונים הטרנס

תוך כמה שעות בעזרת . )(האחראיים לחדירות המוגברת ולשינוי היוני

. (י יגיעו לממברנה חלבונים חדשים'הגולג

נבדיל )כרומטי -הגרעין הפך להיות יותר היפר, אגרגציה בגרעיןהתרחשה .ג

.(כרומטי- שם התרחש תהליך מטא– toluidine blueבין

.התנפחות המיטוכונדריה .ד

.דיסוציאציה של הריבוזומים .ה

על תא שריר הוא יכול לעבור ischemic injuryכאשר יש - תהליך בלתי הפיך

.(הפיך-בלתי)אטרופיה כהסתגלות או לעבור נמק /טרופיה-היפר

דוגמא להסתכלות במיקרוסקופ אלטרוני

. עם ממברנה וגרעין, משמאל אנו רואים תא כבד

שם חלים תהליכי סינטזה של חומצות , חלבוניםעשיר ב) לאלקטרונים עביר/חדיר – בהירהאיזור ה

.(' וכיובmRNA יש סינטזה של –כשהאיזור גדל . גרעין

סימן שהתא הולך –כשהאיזור גדל . (DNA-עשיר ב) אלקטרונים מפזר - כהההאיזור ה

. לכיוון חלוקה

. תא נורמלי–משמאל

. הגרעין יותר בהיר. התא התנפח ולכן נראה יותר בהיר. התנפחות הידרופית–מימין

. התנפח משמעותית ואין עליו ריבוזומיםRER. המיטוכונדריות התנפחו

cell replication

: אוכלוסיות של תאים3יש

. תאים כאלה הם התאים בשכבה הבזאלית בעור ובמעי– כל הזמן בתהליכי חלוקה – Labile cells .א

אם חותכים אונה ) תאים כאלה הם תאי כבד – תאים שבמצבי איתות מסוימים יכולים להתחלק – Stable cells .ב

.(של כבד הוא ישלים את עצמו

כיום . עד לאחרונה חשבו שתאי עצב הם כאלה– תאים שנשארים עימנו מרגע הלידה – Permanent cells .ג


35 2008' סמסטר ב

. ומאמינים שלא ייתכן שאותו תא ילווה אדם מהלידה ועד מותו, כבר אי אפשר להגיד זאת על תאי עצב

התגלה שבזמן הייחום במוח הקנריות מתחילים להתחלק תאים ומרכז השירה במוח 1992-ב- מחקר הקנריות

יש איזור במוח שיש בו עליה וירידה . (עוברים אפופוטוזיס)לאחר תקופת הייחום התאים נעלמים . עובר שגשוג

-ו (קופים) marmosets, (עכבר קטן) shrews-התברר שהתופעה קיימת גם ב. במחזוריות, של כמות התאים

rhesus monkeys . והם תאי –כפי הנראה יש מאגר של תאי גזע שעברו התמיינות לעומת תאי הגזע המקורים

הצליחו להראות שגם בתאי . ל ישגשגו ויתמיינו"עם סיגנל הורמונלי מתאים תאי הגזע הנ. מקור ליצירת תאי מוח

ומעריכים שתוך כמה שנים ידעו להביא את תאי הגזע בלב להתמיין ולשחזר את , שריר לב יש מעין תאי גזע לידם

: לרקמה צלקתית יש יתרון גדול- עם זאת . (כדי שלא תהיה רקמה צלקתית)רקמת השריר שניזוקה בהתקף לב

. החוזק המכני

רדיקלים חופשיים

:היווצרות רדיקלים חופשיים

בכל מקום שבו יש יוני ברזל וחמצן יווצרו באופן ספונטני . תאונת עבודה של מערכות נורמליות בגוף/תוצאה .א

היצרנים ביותר של רדיקלים חופשיים בגוף הם . (המוגלובין ומיוגלובין, קיימים בציטוכרומים)רדיקלים של חמצן

(. Oxygen burst)ובתהליכי פגוציטוזה (Cבגלל ציטוכרום )המיטוכונדירה

.קרינה מהשמש מייצרת רדיקלים של חמצן ברקמות .ב

ובגלל שפעולו המוגבר של הציטוכרום נוצרים רדיקלים שמיועדים –י ציטוכרום " הן מסולקות מהגוף ע–תרופות .ג

.לסלק את התרופה

מכיוון , היא הצורה האלימה יותר∙OH∙( OH וכן ∙O2 :יש שתי צורות לרדיקלים

.(הוא נוצר כתוצאה מפעילות אנרגטית גבוהה. שקרעו ממנה מימן אחד

אך יכולים לפעול על , קשרים כפוליםהרדיקלים של חמצן פועלים בעיקר על

DNAהרדיקל האלים ביותר ל.גדילי- חד -DNAגדילי הוא - חדOH∙ .

: אופציות2לקשר הכפול הרדיקלי . רדיקל של חמצן יכול לתקוף קשר כפול על ליפיד ויתקבל קשר כפול רדיקלי

להיעלם .א

לתקוף פחמן אחר בקשר כפול ואז יווצר שוב .ב

יווצרו לנו ליפידים : התוצאה. קשר כפול רדיקלי

.ובו איזור עשיר בקשרים כפולים, שנראה חום ולא לבןlipofuscinפולימר , שקשורים

דרכים לסלק רדיקלי חמצן

Spontaneus decay –אך בזמן הקצר שלהם הם יכולים לנדוד , זמן מחצית החיים של רדיקלים הוא קטן מאוד

.זו כנראה הסיבה מדוע המיטוכונדריות לא נמצאות קרוב לגרעין. ולגרום לנזקים (בדיפוזיה)

ויטמיןE

Sulfhydryl containing compounds –ראקציה בין , פחמן- אינטרקציה בין פחמן לרדיקל מביאה ליצירת רדיקל

.רדיקל וסולפט יביא להקפצת אלקטרון בלי יצירת רדיקל


36 2008' סמסטר ב

ממרכיבי החלבון בדם יש יכולת 10%- ל–חלבוני סרום quenching –אבולציונית . הדעכת רדיקלים של חמצן

. הגוף יצר מנגנון חשוב של התמודדות עם רדיקלים חופשיים

אנזימים

וירוסים

:לוירוסים שתי דרכים לפגוע בתא

מביאים לפיצוץ התא –הצורה הישירה .א

ואז תאי מערכת החיסון מחסלים את –מביאים לשינוי אנטיגני על הממברנה , הם נכנסים לתא–הצורה העקיפה .ב

. התא

חומרים רעילים

הציטוכרום הזה הוא . p450( mixed function oxidase)פועלים דרך הציטוכרום

וכשמגיעים , הציטורכרום נמצא בכבד. ולכן מייצר הרבה רדיקליםoxidaseגם

הוא הופך אותם לרדיקלים שמתחילים להשפיע –CCl4אליו חומרים מסוימים כגון

כבד של עכבר לאחר מספר שעות שבהם הוא שתה - משמאל . על מערכות שונות

. אנו רואים שינוי שומני בתוך התא. CCl4מים עם

. הממברנה שחורה כי היא עשירה בקשרים כפולים– נקשר לקשרים כפולים אוסמיום

הכבד כדוגמא

בכל טריאדה . ושש טריאדות מסביבcentral veinבמרכז של כל יחידה תפקודית בכבד יש

גם הוא מספק ) מגיע חלקית עם חמצן בתוכו central vein-ה. עורק ווריד, צינור מרה–

. (לא רק העורקים, חמצן לרקמה

באיזור העורקים יש ריכוז גבוה של הרעל ולכן –אם מגיע רעל דרך מערכת הדם

. באיזור הטריאדות יהיה שינוי שומני גדול

ההשפעה הכי גדולה תהיה על האיזור השומני שליד - במקרה של חוסר חמצן

.central vein-ה

Oxidative stress can cause cancer

ממאירות היא תוצאה של הצטברות מוטציות בתא . יש קורלציה גבוהה בין פעילות מטבולית של מיטוכנדריה וממאירות

והתא , נעלם" הפסקת חלוקה"שאחריה האיתות של , שמביאה לכך שהתא יעבור נקודת אל חזור מבחינת בקרת חלוקה

. כל הזמן נמצא בחלוקה

. יש לה הסתברות גבוהה יותר לממאירות–ככל שרקמה עשירה יותר במיטוכונדריות


37 2008' סמסטר ב


38 2008' סמסטר ב

( אילן המל6)הסתגלות

. תהליך שבו המערכת אמורה לחזור למצב הנורמלי הראשוני– תהליך הפיך

ורובם ניתנים לצפייה רק במיקרוסקופ , השינויים הפיכים בעיקר בהתחלה

. אלקטרוני

Point-נ עברנו את ה" סימן שככה–כששינויים מורפולוגיים מתחילים להתבטא

of no return.

:השינויים הם באברונים הבאים

ER .א

מיטוכונדריה .ב

גרעין .ג

ציטופלזמה .ד

כל אחד מהגרעינים . תמונת כבד–משמאל

. הקטנטנים הוא הפתוציט

הטריאדה שמורכבת ממין –למטה מימין

.קרניים שיוצאות ממנה לשמאל

.החללים הלבנים הם בועיות שומן. ברווחים מצויים המאקרופגים שתפקידם לנקות את הרקמה

נמק

: יש שתי אפשרויות–כדי להתגבר על הרקמה הפגועה . זהו תהליך טבעי של תגובה לנזק, תהליך בלתי הפיך

הרס של הרקמה הפגועה והחלפת הרקמה הפגועה ברקמה צלקתית שמטרתה להחזיר את החוזק המכני .א

.לרקמה

הרס של הרקמה הפגועה ושחזור הרקמה .ב

: תהליכים במקביל2מתרחשים

.נטורציה-החלבון עובר דה .א

. החלבון עובר פירוק אנזימתי .ב

.הרקמה תהיה בצקתית. כי יש עלייה במספר החלקיקיםתמיד נראה עליה בלחץ הקולואיד אוסמוטי –בנמק


39 2008' סמסטר ב

סוגי הנמק

כל שאר הצורות הן מודיפיקציה של התהליך . אבי כל צורות הנמק- נמק קרישתי – Coagulative necrosis .א

יש קסקדה קבועה של . שני התהליכים מפצים זה על זה–תהליך ההרס חל במקביל תהליך התיקון . הקרישתי

. אירועים

תהליך ההרס מהיר יותר –בתהליך של נזק התנזלותי במוח- נזק התנזלותי – Liquefractive necrosis .ב

(כמו גבינה שוויצרית)והרקמה נראית מחוררת , אין קרישה, מהתיקון ולכן יש התנזלות של הרקמה

. נמק קרישתי שחל ברקמת שומן– Fat necrosis .ג

בתהליך ההרס . ואליו תהליך התיקון מהיר, תהליך ההרס מעוכב - ('קוטג)נמק גבינתי - Caseus necrosis .ד

הנמק )לא מסולקים הגורמים המביאים לנזק ולכן במקומות שבהם יש נמק גבינתי יש תהליך כרוני של תגובה

.(ממשיך

כל נמק קרישתי שבו נפגעים כלי דם והפיברין שוקע מסביב לכלי הדם- Fibrinoid necrosis .ה

נמק קרישתי. א

.נשווה נמק קרישתי לשינוי הידרופי

רואים , רואים שרקמת הכלייה נהרסה אך המורפולוגיה נשמרת - (למטה)בנמק

ghost .בחלל יש חלבון כי יש זליגת חלבונים לתוך צינורות ההנלי/באמצע .

- תהליך שחל בכל הרקמות בזמן שבו יש שינויים בלחץ הקולואיד–בצקת

. (נמק)ויכולה להיות מלווה בתהליך הפיך או בתהליך בלתי הפיך , אוסמוטי

:התהליכים המתרחשים

plasma membrane blebנוצרים .א

– אאזינופילית-היפר, הציטופלזמה הפכה ורודה- נפח הציטופלזמה עולה .ב

. Eosinבגלל החיתוך יש עליה במספר המטענים ולכן יש יותר קישור של

כשעושים ). זהו סימן לנמק ברקמה–כשרואים קלציפיקציה –מיטוכודנריה מתנפחת ועוברת קלציפיקיציה .ג

.(כ יש איזור נמקי שבו קלציפיקציה"ממוגרפיה רואים שבמרכזו של גידול בד

תאי יוצרים אגרגטים-מרכיבי שלד .ד

ריבוזומים נפרדים .ה

ERשינוי .ו

כי הוא hematoxylin לא רואים כמעט – (שברי ממברנה סביבו) ghost-בגרעין הכרומטין עובר דחיסה ונראה כ .ז

.נקשר למרכיבי גרעין שנעלם כמעט לגמרי

של התא )הממברנות –בתהליכי נמק , בשינוי הידרופי הממברנות רציפות– ההבדל העיקרי בין נמק לשינוי הידרופי

. נהרסות (ושל האברונים


40 2008' סמסטר ב

:(השניים הראשונים משותפים לנמק ואפופטוזיס) שינויים עיקריים 3הגרעין עובר

בציור המיטוכונדריות עדיין לא נפוחות ) הכרומטין עובר דחיסה – Pyknosis .א

(מעובה/והממברנה אינה מודגשת

, מרכיבי הגרעין עוברים אגרגציה ונשברים- Karyorrhexis .ב

. nuclear dustבמיקרוסקופ אור רואים

. המסת והיעלמות הגרעין– Karyolisis .ג

מסיבה . אך הממברנה מעובה, מרכיבי הגרעין נעלמו- משמאל

כלשהי הציטוסקלטון של התא שוקע באיזור הממברנה של

: הסבר אפשרי לתופעה. של הגרעיןghost- ויוצר את ה–הגרעין

. בתא נורמלי הציטוסקלטון יוצא מהגרעין ומתחבר לממברנה הפלזמתית

ייתכן שבאיזור הממברנה הגרעינית נשארים האיזורים עליהם הציטוסלקטון

ובהיעדר ממברנה תאית אליה הוא נבנה , בונה את עצמו החוצה לממברה

.ghost-הוא שוקע למרכז ויוצר את ה

מיטוכונדריה

, ATPהמיטוכונדריה מייצרת . במיטוכונדריה רואים שקיעת סידן

בנוכחות . ופוספטיםcAMP נותרים ATPוכאשר היא לא מייצרת

. calcium granules- הסידן שוקע ל–פוספט

זה לא אומר שהתא – במיטוכונדריה dense bodiesאם רואים

. פוספט במיטוכונדריה גם באופן טבעי-מוצאים גבישי סידן. מת

אם רואים מיטוכונדריות נפוחות ובחלק משמעותי מתוכן גרגרים

. יש סיבה לחשוד שהתא מת–גדולים מאוד

נשווה בין רקמת כבד נורמלית לרקמת כבד נמקית

.ומימין איזור נמקי, משמאל איזור נורמלי

לגרעינים הנורמליים יש חלל לבן באמצע לעומת

( בחלק מהמקריםghostרואים )גרעינים פיקנוטיים

הרקמה לא מסודרת- בנמק .

אין איזורים שונים בתא, הומוגנית, הציטופלזמה נראית חלקה- בנמק .

בתא שעבר נמק . (לבן)י 'ואיזור הגולג (ורוד כהה מאוד)גרנולות / למשל בנויטרופיל נורמלי יש איזור עשיר בחלבונים–

.נראה מריחה אחת של ורוד בהיר


41 2008' סמסטר ב

נמק התנזלותי. ב

: הוא חל בשתי רקמות עיקריות. קצב ההרס הרבה יותר מהיר מקצב התיקון

אחרת ) תאי מערכת החיסון יגיעו לאיזור – אם כלי דם נפגע –המוח .א

(.BBB- בגלל ה–אין תאי מערכת החיסון במוח

תפקודי המוח באיזורים . נמק ואיזור בצקתי סביבו- משמאל

אך תפקודי המוח . אין העברה חשמלית תקינה- בצקתיים נפגעים

הנמק יהפוך , אין רקמת צלקת במוח. יחזרו אם הבצקת תיעלם

. לחור

.רקמות בהן יש נמק כתוצאה מזיהום חיידקי המביאות למורסות מייצרות מוגלה - pyogenic .ב

הגורמים לנזק התנזלותי

והם יודעים לשגשג , הם חלק מתאי מערכת החיסון של המוחglia-תאי ה - gliaהיפוקסיה המביאה להרס תאי .א

.אם הם יהרסו יווצר חור. וליצור רקמת צלקת

זיהומים חיידקיים המגייסים כמות רבה של נויטרופילים .ב

. methionine-באדם חלבונים מתחילים ב. formyl-methionine-בחיידקים החלבונים תמיד מתחילים ב

לחומר כמוטקטי שמושך את תאי מערכת , בריכוזים נמוכים, f-met-אבולוציונית התפתח מנגנון שהפך את ה

גרנולוציה של תאי מערכת - תתרחש דה– f-metבריכוזים גבוהים של נגזרות . (PMNבעיקר )החיסון

. החיסון

OHלהכניס מצד אחד )מולקולות באמצעות מולקולות מים - אנזימים היודעים לחתוך מאקרו–הידרולאזות

: קבוצות עיקריות4- המחולקים לPMN הידרולאזות שונות בליזוזום של 35יש . (Hומצד שני

הידרולאזות היודעות לבצע הידרוליזה לחלבונים –פרוטאזות .א

הידרולאזות היודעות לפרק שומנים .ב

סכרידים-פולי- בעיקר מוקו–הידרולאזות היודעות לפרק סוכרים .ג

. הידרולאזות היודעות לפרק חומצות גרעין–נולקאזות .ד

, שמפרישים כמויות עצומות של אנזימים הידרוליטייםPMN מביא להרבה f-met- ה–בנזק התנזלותי

. ספציפי של הרקמה המביא להתנזלות-ומביאים להרס לא, היוצרים פרוקסידים ורדיקלים של חמצן

Suppuration – יצירת מוגלה (pus)

נשווה בין נזק קרישתי לזנק התנזלותי

רואים את – נזק התנזולותי–משמאל

שכבה גדולה –" ממברנה הדלקתית"ה

, ובאמצע חלל, של תאי דלקת שמגיבה

לא רואים , תאים שעברו התנזלות

ghostיש משטח חלק, של רקמה.

רואים את הגבולות של התאים שעברו את הנמק– נזק קרישתי–מימין .


42 2008' סמסטר ב

נמק שומני. ג

:יכול להתרחש בשתי רקמות עיקריות ובשני מנגנונים עיקריים

–כיום ) 90%עד לפני כמה שנים זה היה מביא לתמותה בשיעור של . נמק שומני סביב הלבלב - אנזימתי .א

. וחותכות טריגלצרדים לשרשראות של חומצות שומן, משתחררות ליפאזות מהליזוזום–כשהלבלב ניזוק . (70%

על חלק מהליפידים קשורים פוספטים שגורמים לקישור סידן . קבוצות של סידן קשור לקרבוקסיל3מתקבלות

.הקלציפיקציהמכאן , חזק עוד יותר

בגוף שלנו הסבון הוא עם סידן ולא עם נתרן כי מכפלת . מלח של שומן ונתרן מכונה סבון

.המסיסות יותר נמוכה

נקשר Hematoxylin –אזורים של קלציפיקציה נראים כחולים

לא ידוע . הוא נספח על כל הקומפלקס, אך בניגוד לדעה הרווחת הוא לא נקשר לסידן, שם

. נקשרHematoxylinאיזה מרכיב מתוך עשרות הצבעים של

. סבוניזציהsupponifictionלתהליך של קישור הסידן לליפידים קוראים

התאים מתפוצצים וסביר שיעברו . רקמות עשירות בשומן כגון רקמת שד הנפגעות עקב חבלה - טראומתי .ב

.הצטלקות והסתיידות

נסתכל על רקמת לבלב

. משקעי סבון–האיזורים הלבנים בהירים - למעלה

. יש הרבה שומן מסביב ללבלב–ברקמה הנורמלית משמאל - למטה

שלפוחיות שומן דוחסות את הגרעין לצד התא ובגלל כמות - בנורמה

על " שוכב"השומן הגדולה הן מפחסות את הגרעין כך שהוא

.(מבפנים)הממברנה התאית

את הגרעינים , בגלל הקרישה רואים מימין את הגבולות של התאים

( nuclear dustבגלל הצורה שלהם גם לא רואים )כמעט ולא רואים

קלצפיפקציה . (נצבע בורוד בהיר) החללים מתמלאים בחלבון –

.אך לא ניתן לראות אותה בתמונה זו, נראית כמשקע כחול

נמק גבינתי. ד

.אך תהליך התיקון מהיר, מתרחש כאשר תהליך ההרס מעוכב

:ניתן לראות נמק גבינתי במספר מקרים בזיהומים חיידקים

כשהחיידק מכיל על הדופן שלו מרכיבים המונעים את .א הרס שלו/ההידרוליזה

. או מהמאקרופגיםPMN-מה כאשר החיידק מפריש מעכבים של ההידרולאזות המופרשות .ב

סביבן תגבוה המכונה ולכן הן יוצרות , מיקובקטריות יודעות לעשות זאת היטב)

. (גרנולומה


43 2008' סמסטר ב

.ריאה עם הרבה גרנולומות שבמרכזן הנמק הגבינתי- משמאל

נמק קרישתי סביב כלי דם. ה

או סיבים ישרים , הפיברין יותר ורוד מהקולגן ורואים שהוא יוצר משטח חלק- בציור משמאל

. (לעומת הקולגן הגלי)

trypsin-likeהקסקדה מתחילה באנזים שיש לו . מרכיב בדם שאחראי לקרישה–פיברין

activity כך שבמהלך תהליך הקרישה חלבון הפיברינוגן עובר חיתוך לפיברין .

הפיברין שוקע על דפנות כלי הדם ויוצר מחסום שמונע - באיזורים של פגיעה בכלי דם

המטרה שלו היא ליצור פקק בכלי דם כדי שלא תהיה . המשך כניסה של הגורם הזר לגוף

. הקולגן מתחת לתאים יודע לשפעל את מערכת הקרישה–כאשר תאי אנדוטל מפסיקים את הרציפות . זליגת דם

אפופוטוזיס

:להלן מספר הבדלים, שונה מנמק, צורת המוות המתוכנתת

PMNבנמקים רואים תמיד .א

. באפופטוזיס תא אחד נהרס והשכנים נשארים שלמים .ב

שיכול להפעיל Cרק במיטוכונדיות נוצרים חורים קטנים דרכם זולג ציטוכרום )הממברנות בכל השלבים רצופות .ג

(את הקסקדה

(יד וזנב בהתפתחות העוברית: לדוגמא)לאפופוטוזיס תפקיד חשוב בעיצוב הרקמות בגוף .ד

. יהיה גידול יתר–אם אין תהליך שיסלק תאים זקנים .ה

:מחלקים את האפופוטוזיס לשני תהליכים עיקריים

מוות .א

אלימינציה .ב

מוות. א

:חלים שני תהליכים עיקריים

1. Pyknosis – (התא והגרעין מתכווצים) הכרומטין נדחס

2. Karoyrrhexis –הגרעין נשבר .

התא מתפרק למערכות ממברנליות שכולן רציפות ומכילות מרכיבים שונים של - בשני השלבים הממברנות רציפות

.('אינטגרציה חלקית וכיוב-י עובר דיס'הגולג, RERממברנות של , מיטוכונדריות פעילות, שברי גרעין)התא

והאינטרס הוא להעביר , המיטכונדריה צוברת מוטציות? י האם בלבד" כיצד מורשת המיטוכונדריה לצאצאים ע

.את המיטוכונדריה לצאצאים עם הכי מעט מוטציות

. הביצית לרוב נחה כך שהמיטכונדריה שלה נחה ויוצרת פחות מוטציות- הפתרון

כך לא . ש בליני שנמצא בביצית לוקח רק את המיטוכנדריות התקינות"הגופיף ע- בזמן התחלוקות , בנוסף

. י'הגופיף אוסף גם גרעינים עליהם נוצר הגולג. מעבירים לילדים מיטוכנדריות שבהן מוטציות רבות


44 2008' סמסטר ב

אלימינציה. ב

המאקרופג שאופנייני לרקמה . התהליך מתרחש לאחר המוות של התא

. בולע את כל השברים של התא

הפעלת קסקדת האפופוטוזיס

חיצוני/מסלול אקטסרינזי .א

. (ציטוכורומים)מסלול אינטרינזי .ב

חשיבות האפופוטוזיס בממאירות

–נדבר על מספר חלבונים מפתח שחשובים לאפופטוזיס

BCLוכו '.

לתהליכים פיזיולוגיים של הסתגלות מתלווה מוות של

במצבי ממאירות אחת הסיבות לכך שהגידול גדל . תאים

היא שחלבונים הקשורים באפופוטוזיס עוברים מוטציה

אחת מצורות הטיפול . והתא לא עובר אפופוטוזיס

. הנסיוניות היא להשרות מחדש את מנגנון האפופטוזיס

סיכום ההבדלים בין נמק לאפופטוזיס

אפופטוזיס נמק

.המווסת ברמה הגנטית (לעתים פתולוגי)פיזיולוגי המביא לנזק בלתי הפיך, פתולוגי גורם

תאים רבים נפגעים היסטולוגיה

התאים מתנפחים

האברונים עוברים שינויים

הממברנה מאבדת את הרציפות שלה

נמק קרישתי או התנזלותי של חלבוני התא

תאים בודדים נפגעים והתאים סביבים לא

התא מתכווץ

האברונים נשארים נורמליים

אין פגיעה , התא מתפרק לחתיכות מוקפות ממברנה

ברציפות הממברנה

Karyolysisיש DNAשבירת

– Nuclear dust –הגרעין נשבר לחתיכות קטנות

ל'נראה כמריחה על הג

Karyolysisאין

ל' נראה כסולם בג–הגרעין נשבר לחתיכות גדולות

פגיעה משנית ברקמה/ללא דלקת ופגיעה משנית ברקמה (PMNרואים תאי )דלקת תגובת הרקמה


45 2008' סמסטר ב

הסתגלות

התא יחזור –( Point of no return-כל עוד התא לא עבר את ה)אם נסלק את הגורם שהביא לשינוי המורפולוגי בתא

.למצב הנורמלי

:(הפיכים) תהליכים עיקריים 4-מחלקים את ההסתגלות ל

הגדלת מספר התאים ברקמה– פלזיה-היפר .א

הגדלת תכולת כל תא ברקמה– טרופיה-היפר .ב

הקטנה של הרקמה– טרופיה-א .ג

פלזיה-מטא .ד

כלומר התהליך לא הפיך , אך הוכח שיש בדיספלסיה מוטציות בתאים, פלזיה- דיס: היה תהליך נוסף–בעבר .ה

. ולכן הוציאו את הדיספלזיה מתהליכי ההסתגלות

. כ הולכים יחד"פלזיה בד-טרופיה והיפר-היפר

. פלסטית היא לפי התהליך ששולט-תרופית או היפר-הקביעה האם רקמה היפר

את התהליכים מחלקים לפיזיולוגיים ופתולוגיים

אם הוא פיזיולוגי אין סיבה לשלם דמי ? למשל האם הריון הוא פיזיולוגי או פתולוגי)אך החלוקה היא תלויית תרבות

. ('חופשה וכו

תהליכי הסתגלות לשינויים נורמליים בגוף– פיזיולוגי .

תהליכי הסתגלות שמטרתם למנוע נמק – פתולוגי (to escape injury.)

שינוי של המערך האנזימתי והחלבוני סינטזה של חלבונים איתות תוך תאי בשני התהליכים יש שפעול רצפטור

. תאית-בציטופלזמה של התא ולעתים גם ברקמה הבין

ולשינויים ברקמהsignal transduction-הגורמים המביאים ל

למשל ירידה ברמת טסטוסטרון –דרישה פונקציונלית להגברת פעילות עקב שינויים הורמונליים - פיזיולוגי .א

.טרופיה של הערמונית- תביא להיפר–בגבר

שני התהליכים )הריון , body building –שינויים פיזיולוגים הרמונליים קלאסיים שיכולים להביא לשינוי רקמתי

. (יש הסתגלות למצב חדש שהוא לא המצב הראשוני, לא בדיוק הפיכים

.קומפנסציה עקב פגיעה ברקמה - פתולוגי .ב

.שינויים פתולוגיים כתוצאה ממחלה יכולים אף הם להביא לשנוי רקמתי


46 2008' סמסטר ב

פלזיה-היפר

(פלזיה-היפר) הנקה – רקמת שד .א

, רואים הרבה משתית וקולגן- שד נורמלי –משמאל

.וצינורות ניקוז דקים

המשתית עברה אטרופיה על חשבון –פלזיה - היפר–מימין

.duscts-ההיפרפלזיה של ה

עשרות – (פלזיה-היפר) שגשוג של האפידרמיס – פסוריאזיס .ב

. 2-3שכבות תאים במקום

פלזיה נורמלית-פלזיה פתולוגית מול היפר-היפר

פתולוגית

כלומר אין גורם חיצוני )באיזורים בהם יש תהליך כרוני של דלקת

. פלסטיים-יכולים להתרחש תהליכים היפר (לדלקת

מתחיל –באנשים שיש להם הרבה שטפי דם ונוצר להם חוסר בטסיות megakatyocytic hyperplasia ( התאים

.(שמייצרים את הטסיות

לאנשים שחווים דלקות כרוניות יש לעתיםMyeloid hyperplesia –של השכבה המילואידית במח העצם .

נורמלית

פלזיה במח העצם של - הגוף דורש כדוריות דם אדומות נוספות וחלה היפר–ג רב "כאשר עוברים לגובה ג

. התאים שמייצרים כדוריות דם אדומות

טרופיה-א/טרופיה-היפר

. גדלים/כ תאי שריר לא מתחלקים"כי בד, טרופיה קלאסית מדגימים בשריר-היפר

.הגדילה של התא מתרחשת בגלל שמרכיבים של התא גדלים ולא כי נכנסים מים

.תכולת המרכיבים החלבוניים והממברנליים קטנה, התא הולך וקטן–טרופיה -א

בדיוק כמו . גרנולוציה- לאחר ההפרשה תאי גביע נראים קטנים אך הם לא עברו אטרופיה אלא דה– יוצא דופן

.accumulationפלזיה אצא הצטברות -הגרנולות לא עוברות היפר. טרופיה-גרנולוציה אינו היפר-שתהליך הרה

שריר הלב

.מתעבה (בעיקר בחדר השמאלי) שריר הלב –' בבעיות לחץ דם וכו

:טרופיות השונות לפי הבעיות הנוצרות-מחלקים את ההיפר

יש בעיות של אספקת דם ללב ) תתרחש כאשר של הצד הימניטרופיה -היפר .א

. סטנוזיס של השסתום הפולמונרי או עליה בלחץ הדם הריאתי– ( נאמר בכיתה–בגלל שסתום לא תקין

תתרחש כאשר יש סטנוזיס של השסתום האאורטלי או בעליה בלחץ הדם הצד השמאליטרופיה של-היפר .ב

.generalizedכלומר לחץ דם , הסיסטמי


47 2008' סמסטר ב

( אילן המל7)המשך תהליכי הסתגלות

פלזיה-טרופיה מול היפר-היפר

אך כפי שציינו , אנו מחלקים את השינויים לפיזיולוגיים ופתולוגיים

.החלוקה היא לעתים רבות תלוית תרבות

מספר תאי השריר לא )טרופיה של סיבי שריר הלב - היפר–משמאל

אך ניתן לראות את , כ האורך של סיבי השריר נשאר קבוע"בד. (עלה

. בנפח תאי השריר8 משמעה הגדלה פי – בקוטר 2 הגדלה פי –ההגדלה בקוטר

lipofuscin - נוצרים מצבורים של –בפעילות מטבולית מואצת המייצרת הרבה רדיקלים של חמצן

lipofuscin (בחום) . מצבורי ה–בבני אדם -Lipofuscinח הם מפוזרים "בבע, נמצאים תמיד ליד הגרעין

. י רדיקלים של חמצן" הינו תוצר פלמור ספונטני של מרכיבי ממברנות שעברו שפעול עLipofuscin. אקראית

.התנאי לפלמור שהממברנות יהיו מורכבות מליפידים עם קשרים כפולים- כזכור

lipofuscinהוא יצטבר בתאים עם משך . ויכול להישאר למשך כל תקופת החיים של התא, אינרטי, אינו מזיק

נדיר שנמצא הצבטרות של (כגון תאי עור)בתאים בעלי אורך חיים קצר . תאי שריר ותאי עצב–חיים ארוך

lipofuscin.

טרופיה-היפר/פלזיה-הגורמים להיפר

פלזיה-היפר

o (שגשוג פיברובלסטים כדי להפריש קולגן ולהחזיר חוזק מכני לרקמה)ריפוי פצע.

o (מביא ליצירת כדוריות אדומות)לחץ חמצן נמוך

טרופיה-היפר

o (מביא לשגשוג תאי מיוקרדיום)יתר לחץ דם , (בניית שרירי שלד)מאמץ

o (טרופיה של השריר החלק בשלפוחית השתן-מביאה להיפר)חסימה בדרכי השתן

פלזיה-טרופיה והיפר-היפר

o (אנדומטריום במחזור החודשי, שריר חלק ברחם בהריון)שינויים הורמונליים

בפועל . הרקמה אמורה לחזור למצב הנורמלי– אם סילקנו את הגורם שהביא להסתגלות – תהליכי הסתגלות

. זה לא ממש קורה

פלזיה הולכות יחד-טרופיה והיפר-היפר

-נכנה את התופעה היפר. הכליה השני גדלה–אם כורתים כליה אחת

רואים שיש –אם מייבשים את הכליה ומודדים את המשקל שלה . טרופיה

ואם נבדוק את , (טרופיה-כלומר אכן יש היפר)עליה בחומר היבש בכליה

.(פלזיה-היפר) נראה שיש גם עליה מתונה בכמותם –מספר התאים בכליה


48 2008' סמסטר ב

כאשר אחד מהם מאפיל על –כ שני התהליכים מתרשים יחד " בד–טרופיה -כ רק היפר" מלבד שריר שבו יש בד

.השני

טרופיה-א

. טרופיה הינה ירידה בתכולת החלבונים והמרכיבים של אברונים בתוך התא-א

מאוד lipofusin- הצטברות ה–טרופיים בתאים מאריכי חיים -בתהליכים א

. (בהשוואה לתמונה בעמוד הקודם)בולטת

גרעיני התאים יותר גדולים מכיוון שיש הרבה - טרופיה - בהיפר

אך זה –טרופיה -זה נראה כאילו יש פחות גרעינים בהיפר. (טרופיה-בהשוואה לא)פעילות מטבולית והגרעין גדל

. האם החתך שנבצע יעבור דרך הגרעין או לא–רק עניין הסתברותי של מיקום החתך

טרופיה-סיבות לא

כלי הדם שמספקים דם למוח הופכים להיות - בהזדקנות : לדוגמא. ירידה הדרגתית באספקת הדם לרקמה .1

טרופיה-צרים יותר וכתוצאה מכך המוח עובר א

.השריר לא מופעל ומסתו יורדת- במקרים בהם שמים גבס על רגל שבורה – ירידה פונקציונלית בפעילות .2

כ מלווה גם בתהליכי אפופטוזיס "אלא בד, טרופיה לא רק מלווה בירידה בתכולת החלבון בתא-כיום יודעים שא

טרופיה מאבד גם ממספר התאים - ולכן שריר שעובר א–כ לא מחדשים את עצמם "תאי שריר בד. של תאים

. (מכאן החשיבות של פיזיותרפיה)

. פוליו– הדוגמא הקלאסית – בעית עצבוב של הרקמה .3

טרופיה של -י ההיפופיזה נצפה לראות א" לדגומא במקרה של מחסור בהורמון שמופרש ע–מחסור אנדוקריני .4

.(תלוי איזה איזור מהבלוטה לא מתפקד)גונדות /בלוטת האדרנל/התריס

. גידול שלוחץ על כלי דם יביא לחוסר אספקת דם לרקמה אליה מספק דם כלי הדם הפגוע– לחץ פיזי .5

פלזיה-מטא

כ קורה "בד, B לסוג Aתהליך שבו סוג מסוים של תאים עובר מסוג

יעברו להיות תאי אפיטל Xתאי אפיטל )בקרב תאים מאותה משפחה

Y) .פלזיה הוא תהליך שהתא עובר אחורנית-בעבר חשבו שמטא ,

ותאי הגזע , עוברים אפופטוזיסAתאי . דיפרנציאציה-כטרנסכיום חושבים שיש להגדיר את התהליך . לכיוון תאי הגזע

מתמיינים (B- ולA-שכעיקרון יודעים להתמיין ל)שקיימים ברקמה באופן נורמלי או תאים מזנכימליים שמצויים ברקמה

. רקמה נורמלית–משמאל . Bכעת רק לתאי

האיזור השמאלי . squamous metaplasia- מימין

מימין ניתן לראות , פלזיה ואז-במרכז יש היפר, נורמלי

שכבות – sqamousתאים שעוברים שגשוג ויוצרים

. של תאים עם דרגות התמיינות שונות

Squamous metaplasia – מתרחשת באפיטל במערכת הנשימה במקרים של עישון וחוסרים בויטמין A.


49 2008' סמסטר ב

Gastric metaplasia – מתרחשת באפיטל בושט במקרים של chronic gastric reflux ( מיצי עיכול עולים למעלה כל

. (היסטולוגיה שמגנה על הושט מפני החומציות, הזמן ויש גירוי תמידי של הושט שמקבלת היסטולוגיה כמו של הקיבה

למשל אפיטל הצמוד למקום שיש בו דלקת כרונית , פלזיה רואים במקומות בהם יש עירור תמידי- תהליכי מטא

. שהיא יותר עמידה לשינוייםB לצורה Aפלזיה תמיד תהיה מצורה -המטא. פלזיה-יעבור מטא

. פלזיה- דוגמא לאפיטל במערכת הנשימה שעבר מטא–משמאל

.וחוסר ארגון רואים יותר שכבות

. לימפוציטים, כל התאים הקטנים בדרמיס הם תאי דלקת

. באנשים מעשנים יש למעשה דלקת כרונית

היום . ממאיר-פלזיה היא תהליך טרום-בעבר היו אומרים שמטא

פלזיה -שכן התהליך הכרוני שמביא למטא, יודעים שזה לא נכון

הלימפוציטים –ממאיר -הוא התהליך שמביא למצב הטרום

הרבים של הדלקת הכרונית מייצרים רדיקלי חמצן שמביאים

.לשינויים ממאירים

לאנשים . רואים אפיטל בושט שנראה כמו רקמת קיבה- בתמונה

-לא בגלל תהליכי המטא, אלה יש סיכוי יותר גבוה לממאירות

.פלזיה אל בגלל התהליך הדלקתי שמתלווה

פלזיה שנועדה להגן על - מטא–ומימין . איזור נורמלי–משמאל

.הושט מפני החומציות של הקיבה

דיפרנציאציה-דוגמאות לטרנס

נשתיל גנים שיביאו לדיפרנציאציה אחרת ברקמות שאנו יודעים . דיפרנציאציה בחרקים-כיום ניתן לעשות טרנס .א

.(בדרופוזילה הצליחו ליצור כנפיים שייראו כרגליים). שהתפתחו מאותו מקור אמבריונלי

כתוצאה . מערכת העיכול ומערכת הנשימה הן מאותו מקור אמבריונלי .ב

בעזרת הידע על חלק מהגנים המשתתפים בתהליך של –מכך

.ריאה טרנסגנית" לייצר" אפשר –הדיפרנציאציה

. ריאות טרנסגניות2ריאה נורמלית לעומת - משמאל

אם –דיפרנציאציה של תאי כבד לתאי לבלב -מצליחים לעשות טרנס .ג

ניתן יהיה לגרום לאדם חולה סכרת להפריש אינסולין באופן מבוקר –המשמעות הקלינית . כי לא ביעילות גבוהה

. (תאי הפטומה)דיפרנציאציה בשורות של תאים ממאירים של כבד -כמו כן הצליחו לגרום לטרנס. מתאי הכבד

יעשו להם , באיזורי אוטם שריר הלב ייקחו תאי גזע של הפרט. לאחרונה הצליחו להפוך תאי גזע למיוציטים .ד

.דיפרנציאציה וישתילו אותם מחדש בשריר הלב


50 2008' סמסטר ב


51 2008' סמסטר ב

הדזקנות

. ומתחילים להבין את התהליכים הביוכימיים, היום יודעים את ההתבטאויות המורפולוגיות של ההזדקנות

:אך יש שתי תאוריות עיקריות, יש תאוריות רבות

הצאצאים יאריכו –ההורים מאריכים חיים . לכל תא מספר חלוקות מסוים שנקבע מראש– Genetic Theory .א

.לסביבה יש השפעה מתונה. חיים

על ציר הזמן אנו אוספים נזקים גנטיים וההזדקנות היא תהליך של הצטברות - Somatic damage Theory .ב

יש בסיס גנטי מאחורי ההצטברות . הפיכים ולכן היא לא תהליך הסתגלותי-נזקים גנטיים הם בלתי. אותם נזקים

התאים , הצטברות מוטציות תורמת לממאירות, אגב. גם לאורח החיים יש חשיבות גדולה. של המוטציות

.מתחילים להתחמק ממערכת הבקרה של החלוקה

בדקו בזבובי דרוזופילה את הגנים של הזבובים שהאריכו חיים והגעו לקבוצה של חלבונים – גנים של אריכות ימים

. גנים עיקריים כאלה בזבוב6נמצא שיש . שחודשים שהם עושים רגולציה לתוחלת החיים

:מאפיינים פיזיולוגיים של הזדקנות

ירידה בפעילות מיטוכונדיראלית ובמטבוליזם .א

ירידה בסינטזת חלבונים .ב

ירידה בשיעור חומרי המזון הנכנסים לתא .ג

DNAירידה בשיעור תיקון נזקי .ד

:מאפיניים מורפולוגיים של הזדקנות

.צורני- רב–גרעין פלאומורפי .א

. מיטוכונדריות פלאומורפיות .ב

ER-ירידה בתכולת ה .ג

.לא אחד מעל השני, הוא לא מאורגן כראוי–י 'שינוי במבנה הגולג .ד

. lipofusin הצטברות של –בתאים מאריכי חיים .ה

catalse-ניסוי עם אנזים ה

ומשנה את , המיטוכונדריה אוספת מוטציות–כך שעל ציר הזמן , אנו יודעים שהמיטוכדנריה מייצרת הרבה רדיקלים

. (ציינו שבביציות יש מערכת שיודעת להביא לכך שהעובר יקבל רק מיטוכונדריות תקינות מהאם). צורתה עם הזמן

את הגנים . היודע להרוס רדיקלי חמצןcatalase-גניים והכניסו בהם גנים של אנזים ה-לאחרונה לקחו עכברים טרנס

.בציטופלזמה ובגרעין התא, במיטוכונדריה: (במספר עכברים)השתילו באיזורים שונים בתא

כך הרדיקל נוצר , הוא העכבר שהושתל בו האנזים במיטוכונדריה- יותר מאשר חבריו 30%-העכבר שהאריך חיים ב

התפתחות , נראו פחות שינויים פתולוגיים בלב- למיטוכונדריה catalse-בעכבר אליו הכנס ה. במיטוכונדריה ונהרס מיד

. DNA-ונצפו פחות מוטציות ב, הקטרקט נדחתה

זו הסיבה שבגללה אבולוציונית לא נוצרו . 50%- ירדה בcatalase בנוכחות ATP יכולת המיטוכונדריה לייצר–הבעיה

. מאשר לדאוג לתוחלת חיים ארוכהATPיותר חשוב ייצור . חיות שיודעות לנטרל רדיקלים במיטוכונדריה


52 2008' סמסטר ב

דיספלזיה

בדיספלזיות יש . משמעית שלא מדובר בתהליך הפיך-אך היום יודעים חד, מוגדרת כתהליך התסגלותי בספרים רבים

התאים הדיספלסטיים יעברו אפופטוזיס ותאי גזע יתמיינו ויחזירו את המצב למצב ההתחלתי ולכן . מוטציות בתוך התא

.תחילה טעו לחשוב שמדובר בחזרה לנורמה של אותם התאים ומדובר בתהליך הפיך

.ממאיר-והוא טרום, תהליך שבו הרקמה מבחינה היסטולוגית מאבדת את הארגון המקורי שלה - תהליך דיספלסטי

. לאחר פציעה כרוניתsquamous epithelרואים אותו בתאי

:בתהליכים דיפלסטיים מוצאים

.אלו תהליכים שאופיינים גם להזדקנות. הגרעין והמיטכונדיות, של התא (צורניות-רב)פלאומורפיזם .א

חוסר ארגון של הרקמה .ב

של הגרעין לכיוון rearrangement יש –מוצאים גרעין היפרכרומטי לפני מיטוזות )גרעין מוגדל והיפרכרומטי .ג

.(חלוקות

מלבד )המבנה דומה למבנה של רקמת העור . נורמליcervix- למעלה

תפקיד . שכן התאים הוכים ומתמיינים למעלה– (שכבת הקרטין

מצוי בתוך cervix-שכן למרות שה, הרקמה היא להגן על גוף האישה

. למעשה הוא חשוף לסביבה חיצונית–הגוף

שגדלים , כל הרקמה כמעט הופכת להיות תאים בזאליים–למטה

מציעים לאישה צעירה –כאשר רואים בקליניקה איזור כזה . בחוסר סדר

ולאישה (ממאיר-הרי מדובר במצב שהוא טרום)לצרוב את האיזור

בחלק העליון ניתן לראות מעין . מבוגרת מציעים להסיר את כל הרקמה

. סנסיציום

כלומר קרצינומה שלא עברה – in situלפעמים המצב יוגדר כקרצינומה

. שלא חרגה, את הממברנה הבזאלית

, היפרפלזיה–באמצע , איזור עם דיספלזיה–מימין : בתמונה

איזור נורמלי–ומשמאל

לפעמים רואים תהליכים דיספלסטיים באיזור שבו הייתה מטא-

ממאיר -פלזיה היא לא תהליך טרום-פר הגדרה יודעים שמטא. פלזיה

כך . היא עוד לא צברה מוטציות– (בניגוד לרשום בספרים ישנים)

בודקים באיזה תאים יש –פלזיה לדיספלזיה -מבדילים בין מטא

.מוטציות ובאיזה מהתאים אין

דבר בשלב מאוחר יותר, ממאירות– על נאופלזיה


53 2008' סמסטר ב

קלציפיקציה

. ראינו את תהליך הסבוניפיקציה בנמק שומני. תהליך שבו יוני סידן שוקעים ברקמה

:קלציפיקציה מתחלקת לשתי צורות

למשל על רקמה נמקית, כאשר יש שקיעת סידן ומלחים אחרים על רקמה מתה–דיסטרופית.

למשל )הסידן שוקע ברקמות שיש בהן מרכיבים קושרי סידן - עקב עלייה בריכוז הסידן בדם – סטטית-מטא

.( נפלט הרבה פוספט שנקשר לסידןATPברקמות שיש בהן פעילות רבה של יצירת

עלייה בריכוז הסידן בדם תתרחש כאשר יש פעילות יתר של בלוטת ה -parathyroid או כאשר לוקחים יותר

. לאורך זמןDמדי ויטמין

קלציפיקציה דיסטרופית

לאחר נמק או הרס של רקמה משתחררים אנזימים שמפרקים פוספטים

שני התהליכים מביאים להעדפה של . pH-וכן משנים את ה, אורגניים

.ולשקיעת הקומפלקס, קשירת סידן עם פוספט

יש – לא משנה באיזו רקמה –כאשר רואים בצילומי רנטגן קלציפיקציה

.כ הקליפיקציה היא באיזור נמקי"למרות שבד, לשלול ממאירות

סטטית-קלציפיקציה מטא

כך )ובשלושתן פעילות מטבולית גבוהה , שלושת הרקמות עשירות בדם. עורקים וריאות, הסידן שוקע בעיקר בכליות

.(שמשתחררים הרבה פוספטים

למשל גידולים – סינדרומים הנלווים לגידולים ממאירים – para-neoplastic syndromesיש מצבים מעטים המכונים

.כתוצאה מכך תהיה עליה בריכוז הסידן בדם ושקיעה. parathyroid-בריאה שמפרישים את הורמון ה

alveoli- קלצפיפקציה בדופן ה–האיזור שמסומן בחץ

ג פוספוליפידים מביאה לקשירה מוגברת של "קלצפיקציה ע

Hematoxylin .

. alveoli- כלי דם בדופן ה–באדום

– (למרות שהחלל אמור להיות ריק)בתוך החללים יש קצת חלבון

.כלומר יש בצקת

. media- לתוך הintima- עורק עם קלציפיקציה מה–בתמונה


54 2008' סמסטר ב

דלקת וריפוי פצע

. (כלמר לא יכולה להתרחש דלקת בציפורן) תהליך שקורה רק ברקמות שיש בהן כלי דם –דלקת

:מינוח

itis יש לציין שבריאה דלקת מכונה . דלקת באיבר- בסוף המילהpneumonia .לדוגמא :appendicitis .

osis לדוגמא. ושאינו ממאיר, תהליך שאינו דלקתי ברקמה– בסוף המילה :osteoporosis.

. תהליך דלקתי– tuberculosis: לדוגמא, אך יש יוצאי דופן

קצת אימונולוגיה

אך יש מרכיבים יותר דומיננטיים מאחרים , מערכות שונות ששייכות למערכת החיסון עובדות יחד בתהליכי דלקת

.בשלבים שונים של התגובה החיסונית

:נחלק את התגובה החיסונית לתקופות

שעות לאחר הנזק4 עד –תגובה מיידית

. Tאין תהליכי זיכרון ואין תגובה של תאי , Innate-בעיקר פעילה מערכת ה, אינה ספציפית

. מבצעים פגוציטוזהresident macrophages –המאקרופגים האופיינים לרקמה

ימים4- עד כ–תגובה מוקדמת

יש דלקת מקומית . ספציפייםTוגם לא תאי , תאי זיכרון עדין לא פעילים, גם המערכת הספציפית מצטרפת

אך הם לא , T-helperמתחילים להצטבר תאי . ומופרשים ציטוקינים רבים, בעיקר בגלל מרכיב המשלים

. משופעלים

ימים4 לאחר – תגובה מאוחרת

. מופעליםT-cytotxicותאי , נוגדנים משחקים תפקיד חשוב. תחת בקרה, המערכת הופכת להיות ספציפית

ימים 4דלקת שנמשכת עד - דלקת חריפה

. (פגיעה בשלמות העור)לפעמים יש חתך , רואים התנפחות

ונבנית רקמה צלקתית או , ספציפי-באיזור הדלקת הרקמה נהרסת באופן בלתי

.רקמה חדשה

ימים14דלקת שנמשכת מעל - דלקת כרונית

.(כאשר שאר המרכיבים האימונולוגית ברקע) לימפוציטים ומאקרופגים –השחקנים העקריים

:תהליך הדלקת מחולק לשולשה שלבים עיקריים

Initiation

Amplification

Terminiation

.(כפי שראינו כשדיברנו על נמק) במקביל גם מתחילים תהליכי ריפוי –למרות שבדלקת מדובר על הרס הרקמה


55 2008' סמסטר ב

:הגורמים העיקריים

כל השחלה באישה מבוגרת היא צלקתית כי למעשה השחלה על הזמן . (למשל מחזור באישה)הורמונלי /טראומה/זיהום

. עברה תהליכים של ריפוי פצע שנובעים מלדקת הורמונלית

מאפייני דלקת

אירוע מקומי

התבטאות סטראוטיפית

כלי דם ורקמה מעורבים

להביא למוות, עלולה להיות מסוכנת.

: שנה100 נוסף לפני 5סמן , סימנים היסטוריים לדלקת4קיימים

יותר דם מגיע לרקמה והיא נראית אדומה– תוצאה של התרחבות כלי דם – אדמומיות .א

באיזור דלקת יש הרס של מרכיבים . וגם עקב בצקת, נוצר עקב הגדלת החדירות של כלי הדם– התנפחות .ב

אוסמוטי וחדירה של מים-עליה בלחץ קולואיד, חלבוניים

מתרחש עקב התרחבות כלי הדם–חום .ג

.(מתוך שלפוחיות הפרשה) תוצאה ממתווכים כימיים המשוחררים מממברנות ומופרשים – כאב .ד

. של הרקמה בזמן התהליך הדלקתיאיבוד יכולת תפקודית .ה


56 2008' סמסטר ב

( אילן המל8)דלקת חריפה

סוגי פגיעה

כ יתרחש שחזור" בד–כאשר נפגעת שכבת האפיטל המצפה.

o תאי אפיטל . (דלקת הורמונלית) המחזור –שחזור מתרחש בתהליך הדלקתי הנפוץ ביותר באוכלוסיה

.מהרחם נושרים ויש שחזור של הרקמה

o שריטה על העור–שחזור מתרחש במקרים של טראומה קלה .

אזי יש שחזור עם רקמת צלקת–כאשר יש חדירה מעבר לשכבה הבזאלית .

סוגי האירועים בדלקת חריפה

Neurologic event. א

הפרוסטגלנדינים הם . משתחררים פרוסטגנלנדינים שגורמים לכאב המעט יותר מאוחר- לאחר דקירה ותחושת הכאב

היסטמינים יכולה -ולכן נטילת אנטי)ההיסטמין הוא טריגר ליצירת פרוסטגלנדינים . אלו שיוצרים את הכאב ולא ההיסטמין

(לסייע לתחושת כאב

שניות30אורך עד , רפלקסיבי–כיווץ כלי דם ראשוני .1

מתחילה את הדימום, גורמת להרגעת הרפלקס–הרחבת כלי דם הדגתית .2

Hemodynamic events. ב

הרחבת כלי דם .1

(בגלל הגדלת הקוטר של כלי הדם)האטת זרימת הדם .2

שינויים בחדירת כלי הדם .3

4. mangination - תאי דם לבנים נצמדים לדפנות כלי הדם

5. hemostasis –הקטמת הזרימה ומניעת דימום

Cellular events. ג

(לא מתרחשים זה לאחר זה) התהליכים חופפים.

:עוצמת ומשך האירועים תלויים במספר גורמים. כל שלושת האירועים יתרחשו ללא קשר לגורם הדלקת

בחומרת הנזק

אם חוסמים את ציר הכאב מאריכים את זמן הדלקת–המצב החיסוני .

טמפרטורה

מטרות הדלקת

נטרול והרחקת הגורם הדלקתי, בידוד .א

ניקוי השיירים .ב

יזימת ריפוי .ג


57 2008' סמסטר ב

תגובת המאכסן וחומרת ומיקום האיזור הפגוע, י הוירולנטיות של המזהם" הנקבעות ע– תוצאות הדלקת

הרחקת הגורם הדלקתי .א

דלקת כרונית .ב

מחלה אוטואימונית .ג

מות המאכסן .ד

generalized- סימנים סיסטמיים

בניגוד לחום של האיזור הדלקתי שנגרם עקב התרחבות )ציטוקינים שמופרשים מעלים את חום הגוף - Fever .א

.(כך שיותר דם מגיע לרקמה שמסיע יותר חום, של כלי דם

יש צורך להעביר את , התהליך לא מתרחש מיד. הגדלת מספר תאי הדם הלבנים בדם– Leukocytosis .ב

.פלזיה של מח העצם-הסיגנלים השונים ולגרום להיפר

הימים ) אפקט שחל בגלל המתווכים הכימים בדלקת החריפה – Effects of acute phase reactants .ג

. (הראשונים

השלבים של דלקת חריפה

ונדידת תאים לבנים לאיזור הפגוע, שינויים במיקרוסרקולציה המביאים בין היתר לזליגה– Initiation .א

מתווכים תאיים ומסיסים עוברים אקטיבציה והגברה– Amplification .ב

.י עיכוב או פיזור של המתווכים" סיום התגובה ע– Termination .ג

מערבים הצטברות של נוזל ופלזמה ברקמה. תהליכים שמתרחשים בימים הראשונים של הדלקת– דלקת חריפה ,

.PMNנוכחות , אקטיבציית טסיות הדם

נזכור כי . כאשר הגורם שגרם לדלקת אינו נעלם, תהליכים שמתרחשים החל משבועיים והלאה– דלקת כרונית

, מעורבים תאי פלזמה. בסמוך לאיזור שבו מתרחשים תהליכי דלקת כרונית יש תהליכי הסתגלות של הרקמה

.לימפוציטים ומאקרופגים

:החל משלב הדלקת החריפה יש שלוש אופציות

(לעתים עם צלקת)ריפוי /שחזור .א

דלקת כרונית .ב

: אופציות2 מכאן יש – abcess .ג

a. שחזור רקמה

b. צלקת


58 2008' סמסטר ב

triple response - שלושת מרכיבי התהליך:

כדי למנוע בריחת דם ונוצר קריש (תוך שניות) כיווץ כלי דם מהיר .א

בדופן הארטריולות יש שריר שקובע את כמות הדם שמגיעה - הרחבת הארטריולות שממוקמות לפני הנימים .ב

ולהסעה של חומרי מזון , התהליך מביא לעלייה בחום האיזור. הנימים רוב הזמן דחוסים בין הרקמות. לנימים

.וחמצן להם המערכת זקוקה כדי להגיב

ותאי הדם הלבנים נמצדים לדופן , הופכת איטית יותר (stasis) הזרימה – עקב התרחבות כלי הדם .ג

(mangination )– לאחר מכן הם עוברים הרצפה (pavementing) . 20-60דפנות כלי דם של הונולות בקטרים

.מיקרון מושפעות מהזליגה החוצה

התהליך הדלקתי על ציר הזמן

עיקרה בגלל פעילות נוירוגנית–יש התכווצות של כלי דם .א

בצקת .ב

יצירת מוגלה .ג

לעתים מלווה )תהליך כרוני או ריפוי .ד

.(בצלקת

כפי שיש סוגים )התהליך תלוי גם בהרכב הרקמה

.(של נמקים המאפיינים רקמות שונות

מיקרוסרקולציה באיזור דלקת חריפה

חלבונים נחתכים ועוברים –בזמן תהליך של נזק

, הלחץ הקולואיד אוסמוטי בכלי הדם יורד- דנטורציה

(. edema)המביאה לנפיחות , ויש זרימת נוזלים החוצה מכלי הדם לרקמה

:מיקרוסרקולציה מורכבת מ

terminal arterioles .א

capillaries .ב

post-capillary venules .ג

. הקוטר של הארטיולות לעומת הונולות- מבחינה היסטולוגית השינוי העיקרי שמאפשר להבחין בין סוגי כלי הדם

.בהגדלה גבוהה מאוד אפשר לראות את סיבי השריר מסביב לארטריולות


59 2008' סמסטר ב

Edema

:(דלקתיות)סיבות לבצקת

כי תמיד נהרסים חלבונים שמביאים לעלייה בלחץ הקולואיד , תמיד מלווה בבצקת)הפיך לרקמה -נזק בלתי .א

.(אך יכולה להתרחש בצקת גם במקרים בהם יש נזק קל הפיך, אוסמוטי

סטטי ברקמה -עליה בלחץ ההידרו .ב

מחוץ לרקמה (אונקוטי=)אוסמוטי -ירידה בלחץ הקולואיד .ג

.דינאמי-עליה בחדירות כלי הדם שמורידה את הלחץ ההמו .ד

:(עליהן לא נפרט)סיבות סיסטמיות שאינן דלקתיות

a. בצקת ריאות בגלל אי ספיקת לב

b. אונקוטי/בעיות כליה המורידות את הלחץ הקולואיד אוסמוטי

Transudate edema - 1.012- צפיפות קטנה מ–נוזל דלקתי עני בחלבונים בתוכו

Exudate edema - תמיד יתרחש בתהליך דלקתי שבו – 1.015- צפיפות גדולה מ–נוזל דלקתי עשיר בחלבונים

.ספציפי של הרקמה-היה הרס בלתי

תאי-מטריקס בין

. (מכילים סולפט טעון שלילית)סכרידים שליליים -פולי-מורכבים בעיקר מקולגן וממוקו- רקמת חיבור , המטריקס הבין תאי

. סכרידים הנייטרלים נמצאים ברוק-פולי-המוקו

.אין בעיה עם הצביעה- פקטורי גדילה /י חלבונים"מכיוון שלא כל המטענים השליליים נתפסים ע

MMPs .א

המשתחררים בזמן דלקת (serine-estheraseמעכבי ) ספוגים חלבונים SO4על פולימר שמכיל הרבה קבוצות

ולא ) אך כיום יודעים שהם כלואים ומשוחררים –בעבר האמינו שהחלבונים הללו מופרשים . ומתחילים לפעול

. (מופרשים

.MMPs או Matrix MetaloProteinaseהחלבונים הספוחים מכונים

MMPs מכילים מתכת (אבץ ,zinc) שמביאה לפעילות החלבון .

MMPsהקשרים עם )סכרידים מתרווח -פול-וברגע שיש בצקת הקומפלקס של המוקו, מאוד ספצפייםSO4

. והחלבונים משתחררים, (ניתקים

פועלים MMPs-שברגע ש, הם לא יכולים לפעול על חלבונים אחרים- סכריד -פולי- כלואים במוקוMMPsכל עוד

כיום מנסים לבודד את אותם מקטעים . ונוצרים מקטעים שמפעילים תאי מערכת החיסון, הם נחתכים–עליהם

מביאים לדגרדציה של הרקמה בין היתר כדי להקל על ריפוי MMPs. (נ מדובר בעשרות רבות של חלבונים"ככה)

. ועיצוב מחדש של הרקמה

. סכרידים-פולי-גם פקטורי גדילה כלואים במוקו -פקטורי גדילה .ב


60 2008' סמסטר ב

מתווכים כימיים

:ויש להם מספר תכונות, כאלה200יש מעל

לחלק מהמתווכים יש מספר פעילויות .א

a. כמוטקסיס של , הרחבת כלי דם: תפקידים שונים3להיסטמיןTh , בקרה אוטוקרינית של תאיMAST

b. C3aו -C5a - (בריכוזים גבוהים)ולדגרנולציה (בריכוזים נמוכים)מביאים לכמוטקסיס

. את הדלקתמעכבים את התהליך ואחרים שמגביריםיש חומרים כמוטקטיים ש .ב

כלומר פידבק שהולך ומגביר את , מעטות עובדות על פידבק חיובי)רוב המערכות פועלות על בסיס פידבק שלילי .ג

.(פידבק חיובי קיים במערכת הקרישה. הפעילות

:מקור המתווכים

האנזימים הפעילים לאורך הקסקדה הם . י קסקדה" שם הם צריכים לעבור אקטיבציה ע– plasma derived .א

serin-estherases – אנזימים בעלי אתר פעיל עם serine , ויש להם פעילות דמוייתtrypsin.

a. אחד המשפעלים החזקים של המערכת –מערכת הקרישה in vivo –כשתאי האנדוטל המצפים . קולגן

יש קולגן –ואם היא נפגעת . מתחתיהם יש שכבה בזאלית שמכילה גם קולגן–את כלי הדם נפגעים

. מתחילה קסקדה שבסופה פיברינוגן הופך לפיברין–דם שרואה קולגן . מתחת לכלי דם

b. מערכת המשלים

c. ממרכיבי הדם החלבוניים הם 10%- מעכבים serine-estherase inhibitors.

ומרכיבים , מרכיבים שיודעים להפעיל את מערכת המשלים, בדם יש מרכיבים שיודעים להפעיל קרישה

. שמעכבים את שתיהן

:מתחלקים לשתי קבוצות עיקריות- cell derived .ב

a. pre-formed –דקות בעת העברת סיגנל- חומרים שאגורים בשלפוחיות ומופרשים מהתאים תוך שניות .

גורמים להרחבת כלי דם . שעות לסינטזה חדשה10-ואז יש להמתין כ, שניות30-גרנולציה אורכת כ-דה

.טסיות ובאזופילים, MASTומופרשים מתאי

b. newly-formed –נגזרות של חומצה ארכידונית, שעות לסנטז8- חומרים שלוקח כ.

שעות 8 יש להמתין – של מערכת החיסון נובע מכך שכדי שיופרשו הציטוקינים Late response-ה

יעברו , RER-הציטוקינים יעברו ב, במהלכם איתות יגיע לגרעין ויורה להתחיל לסנטז את הציטוקינים

י הציטוקינים מופרשים 'לג' דקות מהיציאה מהג120תוך )ויתארגנו בשלופחיות , י'מודיפיקציות בגולג

.(החוצה

constitutive secretion – לעומת , יכול להימצא תחת בקרה–תהליך בזאלי ) הפרשה בזאלית

. ( אקראי–תהליך ספונטני


61 2008' סמסטר ב

קצת על מערכת הקרישה

.שמביא לשפעול של מערכת הקרישה, פגיעה ברציפות כלי דם מביאה חושפת קולגן

: איזורים בהם יש פעילות דמויית טריפסין

אזור השפעול .א

טרומבין לטרומבין -הפיכת פרו .ב

הפיכת פיברינוגן לפיברין .ג

10%- כאמור ) שלושת האיזורים יכולים להיות מעוכבים בגלל מעכבים בדם

.(ממרכיבי הדם מעכבים פעילות אנזימתית

יווצרו כל הזמן צלקות גדולות– אם חסר אחד המעכבים ויש פגיעה ברציפות כלי דם .

ברקמות שונות מעכבים שונים מקבלים עדיפות מבחינת שפעול .

התאים בשכבה הבאזלית משגשגים משני הצדדים עד שהם : הטרומבין מסולק בסוף תהליך ריפוי הפצע

. (הקריש מתייבש ונושר עם השכבה הקרנית)הם יוצרים מבנה שבו קריש הדם נפרד מהרקמה . נפגשים במרכז

אלא את תחושת הכאב הראשונית בלבד, היסטמינים לא מונעים את הכאב בשלב הקרישה- אנטי.

תא MAST דואג שמערכת הקרישה לא תמשיך לעבוד מרגע שהיא התחילה לעבוד .

:סוגי מתווכים

Vasoactive amines –סרוטונין, היסטמין

פרוטגנלידנים ולאוקוטריינים- נגזרות חומצה ארכידונית

מערכת המשלים– C5aו -C3a

מערכת ה-kinin ( החשוב מכולם– bradykinin)

Nitric oxide – NO – (זמן מחצית חיים קצר מאוד) מרחיב כלי דם

מערכת הקרישה

platelet activating factor (מופרד בגלל סיבות היסטוריות, נגזרת של חומצה היטורית)

מערכת של , המערכת שמפרקת את הפיברין–המערכת הפיברינוליטיתserine-estherases

י לימפוציטים ותאי " מפרשים ע–ציטוקיניםMAST

Hypermemia- גורם להרחבת כלי דם ו–היסטמין

:רצפטורים להיסטמין

. רגישים לריכוזים גבוהים של היסטמין– Th ועל תאי MASTעל תאי , על ונולות, ג סיבי שריר" קיימים ע– 2H .א

.1Hי חוסמי רצפטורים "כ מבוקרת ע"אלרגיה בד - 1H .ב

MAST- שגורם לתא הnegative feedbackבריכוז היסטמין גבוה יש . היסטמין יודע לעשות הרחבה וכיווץ של כלי דם

. (אחרת עלול להיווצר שוק אנפילקטי)להפסיק להפריש היסטמינים


62 2008' סמסטר ב

באורגניזמים שוניםMASTהיסטמין ותאי

תאיMASTהומניים מכילים היסטמין ו -Platelet activating factors ( הטסיות - לאחר אקטיבציית הטסיות

.אדם שיוזרק לו היסטמין יחוש כאב. (יפרישו סרוטונין

תאיMAST אך הם רגישים פי , עכבר שיוזרק לו היסטמין לא יחוש כאב. במכרסמים מכילים היסטמין וסרוטונין

. לסרוטונין מאשר להיסטמין1000

תאיMASTבבקר מכילים היסטמין ודופמין

נגזרות חומצה ארכידונית

:הנגזרות מביאות לופעות רבות

(.stasisיחד עם )חום ואדמומיות , הגורמים להתנפחות–הרחבת כלי דם .א

ויש משחק בין הנגזרות השונות– חלק מהנגזרות גם יודעות לעשות כיווץ .

עליה בחדירות כלי דם .ב

הכאב עלול להימשך אפילו שבועיים– למרות שאנו אחרי תהליך הקרישה –כאב .ג

פירוגנים שמביאים לעליה סיסטמית בחום של כלל הגוף .ד

. ( שעות24-בשיא ב) שפעול נויטרופילים .ה

:פ סוג האנזים שאחראי ליצור אותם מהחומצה הארכידונית"והסיווג שלהן נקבע ע, יש שני סוגי נגזרות

יוצר בעיקר לאוקוטריינים– Lipooxygenase .א

יוצר בעיקר פרוסטגלנדים וטרומבוקסן – Cyclooxygenase .ב

גם לתוצרי הביניים של הנגזרות יש פעילות ברקמה .

הטיפולים שניתנים הם בעיקר למניעת הרחבת כלי דם כדי למנוע בצקת .

כי אנו מונעים אספקת מזון וחמצן –אלא רק גורם לתהליך הדלקת להימשך יותר זמן , אך זה לא מביא לריפוי

. הארכת הריפוי–המחיר של מניעת בצקת ושל מניעת כאב . לאיזור

שפעול מערכת המשלים

מערכת המשלים משופעלת בשני – שעות 24לאחר

:מסלולים

-שפעול עקב קומפלקס אנטיגן- המסלול הקלאסי .א

נוגדן

מרכיבי / בגלל חיידקים–המסלול האלטרנטיבי .ב

. חיידקים

המעכב . משלבים אלו והלאה יש פעילות דמויית טריפסין

. הפרין–החזק ביותר של פעילות משלים


63 2008' סמסטר ב

kinin-מערכת ה

. שיודעים להרחיב את כלי הדםkinninogen יוצרות את הפפטידים Kallikreinsהפרוטאזות

הוא Bradykininגם . Kinninigenוהוא נוצר מחיתוך של ( חומצות אמינו8-9 )bradykinin –התוצר החשוב מכולם

serin estherase י פקטור קרישה "רק לאחר שפעול ע, ואינו מסונטז בנורמה בגוף, עם פעילות דמוית טריספיןXII.

, פרוסטגלנדינים–האחראים לכאב קצר הטווח )המערכת מתחילה לעבוד בשעות הראשונות ואחראית לכאב ארוך טווח

. (להם יש זמן מחצית חיים קצר של שניות

כי המוח לא מפריש הורמונים , אך בהיעדר כאב אין ריפוי, בין היתר חוסמת כאב, שגורמת לצרעתlepraהמיקובקטריה

. גילו שהמחזור מתארך–כשניסו לחסום את ציר הכאב למחזור . שמגייסים את מערכת החיסון

קצת על מערכת הכאב

.חסימה בציא הכאב יכולה לפגוע בתוחלת החיים. מנגנון הגנתי עם ערך הישרדותי- כאב

:הניסוי שהוכיח שכאב הכרחי לריפוי

. לקחו חולדה ועל גבה חסמו בצד אחד את עצב הכאב

לאחר . ובחנו את תהליך הריפוי, יצרו פצע בשני הצדדים

לפעמים , שבועיים התברר שיש הבדל רב בין שני הצדדים

. נרווציה-איחור של שבוע בריפוי של הפצע בצד שעבר דה

מאז לא )זוהי ההוכחה העיקרית שציר הכאב חשוב לדלקת

.(חוקרים ריפוי של צירי כאב בדלקת

EGFהרוק מכיל

יביא לריפוי EGF- ה– אם חולדה אחרת יכולה ללקק את הפצע של החולדה הפצועה – EGFמכיוון שהרוק מכיל

.מהיר יותר של הפצע

.הנגרמים עקב לעיסה ומזון, לוע שיש לתקן/ כי יש לנו כל הזמן נזקים לרקמת החיךEGFהרוק מכיל

מופרש פחות רוק והם יסבלו מדלקות יותר ארוכות (כתוצאה מגידול) באנשים שעברו כריתה של בלוטות רוק .

NO – Nitric Oxide

NOמביא להרחבת כלי דם .NOי האנזים " מיוצר עNOS - Nitric Oxide Synthase.

:NOS קבוצות של אנזימי 3ישנן

.NOS-עד היום לא ברור מי מפעיל בתאי אנדוטל את ה. הקבוצה הרלוונטית לנו– באנדוטל eNOS – NOS .א

במערכת העצבים nNOS – NOS .ב

משופעל בעזרת , וסקולרית-קיים במערכת החיסון ובמערכת הקרדיו, אינדוסיבילי או אינפלמטוריiNOS – NOS .ג

TNF-αו -INF-γ .

TNF-αביום זה המאקרופגים , החום עולה ביום השלישי–במחלות . מביא בין היתר לעליית חום סיסטמית בכל הגוף

. TNF-αבשיאם והם המשחררים של

TNF-α מכונה גם cahectine . (שחקן חשוב בממאירות) חוסר תיאבון –כי הוא גורם לקהקציה .


64 2008' סמסטר ב

( אילן המל– 9) המשך –דלקת חריפה

כמוטקסיס

Gelsolin – פונקציות2 חלבון בעל :

יודע להפוך את הציטופלזמה למצב קרוש .א

יודע להפוך את הציטופלזמה למצב נוזלי .ב

יהיה במצב (השלוחה)והחלק שיוצר את ההתקדמות , לצורך תנועה כמוטקטית של תאים צריך שגוף התא יהיה נוזלי

. לאחר מכן התא הופך כולו נוזלי וכך מתקדם. קרוש

ולאחר מכן כולו הופך קרוש ומקיף את החלקיק , התא הכדורי הנוזלי שולח שלוחות קרושות–זהו גם ההסבר לפגוציטוזה

.הנבלע

בשנים האחרונות יש שינוי בהבנת תהליך הכמוטקסיס

או trans-migraionמעבר של תאים מצד לצד מכונה

diapedesis .

בזמן ה-Rolling – מתבטאים בעיקר סלקטינים

יודע לקשור סוכרים ספציפיים ממקור –סלקטין )

.ואינטגרינים, ( ממקור צמחי–לקטין , אנימלי

בזמן ה-adhesionוה —trans-migration מתבטאים

.בעיקר אינטגרינים

. משמאל ניתן לראות תמונות במיקרוסקופ אור ובמיקרוסקופ אלקטרוני

שעברו השתטחות על PMNניתן לראות תאי

שכבר עברו PMN-וכן תאי ה (מסומן בחץ)האנדוטל

רואים את הבצקת שנוצרה עקב המים )לרקמה

.(סכרידים-פולי-י המוקו"שנספחו ע

תהליך ההשתטחות על האנדוטל מכונה

pavementing ,הרצפה .

ניתן לעקוב אחרי פעילות הפגוזום בעזרת חומרים פלורנסטיים רגישים ל -pHרק כאשר . ' שאיתם נסמן חיידקים וכיוב

. הצבע יתחיל לזהור ונוכל לזהות אותו–החיידק המסומן ייכנס לסביבה החומצית של הפגוזום

:ישנם חומרים שונים הגורמים לכמוטקסיס

אקסוגנים :fMLP – formyl-Metionine Leucine Proline – כמוטקטי לתאי , חומצות אמינו3 פפטיד בעל

(LPSלרבות )ליפידים מממברנות שנהרסו . מערכת החיסון

אנדוגניים :C5a ,8-IL , תוצרי חומצה ארכידונית


65 2008' סמסטר ב

סלקטינים

E-Selectin מכונה –סלקטין המצוי על אנדוטל

L-Selectin –סלקטין המצוי על תאי דם לבנים מכונים

P-Selectin –סלקטין המצוי על טסיות דם

סלקטינים ממקור אנדוטליאלי ומהטסיות משתתפות בעיקר בתהליך

למעשה ההרקמה יותר מעוניינת לקשור את התאים . rolling-ה

.מאשר שהתאים מעוניינים להיקשר

צריכה להתרחש זרימת דם איטית - מסיבה שאינה ידועה

(shearing forceכלשהו ) כדי שהתהליכים יתרחשו.

Sialic acid - ג "הסוכר בעל הסתברות הקשירה הגבוה ביותר ע

. Sialic acidלימפוציטים הוא

הוא ליצור מטען שלילי sialic acid-בעבר חשבו שהתפקיד של ה

.שידחה תאים וימנע מהתאים מלהידבק זה לזה

יש כל , נמוךavidity עם –הסלקטינים נקשרים לתאים באופן חלש

כלומר הוא נוזלי , בשלב זה התא עדיין כדורי. הזמן ניתוק וקישור

.(כדי להשתטח הוא יהפוך קרוש)

הוא נשאר צמוד מהצד השני לכלי – כשתא עובר מצד לצד

. לא משתחרר מיד לרקמה, הדם

שכבות של תאי 2 בין PMN-בתמונה הגדולה אפשר לראות את ה

. אנדוטל

. נראה כי הא נמצא בתוך צינור אנדוטלPMN-בתמונה הקטנה ה

משמאל -VEGF גורם ליצירת וזיקולות רבות בתוך הציטופלזמה

.שעוברות איחוי ביניהן ונראות כמעין אשכול ענבים

לאחר מכן לקחו כלי . הזריקו חומר כמוטקטי לריאה וקיבעו אותה - ניסוי

הסתכלו על החלק פנימי . חתכו אותם לאורך ופרסו אותם, דם מהריאה

. של כלי דם ועל הנויטרופילים שהיו בהם

נויטרופילים 28מתוך . התקבל משטח שעליו תאים שעושים כמוטקסיס

:שהיו בתמונה

50% נקודת מפגש של שלושה ) עשו כמוטקסיס בפינה משולשת

(תאי אנדוטל

25% תאי אנדוטל2 מהנויטרופילים עברו במפגש בין .

25%מהנויטרופילים עברו דרך תעלה בתוך תא האנדוטל !


66 2008' סמסטר ב

כמוטקסיס באתרים שונים בכלי הדם מסביר את – exodate edema- וtransduate edema בשיעור שעבר הזכרנו

. התופעה שבגללה רואים כמוטקסיס עם ובלי מעבר של חלבונים

exodate - יעברו חלבונים בקלות מצד לצד–במקום של אי רציפות של התאים , כשיש מעבר של תאים בפינה משולשת .

transudate - אין מעבר של חלבונים–לעומת זאת כשהמעבר דרך תעלה של תא אנדוטל .

התברר כי אינו נכון– (רציפות בין תאים-תאים עוברים במקומות של אי) המודל הקלאסי של כמוטקסיס .

Initiation –לסיכום

שניות ראשונות

כיווץ כלי דם מיידי שמקורו נוירולוגי

שעה ראשונה

הרחבת כלי דם איטית עם האטה של זרימת דם

דגרנולציה של תאיMAST ( בעבר לא ידעו זאת כי צביעתH&E לא צובעת תאי MAST .)

תאי דם לבנים נודדים ונויטרופילים מתאספים כדי לעבור כמוטקסיס לרקמה.

לאחר השעה הראשונה

hemoconcentration –ריכוז כדוריות דם אדומות באותו מקום

ויצרה מעין פקק בכלי הדם , יש איסכמיה כי מערכת הקרישה שופעלה

מתחיל לעלות ריכוז המתווכים הכימיים ברקמה

לאחרונה הצליחו להראות משקעים של מרכיבי המשלים ששקעו . ולבסוף מערכת המשלים נכנסת לפעולה

(.immunohistochemistryבעזרת )ברקמה

Amplification

הבצקת מגיעה לשיאה ביום הראשון

רמת ה-PMN שעות36 מגיעים לשיאם לאחר

מגיעים –המונוציטים שעוברים כמוטקסיס לרקמה

מביאים להרס בלתי PMN-כי ה, לשיאם ביום השלישי

לא ברור . ספציפי של הרקמה והורגים את עצמם בדרך

לימפוציטים שורדים את /מאקפורגים/מדוע המונוציטים

.PMN-התנאים החריפים שיוצרים ה

(פלזיה-לעבור היפר)מהיום הרביעי והלאה מתחילים לשגשג פיברובלסטים.


67 2008' סמסטר ב

Termination - פגוציטוזה

חלק מהליזוזומים עוברים איחוי עם הממברנה התאית ומפרישים את –כבר כשהחיידק מתחיל להיכנס לתוך המאקרופג

עם זאת . כך שיש מחוץ לתא הרבה אנזימים ורדיקלים של חמצן שהורסים את הרקמה סביב, התוכן שלהם החוצה

. האנזימים לא הורסים את הרקמה מסביב באופן משמעותי כי הם רגילים לעבוד בסביבה יותר חומצית

:החומרים שמופרשים מהתא והורסים את הרקמה כוללים

O2- וOH –רדיקלים של חמצן .א

. (בניגוד לרדיקלים שמתפרקים תוך שניות)בעל זמן מחצית חיים ארוך - myeloperoxidaseי " הנוצר עHClO .ב

תאי הדלקת

גרנולוציטים

כחול toluidine-בצביעה ב. בעלי גרעין ושלפוחיות הפרשה הדומים לאלו של האזינופיל– באזופילים

.(ואז לא רואים את הגרעין)כרומטיות -השלפוחיות מאוד מטא

. הנראים כמו נחש קוברה, גרעינים מחוברים2 – אזינופילים

רואים אותן כי קוטרן )הציטופלזמה עשירה בשלפוחיות הפרשה

הוא לא , לאיזנופיל תקושרת ענפה ביותר. ( מיקרון1-קרוב ל, גדול

הוא מפריש חומרים שונים - רק חשוב בהתגוננות נגד פרזיטים

שמפרישים ) MASTפיברובלסטים ותאי , ומתקשר עם תאי אנדוטל

eotaxinוגם היסטמין שהוא כמוטקטי לאזינופילים ).

הקשורת Chrone’sיש מספר מחלות לרבות אסטמה ומחלת

.באזינופילים

(PMN)הנויטרופיל

בתא יש הרבה שלפוחיות שלא . ( אונות יש הרעלה5-כ כאשר רואים יותר מ"בד) אונות 3-5-בעלי גרעין אחד המורכב מ

-הוא מתחיל את תהליך ההתמיינות במח העצם כ. רואים עקב גודלן הקטן

pro-myelocyte (משמאל) . בכל אחד משלבי ההתמיינות נוצרות

סוגים 3נויטרופיל מכיל לפחות . אוכלוסיות שונות של שלפוחיות הפרשה

.כל אחת מהן נוצרת בשלב אחר של התמיינות. לטיניות והפרשה'ג, ספציפיות, אזורופיליות: שונים של שלפוחיות הפרשה

.י נראה אחרת כי עליו לארוז ולעבד מערך שונה של חלבוני הפרשה'ולג'הג- בכל אחד משלבי ההתמיינות

יש מצבים בהם הוא יפריש חומרים רק מאחד מסוגי השלפוחיות או קומבינציה של - יש מצבי שפעול שונים של נויטרופיל

. לא ברור כיצד הנויטרופיל שולט על ההפרשה הסלקטיבית. 'שניים בלבד וכיוב

.band- מכלל הנויטרופילים יהיו בצורת ה6%ועד , segmented neutrophilsבדם יש בעיקר

. חשוב לנו לדעת להבחין בין שני הסוגים– bandכשיש דלקת כרונית ויש ייצור מוגבר של

. יש אותו מערך של שלפוחיות הפרשה והם יודעים לווסת את ההפרשה שלהםsegmented- ולband-ל


68 2008' סמסטר ב

מונוציטים ומאקרופגים

משנה את צורת (משמאל)המונוציט . המונוציטים בדם יהפכו למאקרפוגים ברקמה

במונוציטים הגרעין גדול יותר מאשר . (מימין)שהופך להיות בצורת כליה , הגרעין ברקמה

.בנויטרופילים

nuclear dustבשלב זה יש ברקמה הרבה . כבר נהרסוPMNכי , שעות המאקרופג הוא השחקן העיקרי36לאחר

. ותוצרי חומצה ארכידוניתC5aמאקרופגים מבצעים כמוטקסיס לעבר החיידק בעזרת . שחובה לסלק

כאשר אור עובר דרך . העובד על שיטה שבה האור עובר בצפיפויות שונותphase microscope- תמונה מ–משמאל

כתוצאה מכך נוצרות התאבכות בונה . המהירות שונה והאור נשבר אחרת בכל אחת מהצפיפויות- רקמה בצפיפות שונה

והתאבכות הורסת המביאות לכך שנראה את

ונראה היטב את , הקונטרסט של התא היטב

אלו האיזורים )הגבולות של התא היטב

שמפרידים איזור עם חלבונים לעומת איזור עם

. (מים

. ( הציטופלזמה–החלק השקוף בתמונה השמאלית )

הלימפוציטים

(משמאל)יש מעט מאוד ציטופלזמה , עיקר התא הוא הגרעין

(מימין)י גדול בצורת ירח הנראה בהיר יותר ' גרעין אקסצנטרי עם גולג–תאי פלזמה /Bלתאי

ראינו בעבר– MASTתאי

תאים חשובים נוספים

חשובים לכמוטקסיס– אנדוטל

מפרישות סרוטונין ואחראיות על הקרישה– טסיות הדם

שאופיינים לרקמהתאי אפיטל

מתחלקים לשתי קבוצת. כעת יתחילו לשחק תפקיד חשוב– פיברובלסטים:

קלאסיים .א

הוא נקשר לקולגן משני , יודע להתכווץ– עבר התמיינות ויש לו יכולת של תא שריר –פיברובלסט -מיו .ב

. מתכווץ ומאפשר לשני הקולגנים להיקשר, הצדדים


69 2008' סמסטר ב

הרס בלתי ספציפי

: קבוצות עיקריות4- יש סוגים שונים של הידרולאזות המחולקים לPMN-בליזוזומים וב

מפרקות חומצת גרעין–נוקלאזות .א

מפרקות ליפידים–ליפאזות .ב

מפרקות סוכרים–סכרידזאות -פולו-מוקו .ג

מפרקות חלבונים–פרוטאזות .ד

הפירוק של כל ההידרולאזות אינו ספציפי .

, אותם אנזימים שמופרשים כל הזמן החוצה באופן בזאלי הם שיוצרים את הנזק המצטבר ברקמה–בתהליכים כרוניים

. והם המביאים לגדילת הצלקת

The oxidative burst

. בראקציות צבע אפשר לראות איפה יש ייצור גבוה של רדיקלים של חמצן

שמשנה את תכנות הפלורסנציה שלו כשהוא בא במגע עם רדיקלים של NTB( Nitroblue tetrazolium)-השתמשנו ב

. ( ריכוז נמוך–ירוק , ריכוז גבוה–אדום )כך אפשר יהיה לעשות מפת צבעי אש . חמצן

בשלוש התמונות משמאל אנו רואים על ציר הזמן

.oxidative burst-את היווצרות ה

אז הם עוברים , יש חומרים שיכולים להיכנס לתא

ראקציה אנזימתית בתא שהופכת אותם

לסובסטרט של מערכת מי החמצן וגם מונעת

. מהם לצאת החוצה מהתא

כאשר – DCFH-DAמשתמשים בשיטת

, PMNרוצים לעקוב אחרי שפעול של תאי

י " בתא ואז עDCFH- הופך לDCFH-DAשכן

. פלורסנטיDCF-רדיקלים של חמצן ל


70 2008' סמסטר ב

( אילן המל– 12)תוצאות הדלקת

אין לנו כמעט הרס Chronic active inflammation-בשלב ה

.מתרחש בעיקר תיקון, של רקמה

ההבדלים בין דלקת חריפה לכרונית

מאקרופגים/מונוציטים

.וכשהמונוציט נכנס לרקמה הוא עובר התמיינות, למוניציט יש גרעין מיוחד

הם מסלקים , ויש להם תפקיד באפופטוזיס, כל אחד מהם נמצא ברקמה האופיינית שלו, יש מאקרופגים נייחים ברקמות

. ומשמשים מעין שומרי הסף של הרקמה, תאים שעברו אפופטוזיס

. עשו הרס עצוםPMN-שכן ה, בתהליך דלקת כרונית למאקרופגים הנייחים דרוש תגבור מהמונוציטים שבדם

.המוניציטים שנכנסים לרקמה מהדם לא נראים כמו המאקרופגים האופיינים לרקמה

:דלקת כרונית יכולה להיווצר

לאחר דלקת חריפה

כתהליך מתמשך שבמהלכו יש כל הזמן התפרצויות של דלקת חריפה.

חייב להיות גורם שמביא ) כל פעם נוצרת דלקת חריפה – (דלק כרונית) כשמגרדים פצע שמגליד

. (זה לא קורה ספונטנית, להתפרצות הדלקת החריפה

ללא דלקת חריפה שקדמה לה .

בדרכי הנשימה כל הזמן נוצרים - המביא לגירויים כרונים בדרכי הנשימה , כמו עישון, גירוי מתמיד

. רדיקלים של חמצן

ורקמת , בדלקת כרונית נוצרים ציטוקינים רבים שממשיכים לגייס תאי דם לבנים

.וחיוור" קשיח"והאיזור , (עקב תהליכי ריפוי רבים)חיבור רבה

יש הסתברות גבוהה להתפרצות –באיזורים שבהם יש דלקת כרונית

.ממאירות

- בחתך מתוך אביSyphilis, תהליך קלאסי של מחלת העגבת–משמאל

גודל הגרעין והציטופלזמה - בלימפוציטים . התאים הכהים הם לימפוציטים. בו רואים שני איזורים דלקתיים, העורקים

.(הציטופלזמה מקיפה את הגרעין בצמוד)כמעט זהים

דלקת כרונית דלקת חריפה

שינויים מינימליים הרחבת כלי דם ועליה בחדירות שינויים וסקולריים

מתרבים ברקמה, MMN מתרבים ברקמה, PMN הסננת תאי דם לבנים

שגשוג )פיברוזיס , התחלקות של תאים התנפחות מינימלית עקב בצקת שינויים במשתית

(פיברובלסטים-פיברובלטים ומיו


71 2008' סמסטר ב

אך כמות גדולה יותר של , שהתמיינו לתאי פלזמה גרעין זהה לזה של הלימפוציטיםBלתאי

. Tנ לימפוציטים מסוג "התאים שראינו בתמונה לעיל הם ככה. ציטופלזמה

".קלאסית"והתמונה שלעיל היא דלקת , התפרצות כה חריפה רואים כמה שנים אחרי ההדבקה בעגבת

התמיינות נוספת של המאקרופגים שנכנסו לרקמה ליצירת גרנולומות–תאים אפיטלואידיים

וכן מופרשים , להיכנס לרקמהלאאך יש גורמים שמסמנים למאקרופג . נגד הנזק הכרוני יכולים להגיב מאקרופגים רבים

. חומרים המעכבים את פעילות המאקרופג

. חלה התמיינות של המאקרופג לתא אפיטלואידי- בתגובה לחומרים אלו

.בעוד שתא אפיטלואידי הוא מעין משטח עם אצבעות רבות שיוצאות ממנו, בעל גרעין בצורת כליה, מאקרופג הוא כדורי

כאשר , הם מקיפים את הגורם הזר ויוצרים מעין מחסום. שני תאים אפיטלואידיים סמוכים יוצרים מעין שילובי אצבעות

. באמצע כלוא החומר הזר

. אך כלל לא מדובר בתאי אפיטל, epitel-likeהמאקרופג הממוין מכונה תא אפיטלואידי כי היסטורית חשבו שהתא הוא

. כל הקומפלקס מכונה גרנולומה. מסביב לגדר התאים האפיטלאודים יש לימפוציטים ומסביב לפעמים יש פיברוזיס

. גוף שכולא את הגורם הזר–גרנלומה

ואין לבצע ביופסיית מחט , כשמנתחים גרנולומה אסור לחתוך אותה כי אז הגורם הזר הכלוא עלול לחזור למחזור הדם

.לגרנולומות

כולל גם גדילה ) granulation tissue שכונה בעבר גם angiogenesis – ימים יש שגשוג כלי דם 3לאחר , בשלב הריפוי

. נעלמים בגרנולומותש, בתהליך דלקת כרוני יש כלי דם באיזור הדלקת. (פיברובלסטים ותאי דלקת, של כלי דם

התאים האפיטלואידים )הסיבה שבגללה אין כלי דם בגרנולומות היא מכיוון שהגוף לא מעוניין להזין את הגורם הזר

.(ובכל מקרה לא מתחלקים אז הם לא זקוקים לנוטריינטים רבים, ניזונים מעט מבחוץ

.(קיימות גרנולומות עם ובלי נמק במרכזן)במרכזה של גרנלומה , נמק, חוסר אספקת הדם מביא להיווצרות נזק איסכמי

.כ הליך כרוני מוגדר כתהליך ללא נמק" בד–גרנולומה היא מקרה יוצא דופן

גורמים לגרנולומות

.אלא המיעוט, זהו לא התהליך הכרוני הקלאסי

חוטי תפירה, קוץ–גורמים זרים

sarcoidosis - מדובר במעין טפיל שהוא בין וירוס לחיידק, הסיבה להיווצרות המחלה לא ברורה לחלוטין.

שחפת וצרעת הן המפורסמות- בקטריות - לרבות מיקו–בקטריות ,

הביצה . לטפילים יש שלב במחזור החיים שבו הוא יוצרים ביצה במערכת השתן או בערמונית: לדוגמא–פרזיטים

אך יש שינויים של , הגרנולומה מונעת את היווצרות הטפיל. מהווה גוף זר עבור הגוף ונוצרת שם גרנולומה

כשהטפיל מבין שהגוף - כלמר . י מערכת החיסון"האנטיגנים על מעטפת הביצה שמונעים את ההכרה שלה ע

אך כיום , בעבר חשבו שהתליך אקראי. מכיר את הדופן שלו הוא משנה את מערך החלונים על הממברנה שלו

.מבינים שהתהליך מוטבע בגנום הטפיל


72 2008' סמסטר ב

פטריות

אצל אנשים שעובדים בתעשיית האבן . לרבות חומרי איפור פנים–עופרת ואבק

האבק שהם חוצבים נכנס לריאות ומוצאים בעובדים – silicosisמוצאים בהם

.אלה גרנולומות בריאות

תיוותר צלקת– כשנעלם הגורם הזר – גרנולומה אינה תהליך הפיך .

.חלקן אף התאחו ביניהן, מלאות גרנלומות, ריאה של אדם חולה שפחת–משמאל

: תרשים סכמטי של היסטולוגיה של גרנולומה–משמאל

ובמרכז תאים , לימפוציטים, פיברובלסטים וקולגן: בהיקף

.אפיטולואידים שמקיפים מרכז נמקי או לא נמקי

Giant cell - אחד המאפיינים של גרנולומות

.(מאקרו) גרנולומה עם נמק –משמאל

מסיבות )התאים האפיטלואידים שיוצרים את המחסום לפעמים

.ונוצר תא ענק, עוברים איחוי ביניהם (שלא ברורות

גרנולומה שמכילה תא ענק –מימין

.(מיקרו)

אנו רואים הרבה שכבות של תאים

אפיטלואידים שיוצרים את המחסום ולא

.שכבה אחת

:בדרך כלל

חתך הגרעינים בתא הענק ייראה כפרסה–אם יש פרזיט בגרנולומה .

הגרעינים מפוזרים בצורה אקראית–אם יש גוף זר אחר בגרנולומה .

לסיכום

כל השחקנים של המערכת האימונית עובדים יחד, התהליכים הולכים במקביל.

תהליך הריפוי –אם חסר אחד מהמגבירים . תהליכי הגברת התגובה הם משמעותיים לקינטיקה של הריפוי

מכיוון שחסימה מביאה להאטה –הניסוי שנעשה עם סיב העצב הוכיח שאין לחסום את ציר הכאב . יתאחר

.משמעותית של ריפוי הפצע

נוצרות בעיות קשות–כאשר אחד מהם חסר , כל המתווכים חשובים .

שכן יש לה השפעה , דלקת יכולה להביא למוותsystemicו -gernelized דרך המתווכים שנכנסים למחזור הדם

.שמביאים למשל לעלייה בחום הגוף ולחוסר תיאבון

(כי אז יש סכנה של ממאירות)במטרה שלא יהפוך כרוני , כל הטיפולים לדלקת פועלים כדי לשלוט על התהליך.


73 2008' סמסטר ב

השפעות סיסטמיות של דלקת

פירוגנים , בגלל מתווכים כימיים שנכנסים למחזור הדם- חום סיסטמי(1-ILו -TNF-α) . 1כאשר-IL נכנס למח

. פלזיה של השורה המיילוציטית-כלומר משרה היפר- העצם הוא מורה לתאי מח העצם לייצר עוד תאי דם לבנים

דלקת עלולה לגרום לשוק

נזכור שהם משוחררים ולא . לרובם זמן מחצית חיים קצר מאוד, שחרור מטבוליטים של חומצה ארכידנית

.מופרשים

acute phase reactants –עלייה לא ספציפית של חלבוני הסרום .

מינוח–קלסיפיקציה של דלקות

Duration of lesion

o Hyper-acute, Acute, Sub-acute (due to treatment), Chronic

Distribution of lesion

o Focal, Multifocal, Locally extensive, Diffuse

Severity of lesion

o Minimal, Mild, Moderate, Severe

Predominant cell type –במקום שכבת –למשל גרנולומוה אזינופילית . התא שרואים הכי הרבה

.הלימפוציטים מסביב לגרנולומה לעתים רואים אזינופילים רבים ואז יש הסתברות גבוהה שיש בפנים טפיל

Response of involved tissue –סוג ההרס שרואים במאקרו

o Alterative – אם רואים ulcerative/erosive –חשוב לבדוק שאין תהליך של ממאירות .

Ulcerative

Erosive

o Proliferative

Exudate

o serous - ללא , בעיקר נוזל שקוףPMN/(כפי שיש בשלפוחיות של כוויות), תאים אחרים .

o fibrinous -נוזל המכיל את מרכיבי מערכת הקרישה המשופעלת ולכן רואים הרבה פיברין

o mucosal inflammation - catarrhal – נוזל שמכיל מעט PMN

o mucosal inflammation – supparative/prulent – הרבה נוזל דלקתי שמכיל את כל התאים

. זהו נוזל המוגלה הקלאסי. השבורים ותאי מערכת החיסון

Cell type

o Hemorrhagic, Eosinophilic, Lymphocytic, Granulomatous


74 2008' סמסטר ב

Healing & Repair

. סימן שהדלקת הלכה לכיוון הריפוי ולא לכיוון יצירת גרנולומה- כשרואים ריפוי

.או יצירת צלקת קטנה ככל האפשר, השאיפה היא שחזור מלא של הרקמה

רגרנרציה- שחזור

. התהליך מכונה שחזור–אם הרקמה החדשה זהה לרקמה המקורית

ותהליך זה תלוי ביכולת השגשוג של , לפחות לחוזק המקורי, להחזיר את החוזק המכני של הרקמה: המטרה של הרקמה

.תאי-בתווך החוץ, התאים במשתית

פיברוזיס, יצירת צלקת–י החלפה "ריפוי ע

. מתרחש כאשר יש נזק לרקמת החיבור הבזאלית

:התהליך כולל

angiogenesis

כדי שיהיו יותר תאים ויותר (angiongensis)יש ייצור מוגבר של כלי דם , החל מהיום השלישי של הדלקת

. כי יש צריכת אנרגיה מוגברת באיזור, נוטריינטים שיגיעו לרקמה

: לשני חלקים שנוצרים אחד ליד השניangiogenesis- מחלקים את שלב ה

o inflammatory stage –הרבה תאי דלקת ומעט כלי דם

o proliferation –הרבה יותר פיברובלסטים ופחות תאי דלקת, הרבה יותר כלי דם.

פיברוזיס

יצירת צלקת

o (העור שלהם מתכווץ ונמתח- לאנשים שהיו להם כוויות ). התכווצות של הפצע .

o (במטרה להחזיר את החוזק המכני לרקמה)הקולגן עובר החלפות מסוגים שונים ויש תהליכי אריגה

o remodeling - אפופטוזיס מתרחש . מתחילים להיעלם פיברובלסטים וכלי דם בהתליך של אפופטוזיס

:אטרופיה שמורכבת משני דברים. התאים הופכים קטנים ויש אפופטוזיס–באטרופיה . באטרופיה

הצטברות קולגן מביאה לאטרופיה שנגרמת מלחץ סביבתי

ריבוי קולגן ומיעוט כלי דם מביאים לירידה באספקת נוטריינטים.

–ככל שמתרחקים ממקום הפצע . באיזור הנמק יש הרבה כלי דם חתוכים

. רואים יותר רקמת חיבור

: סיבות2-היום יודעים ששגשוג של כלי הדם נובע מ

אין )חיתוך של כלי הדם מביא לאותות של תחילת השגשוג .א

contact inhibitionשל התאים שמרכיבים את כלי הדם )

. angiogenesis- שמביא לVEGF-alphaבתהליך הדלקת מופרש .ב


75 2008' סמסטר ב

FPCM – Fibroblast Populated Collagen Matrix- ריפוי פצע בתרבית

ולראות את התהליכים , היום אפשר לעשות ריפוי פצע בתרביות רקמה

. (מלבד ציר הכאב)השונים

. יש הרבה מיטוזות ומעט מאוד אפופטוזיס– בזמן שגשוג של כלי דם

. יש מעט מיטוזות והרבה אפופטוזיס– בזמן יצירת הצלקת

. רדיואקטיבי את כמות המיטוזות בתרביתThymidindeבעבר היו בודקים בעזרת

י סכין"נבדקה השפעתם של חומרים שונים על ריפוי פצע סטרילי שנוצר ע

סטרואידים מכווצים את הפצע-קורטיקו .

TNF-αמדכא סינטזת קולגן ומדכא את כיווץ הפצע .

. עדיין לא ברור האם ההשפעה ישירה או עקיפה

EGF כזכור ) גורם לשגשוג של התאים האפיטליאליים

(. EGFברוק יש הרבה

ל-INFהשפעות רבות

בניגוד למצב , מתרביות רקמהIn vivo אפשר לפרק את

המרכיבים המשתתפים 200התהליכים ולנתח את פעילות

.in vivoהנסיונות בתרביות שונים מאוד מהניסויים . בריפוי פצע

סוגי פצעים

first intention wound –לאחר מכן ניתן , י סכין" פצע שנעשה ע

ויווצר שחזור מיטבי, לתפור אותו

Second intension wound –שנוצר עקב , פצע פתוח יותר

.תאונה/קריעה

יהיה שחזור של הרקמה– כאשר השכבה הבזאלית לא נפגעת .

תהיה צלקת– כאשר השכבה הבזאלית נפגעת .

. פקטורים שונים עוברים לרקמה ומתחילים לשפעל את שגשוג התאים–בזמן פציעה

.(בפצעים גדולים היא עלולה לחדור דרך הגלד)" גלד"השכבה הבזאלית מתחילה לשגשג ולגדול מתחת ל

.אם כי הוא עדיין דבוק לרקמה, הגלד יתחיל להתייבש–ברגע שהשכבה הבאזלית התחברה משני הצדדים

.גרד/ההיסטמינים והפרוסטגלנדינים המופרשים גורמים לתחושת העקצוץ

ושוב תתרחש דלקת חריפה , מיד פורץ דם–כשמגרדים את הגלד הנוצר - מכיוון שהרקמה עדיין עשירה בכלי דם

. יום10-14שתהליך הריפוי שלה ייקח עוד

, החלק הבהיר יעלם. בהירה, כלל נשארת רקמת צלקת קטנה-בדרך. הרקמה הצלקתית תיעלם לגמרי–במצב אידיאלי

.כי המלנוציטים יחזירו לרקמה את הצבע שלה


76 2008' סמסטר ב

Neoplasia

.כדי שהגידול ישגשג יותר, גידולים ממאירים מתעלקים על תהליכים הדומים לשלבי ריפוי פצע ומנצלים זאת לטובתם

.TNF-αבמצבי דלקת ובמצבי ממאירות מאבדים תיאבון כי משוחרר

. generalized אנו מכנים את התופעות –בדלקת

. סינדרומים המצומדים לממאירות– para-neoplastic syndrome אנו מכנים את התופעות –בממאירות

מונחים

שגשוג תאים הפיך– פלזיה-היפר

תכונה הסתגלותית שבה תא מסוג –פלזיה -מטא

.בזמן סטרס רקמה רגישה תוחלף ברקמה עמידה יותר. אחד הופך לתא מסוג אחר

התהליך יכול להיות . או בארגון התאים, במראה התאים, שינוי בגודל התאים, הפיך- תהליך בלתי– פלזיה-דיס

.או מאפיין של ממאירות, ממאיר-קדם

תהליך ממאיר או שאינו ממאיר- גידול –פלזיה -נאו

פלסטיים מעבירים אותות לשגשוג של תאי המשתית- תהליך ממאיר שבו תאי אפיטל דסמו– פלזיה-דסמו ,

. (הגידול הנוצר קשיח, נפוץ בגידולי שד)לרבות יצירת קולגן ויצירת צלקת

(דרגת התמיינות נמוכה)התאים די דומים לתאי הגזע של אותה רקמה - מצב של חוסר התמיינות – פלזיה-אנ .

. תאים אנפלסטיים חסרי המאפיינים המורפולוגיים האופיינים לסוגי התאים הללו

.'צורני ולא עגול וכו-הגרעין רב. שלא מכיל כמעט שלפוחיות הפרשה או שהן קטנות מאודMASTלמשל תא

.קרצינומות- הם הופכים אדנו– יורדים בהתמיינות gobletכשתאי

הם מפרישים הורמונים שגורמים לתאים אחרים להתחיל לייצר קולגן –כאשר התאים בדרגת התמיינות נמוכה

.סכרידים אחרים-פולי-ומוקו

תאים מתים –בנורמה - פלזיה-דוגמא לדיס

בתמונה . תאים עם גרעין למטה, למעלה

.שלפנינו לכל התאים יש גרעין

רואים , אין מיטוזות– squamousתאי

והתאים שונים , שגשוג של תאים לכל האורך

-רב)מורפיים -התאים פלאו, זה מזה

. (צורניים

מונחים היסטוריים

Neoplasia - גידול חדש–נאופלזיה

Cancer - כשהשלוחות לא רציפות מדובר בגרורות. תהליך ממאיר במאקרו ששולח שלוחות רציפות- סרטן.

Tumor – ועבר להיות בשימוש לתהליכים ממאירים, בעבר שימש לדלקת. התנפחות כתוצאה מדלקת- גידול.

Oncology - המדע שעוסק בחקר וטיפול בנאופלזיות ממאירות- אונקולוגי.


77 2008' סמסטר ב

כי (נזק איסכמי) גידול גדול שבמרכזו נוצר נמק –משמאל

.קצב ייצור כלי הדם אינו מספיק

גידולים עם הרבה רקמת חיבור –פלזיה - דסמו–מימין

.שהופכת את הגידול לקשה, (בסגול)

התפתחות נאופלסטית

ויש גידולים ממאירים (benign)יש גידולים שפירים

(malignant) .שני הסוגים אוספים מוטציות נוספות והופכים יותר ויותר אגרסיביים .

גידול שפיר בלב שלוחץ על עורק וחוסם אותו יביא להתקף לב וכיוב! גם גידולים שפירים יכולים להרוג' .

.de-novo, רוב הגידולים הממאירים מתרחשים ספונטנית

. ממאיר כרוני שהיה באיזור-חלק קטן מהגידוים נוצרים כתוצאה מתהליך טרום

מהרקמות שנלקחות מרקמת שד 7%. על כל רקמה שנלקחת מאדם לעבור ניתוח היסטולוגי ופתולוגי–פ חוק "ע

לפעמים השינויים נמצאים שנים בגוף האדם לפני שהם . כבר מכילה שינויים ממאירים–שנראית תקינה במאקרו

.מתחילים להתבטא

מונחים עדכניים

Growth/Neoplasm (ב"בארה) – (ממאיר או שפיר) כל גידול השונה מהרקמה הנורמלית .

Tumor –לעתים משתמשים בו כמילה נרדפת ל. מונח לא ספציפי שמסמל שגשוג של תאים-neoplasm .

Cancer – כל malignant neoplasm .

Metastasis –גרורות .


78 2008' סמסטר ב

Neoplasia – ( אילן המל13) ממאירות

(L. Crab) Cancer

:גורמי התמותה

מחלות לב וכלי דם .א

סרטן וממאירות .ב

מחלות זיהומיות .ג

כל אדם שלישי במדינת ישראל ימות ממחלת הסרטן או מהתופעות הנלוות לה .

קובעים עד כמה הגידול הוא ממאיר– על בסיס המורפולוגיה .

יכולת להתגבר על המחלה - פרוגנוזה.

הגידולים הנפוצים ביותר הם גידולי עור .

אך הגוף יודע להתגבר , של ממאירותclones כל הזמן מתפתחים באופן ספונטני – המודל הקלונאלי–המודל המוביל

. שעבר שינויים שפירים הופך ממאירclone, שבו תא, חזור-השינויים מצטברים עד לנקודת אל. עליהם

. ובמרכזו לגלות תאים שעברו התמרה והם ממאירים, אפשר לחתוך גידול שפיר לרחב

(הרשימה לא מלאה)חזור -תכונות שמאפשרות את המעבר של נקודת אל

שמאפשר לו להמשיך להתחלקGrowth Factorהתא מייצר עבור עצמו .א

התא לא מגיב –אם יש הוראה לתא להפסק להתחלק . התא מאבד את היכולת להגיב לבקרה שלילית של חלוקה .ב

.או אובדן של אחד השליחים השניוניים, בעקבות אובדן רצפטורים לסיגנל

. חוסר יכולת לעבור אפופוטוזיס .ג

ייתכן שיש קשר ) פעמים 60-טוענים כי תאים בממוצע יכולים להתחלק עד כ- פוטנציאל התחלקות אינסופי .ד

. (כן מספר הטלומרים שנשארים בגנום נמצא בקורלציה טובה ליכולת של התא ליצור גרורות-כמו, לטלומרים

הוא יוכל לשגשג– angiogenesis-אם הגידול מתחיל להפריש הורמונים שמביאים ל - angiogenesisיכולת .ה

.היכולת לחדור לרקמות אחרות וליצור גרורות .ו

ואחרים יאספו את התכונות עם הזמן, חלק מהגידולים קיבלו כמה תכונות יחד מלכתחילה.

נמצא את החלבונים האופיינים להם שעוברים את המוטציות– בכל אוכלוסייה של תאים .


79 2008' סמסטר ב

סיווג הגידול

(Expansive/infiltrative )–תכונות הגידול - Growth characteristics/pattern .א

שמורכב מהתחלקות של התאים וממות התאים - קצב השגשוג של התאים - Rate of proliferation .ב

(slow/fast)

poorly/well)או לתא ממוין סופי , האם התא קרוב לתא גזע–דרגת ההתמיינות - Differnetiation .ג

differentiated)

(absent/typical)גרורות - Metastasis .ד

יפים גנטיים'סיווג הגידול בעזרת צ

יפים פחות 'הצ). יפים גנטיים כדי להבין את סוג המוטציה שהתרחשה ולהתאים את הטיפול לחולה'כיום עוברים לצ

. (לא ממאיר/חשובים מבחינת הסיווג של ממאיר

.(בעיקר בלימפומות ולוקמיות)פ מורפולוגיה לסיווג גנטי "כיום עוברים מסיווג הגידולים ע

. עלינו לדעת לשלב את המידע המורפולוגי עם המידע הגנטי

. סמנים על גבי התאים100יפים גנטיים מאפשרים בדיקה של 'צ

. ( גנים30,000מתוך ) סמנים לבדוק 100עלינו להחליט אילו , לגבי כל תא, לגבי כל גידול

לאחר בדיקה של כלל הסמנים בכל תאי , ב מנסים לבנות מפה של הסמנים הנפוצים ביותר"בבתי חולים ברחבי ארה

. הגידול בקרב מאות חולים

. יפים עם סמנים לרקמות שונות'כיום ניתן לרכוש צ

יפ גנטי את המפה הגנטית של כמה מקטעים מאותה גרורה 'אם נבדוק בצ

הנובעים )אך יש למקטעים מאפיינים משותפים , המפה לא זהה (משמל)

. (מהיותם גרורה של אותו גידול ראשוני

המודל הקלונאלי

תאוריות אחרות 3-זוהי התאוריה השולטת כיום לאחר ש

.נפסלו בשנים האחרונות

קצב הגידול , שמתחיל לשגשג, תא נורמלי עבר מוטציה

שלו מהיר מעט מקצב הגידול של שאר התאים ברקמה

ל עלול לעבור "אחד התאים הנ. והוא יוצר תאים דומים לו

, מוטציה נוספת שתביא לו יכולת שגשוג מוגברת עוד יותר

.חזור-עד לנקות האל... וכן הלאה

מספיקה –אנשים שנושאים אלל אחד מוטנטי ואלל תקין

מוטציה אחת נוספת באלל התקין כדי לגרום לשינוי

.חלוקה בלתי מבוקרת ולסרטן, בבקרת החלוקה של התא


80 2008' סמסטר ב

מינוח

OMAמסתיימים באותיות (השפירים והממאירים)כל הגידולים

מונחים כלליים

1. Classification –התבוננות באוסף התכונות של הגוף

2. Discrimination –מציאת אוסף הסמנים שמפרידים בין שני גידולים

3. Taxonomy –אוסף של כל החברים השייכים לאותה קבוצת סמנים

4. Ontology - תת קבוצה שלtaxonomy .

גידולים שפירים

Adenoma –גידול שפיר של רקמת אפיטל

Lipoma – (במקרה זה מדובר על גידול שומני) גידול שפיר של רקמה מזנכימלית

גידולים ממאירים

Carcinoma - גידול ממאיר בתאי אפיטל

Sacroma –גידול ממאיר בתאי מזנכימה

Lymphoma/Leukemia –גידול ממאיר בתאי לימפה

דוגמאות

Hemangioma –נדיר שיהפוך . המתבטא בכתם על העור, גידול שפיר של כלי דם

.ממאיר

Squamous cell carcinoma

אמור )ובאמצע נקבל תאים שמייצרים את הקרטין , גידול ממאיר שבו השכבות נהרסות

. הגידול יוצר כדור בחלל של שכבות תאי האפיטל. (להיות על פני השטח של העור

peral bodies - קרטין בתוך מבנה פנימי

עקב מיטוזות רבות–כרומטיים -הגרעינים היפר

התאים דומים לתאי גזע–בחלק מהתאים נראה ירידה בדרגת הדיפרנציאציה .

Adenocarcinoma/Carcinoma

-יש דיס, כרומטיים בגלל החלוקות הרבות-הגרעינים במרכז התמונה משמאל היפר

.מורפיזם של הגרעינים ושל התאים-פלאו/פלזיה

התאים מסתדרים בעיגול סביב - הגידול שומר על היסטולוגיה נורמלית של רקמת שד

ולכן נכנה , של הרקמה מפרישה, הגידול שומר על ההיסטולוגיה של הבלוטה–לחלל

. Adenocarcinomaאת הגידול

Osteogenic sarcoma

. קשים לאבחנה במיוחד–גידולי עצם


81 2008' סמסטר ב

דרגת ההתמיינות הגידול

Well differentiated –תאים הקרובים לדרגת המיון הסופית של התאים

קצב שגשוג איטי יחסית .א

שמכיל מעט מוטציותDNA .ב

קרובים לאלו של הרקמה הנורמלית, סמנים ממברנליים וציטולוגיים נורמליים .ג

.מגיבים היטב לטיפולים כמוטרפיים המעודדים אפופטוזיס .ד

Poorly differentiated – לעתים לא ניתן אפילו לזהות את הרקמה ) תאים הקרובים בדרגת ההתמיינות לתאי גזע

.(המקורית אליה שיך התא הסרטני

( יפעלו היטב על תאים אלהDNAולכן תרופות שמכוונת נגד חלוקת )יכולת שגשוג גבוהה .א

אנאפלואידיות- לעתים , שמכיל מוטציות רבותDNA .ב

סמנים היסטולוגיים עובריים או אבנורמליים .ג

לא מגיבים לכימוטרפיה המעודדת אפופטוזיס .ד

מקורו ברקמה שממנה הוצא – גידול ראשוני ( למרות שאם הואpoorly differentiated –נתקשה לדעת את מקורו )

הגיע לרקמה כגרורה של גידול אחר– גידול שניוני .

cancer meta-signature

. סמנים שמוטציות בהן קשורות בממאירות67נמצאו שיש

הרקמה – הסמנים היו נורמליים 67לו ) הסמנים משותפים לכל גידולי הריאה 67-ו, סוגי גידולים בתוך הריאה12נמצאו

.(הייתה נורמלית

.( הסמנים יש סמנים נוספים67מלבד )נמצא שקובמינציה מסוימת של סמנים אופיינית לגידולים שניוניים

או דווקא , קומבינציה אחת גורמת לגידול לשלוח גרורות דווקא לכבד- הסמנים משפיעים גם על היכולת ליצור גרורות

. לריאה

. ידי בדיקה גנטית של הסמנים נוכל לדעת היכן לחפש גרורות-כלומר על

הסכנה שבגידולים שפירים

או בהולכת דם לשריר, פגיעה בהולכה החשמלית–שריר הלב

לחץ על הנוירונים- מוח

עלול להביא לדימומים–גידול בשריר חלק וסקולרי

גליקמיה-עלול לגרום לאינסולינמיה שתביא להיפו, גידול שמפריש הורמונים- אדנומה אנדוקרינית

para-neoplastic syndromes –גם גידולים שפירים עלולים להתנהג בשונה מרקמת המקור .

גידולים אגרסיביים הם דווקא אלו שיותר קל לטפל בהם .


82 2008' סמסטר ב

:קיימות שתי צורות להסתכל על סרטן

Staging –בודק את דרגת ההתפשטות של הגידול בחולה בודד

Grading – ( כמעט אנפלסטי– 4, קרוב לרקמה המקורית, מאד ממוין– 1) לפי דרגת ההתמיינות של הגידול

Staging - Cancer stage

T – Tumor Characteristics - גודל הגידול.

.(גידול ענק ביחס לרקמה ספציפית) 4Tועד (גידול מקומי קטן שלא שלח זרועות - In situ )0T: הסקאלה

N – Nodal involvement - שנתפסו (שמנקזים את הרקמה)קשרי לימפה איזוריים .

. קשה לראות את קשרי הלימפה– (כמו במערכת העיכול)כשרוב קשרי הלימפה נמצאים ברקמה שומנית

. כיום יודעים לחשוף את הבלוטות הללו בעזרת שימוש בריכוזים נכונים של ממסים אורגניים

.יש לבדוק בחתכים סריאליים רבים בכל בלוטת הלימפה כדי לגלות מעורבות של בלוטת הלימפה

קשרי לימפה רבים מעורבים– 4Nכשאין קשרי לימפה מעורבים עד - 0N: הסקאלה

M – Metastasis –קיומן של גרורות .

. (יש גרורות) 1Mאו (אין גרורות) M0: הסקאלה

.( הפרוגנוזה טובה יותר– T0-N0-M0- יותר קרוב לTNM-ככל שה). TNM-הפרוגנוזה של החולה תלויה ב

Invasion לעומת Metastasis

Invasion - איברים סמוכים/כשיש רציפות של הגידול שמתפשט לרקמות.

כמו גם , קשורה בחלבונים ממברנליים על תא הגידול וביכולת הקישור לרקמה– invasionהיכולת של הגידול לעשות

.לבלאנס בין הרס ובניית הרקמה

Metastasis –לימפה ועוברים ליצור גידול נפרד /נעים בזרם הדם, תאים ניתקים מהגידול, חוסר רציפות של הגידול

מלבד התכונות )מכיוון שליצירת גרורות נדרשות תכונות נוספות , invasion יתרחש לאחר Metastasis. במקום חדש

.כ ספציפיות לרקמה"הגרורות בד. (invasionשמאפשרות

metastasis-מודלים ל

תאים בודדים מקבלים , היכולת לשלוח גרורות הוא תהליך מאוחר של הגידול

בגידול השניוני ריכוזם של תאים אלה גדול . באקראי את היכולת ליצור גרורות

. משמעותית

מתפתחים באיזור הגידול שניclonesכאשר אחד מהם מקבל את , שונים

. היכולת ליצור גרורות

הגידול מכיל תאים/clonesוכל אחת , לכל אחד מוטציות משלו, שונים

. מהמוטציות תביא ליכולת יצירת גרורות ברקמה אחרת

כי לכל , תאים שונים לרקמות שונות, הגידול הראשוני ישלח גרורות שונות

. אחד מהתאים יכולת שגשוג ברקמה אחרת


83 2008' סמסטר ב

Neoplasia – ( אילן המל– 14) המשך – ממאירות

Angiogenesis

.הוא אחד הגורמים החשובים לשגשוג גידולים (angiogensis)יצירת כלי דם

לשורה אחת הייתה יכולת הפרשת חומר שהביא . משרקניםlyposarcomaבעבר נעשה ניסוי בשתי שורות של תאי

.כך שהגידול גדל יחסית מהר, לשגשוג כלי דם

.והגידול גדל יחסית לאט, בעוד שלשורה אחרת של רקמה לא הייתה היכולת הזו

היא שכאשר שמים רקמות שומן באלכוהול הן הופכות להיות lyposarcomaהסיבה שהשתמשו בתאי הגידול הנדיר

.שקופות ואפשר לראות את כלי הדם בקלות

.ולכן נשווה לריפוי פצע, הגידולים מתעלקים אותם שלבים בריפוי פצע כדי לשגשג

מנגנונים ליצירת גרורות

:כיום יודעים שגידולים שולחים גרורות באחרת משלוש הדרכים

דרך הרקמה הלימפטית

דרך כלי הדם

למשל גידול בלבלב יכול ליצור גידול בפריטונאום כשתא . תאים נופלים לתוך חללים שנמצאים סמוך לרקמה

. גרורתי נפל לחלל הפלריטונאום ויוצר סביבו רשת כלי דם

כאשר חתיכת רקמה קטנה של הגידול נופלת מכליו של , כך יכול להיגרם גידול כתוצאה מטעות של המנתח

. המנתח לתוך גופו של החולה

הגידולים הממאירים ביותר הם אלו ששולחים גרורות בקלות ובעלי יכולת למשוך כלי דם .

מאותו מקור )וגידולים אחרים (סרקומות)במשך שנים לא היה ברור מדוע יש גידולים ששולחים גרורות דרך הדם

.שולחים גרורות דרך המערכת הלימפטית (אפיטליאלי

Growth Factorsהפרשת

– VEGF-c, שמביא ליצירת כלי דםVEGF-a-בדומה ל

. מביא ליצירת כלי לימפה חדשים

התברר שרקמות ששולחות גרורות דרך מערכת הלימפה

רואים זאת בעיקר בתאי ) VEGF-cמביאות להפרשה של

–לא ידוע מדוע יש צורך לגידול ליצור כלי לימפה . (אפיטל

. ייתכן שהוא זקוק לניקוז נוזלים


84 2008' סמסטר ב

מערכת הלימפה

.שכן אין שם בלוטות אפיטל, יש לומר קשר לימפה ולא בלוטת לימפה: בלבול נפוץ במינוח

Lymphangitis –דלקת בכלי הלימפה

Lympedema –החסימה יכולה להיווצר עקב סיבות רבות. בצקת על בסיס של חסימה של כלי לימפה:

שהחלו לשגשג בכלי הלימפה - גרורות .

תולעים שחיות בכלי לימפה - פרזיטים.

סילוק קשרי הלימפה מפריע ליכולת הניקוז של . (למניעת גרורות)בניתוח להסרת גידול - כריתת קשרי לימפה

.וכך מתפתחת בצקת, הרקמה

בקרינה מייננת . כנגד טיפולים ממאירים משתמשים בקרינה מייננת שמביאה להרס תאים ממאירים– הקרנה

.גדילי שמצוי בתאים בעיקר במצב של מיטוזה- חדDNAנפגע בעיקר

אטרופיה של לחץ תביא לחסימה – (שבמקומה נוצר פיברוזיס, לאחר הקרנה יש הרס של הרקמה) - פיברוזיס

של כלי הלימפה

אטרופיה של לחץ, שוב– (לאחר דלקת) צלקת.

.(נראים כאיים)אדנוקרצינומה שחדרה לקשר לימפה - משמאל

ואפילו רואים מעט , באדנוקרצינומה רואים עדיין את המבנה ההיסטולוגי האצינרי

.הפרשה של הגידול

רקמה עשירה בקולגן , רואים מעין קפסולה. קרצינומה בערמונית–מימין

הם –העיגולים . שבתוכו נמצאת הרקמה הלימפטית, שמהווה מעין מחסום חבלים

. הגרורות

, ובין סיב העצב לרקמה יש מעין תעלה, הגרורה סיב עצב, במרכז העיגול

מהגידולים של הערמונית שולחים גרורות לאורך 10%-שמסיבות לא ידועות כ

. אותן תעלות מסביב לסיב העצב

.גידולים זרועים על הפרטונאום- משמאל למטה

.גרורה שחדרה למוח- מימין למטה


85 2008' סמסטר ב

תחלואה ותמותה

:תמותה/הגורמים שקובעים את התחלואה

נ הגורם העיקרי שקובע את הפרוגנוזה של החולה" ככה–גרורות.

קריעה של כלי דם עיקריים

הגידול מפריש – הרעבה –פלסטי -נאו-אפקט פארא cachectinשמביא ל -cahecsia (אובדן תיאבון)

כי גידולים רבים מפרישים לימפוקינים או חומרים דמויי , שליש ממקרי המוות נוצרים עקב זיהומים–זיהום

. לימפוקינים שמביאים לדיכוי מערכת החיסון

(יצירת אטרופיה באיברים אחרים)לחץ על רקמות סמוכות

(כשל באיברים חיוניים)ספיקת רקמות -אי

פרוגנוזה

אפילו לתת , אך כיום לכל גידול יש כללי פרוגנוזה משלו, לפני עשרים שנים הייתה פרוגנוזה אחת לקבוצות גידולים גדולה

:הגורמים המשפיעים על הפרוגנוזה. סיווגים של אותו גידול יש כללי פרוגנוזה שונים

דרגות הדיפרנציאציה של הגידול

(גם נפשיים)המאפיינים של החולה

תוחלת חיים קצרה עם ) כיום יש פרוטוקולים שונים של טיפול שהחולה בוחר יחד עם רופאיו –פרוטוקול הטיפול

.(תוחלת חיים ארוכה עם איכות חיים פחות טובה, איכות חיים טובה

בין סרטן הלבלב לסרטן השדyear-survival rates-5השוואת

ההישרדות של חולים עם ממאירות בלבלב עלתה

. בלבד4.4%- ל2.6%-בעשרים שנה מ

75%- עלתה מ–הישרדות של חולות עם ממאירות בשד

.90%-ל

. כלומר יש הצלחות בטיפול בחלק מהגידולים

היא שלאחר , אחת הבעיות בטיפול בילדים עם לוקמיה

אך לאחר מספר , שנה של טיפול הילדים אמנם מבריאים

:שנים הם מפתחים גידולים נפוצים אחרים בגלל שני גורמים אפשריים

(יש מוטציה קיימת אליה מצטרפות מוטציות נוספות עם הזמן)יש להם גן פגום כלשהו

הילדים נוטים לפתח גידול של ה–עקב הקרנות -thyroid , כי הרקמה הזו רגישה להקרנות המסיביות שעברו

. הילדים


86 2008' סמסטר ב

תורשה מול סביבה בממאירות

. מכלל הממאירויות לגורם הסביבתי יש השפעה חשובה מאוד85%-הטענה הסטטיסטית אומרת שכפי הנראה שבכ

:מחלקים את הקרצינוגנים לשלושה סוגים

(. 1775הקשר בין גידולי עור למנקי ארובות התגלה כבר בשנת - לרבות עשן ) –כימיקלים

(אפילו קרינה שנובעת מהטלוויזיות הישנות)קרינה - מייננים

(בעיקר וירוסים)אונקוגנים

: קבוצות עיקריות3-שנחלקים ל, קיימת רשימה של אלפי חומרי קרצינוגניים

(יש להם נטייה גבוהה לייצר רדיקלים) סיכוי גדול שהוא קרצינוגני –חומר פלורסנטי .

נגזרות של בנזן

כימיקלים שנוטים להתפרק בקלות

:מחלקים את הקרצינוגנים לפי אופן ההתמרה שלהם

direct acting –רובם אלקטרופילים. חומרים שמביאים ישירות ליצירת מוטציה.

o Nitrogen mustard - זהו כימיקל מהדור . בחומר זה משתמשים גם לטיפול נגד גידולים–גז החרדל

.גורם ללוקמיה בתדירות גבוהה, הישן שלמעשה יודע גם ליצור וגם לסלק גידולים

o Nitrosmethylurea –תוצר של בשר משומר .

o Benzyl chloride –משמש לניקוי מתכות מממיסים אורגניים .

אך , המוטציה נוצרת עם החשיפה. שנה לאחר החשיפה לקרצינוגנים הללו10-15 התפתחות המחלה היא

. חזור-עם הזמן צריכות להיווצר עוד מוטציות ולעבור את נקודת האל

Indirect acting – כ "בד. והופך לחומר אחר שהוא הקרצינוגן (כ בכבד"בד) חומר נאיבי עובר עיבוד ברקמות

. החומרים הללו לא אלקטרופילים וצריכים לעבור עיבוד כדי להפוך אלקטרופילים

o PAH( Polycyclic aromatic hydrocarbons )–משמש לניקוי מוצרי פלסטיק בתעשיה אלקטו -

באוויר נקי 0.02μg/day-כך שאדם נושם ממנו כ, למעשה הוא נמצא בכל מקום באטמוספירה. אופטית

. באיזורים בהם האוויר מזוהם1.5μg/day-ועד ל

o גזי פילטה ממכוניות שלא עברו שריפה מלאה

o עשן בארובות המשמשות לחימום.

: נטיה לעשות מודיפקציות כימיות על חומרים אחרים–לחומרים אלקטרופיליים

מודיפיקציות עלDNA – המשמעותי היחידי ליצירת מוטציות

מודיפיקציות עלRNA

מודיפיקציות על חלבונים

כ הפגיעה היא במערכת "בד). Benzopyens-גידול בריאה שנפגעה ב- משמאל

. (הנשימה או בכבד שמסלק את הרעלנים


87 2008' סמסטר ב

Ames test

חושפים תרביות תאים לריכוזים שונים של חומרים . שיטה שמודדת את היכולת הקרצינוגנית של חומרים שונים

. קרצינוגניים וסופרים כמה מוטציות התפתחו ברקמה

לעתים החומרים לא מסיסים במים ואי אפשר לבדוק , אנו לא יודעים האם מטבוליטים משפיעים על קרצינוגניות: הבעיה

. אותם

דוגמאות לחומרים קרצינוגניים

Aflatoxin - indirect acting carcinogen

ככל שתנאי . שחיה באופן חופשי על גרעינים יבשים ופירות יבשיםAspergillus flavusזהו תוצר של הפטריה

הוא אחד הקרצינוגנים הפוטנטיים לסרטן Aflatoxin b1. הפטריה משגשגת–האריזה של החומר פחות טובים

. המותרותaflatoxin-במדינות שונות בעולם יש חשיפה שונה ודרגות פיקוח שונות על רמת ה. כבד

o 100,000- אנשים ל2-4-ומוצאים גידולי כבד ב, ג"ננוגרם לק< 3- אנשים נחשפים ל–ב "בארה

o אין ) 100,000- אנשים ל109-ומוצאים גידולי כבד ב, ג" ננוגרם לק220- אנשים נחשפים ל–במוזמביק

.(פיקוח

Aromatic amines - הרבה . ומהווים קרצינוגנים לממאירות בכבד ובשלפוחית השתן, יוצרים רדיקלים בקלות

צבעים וצבעי מאכל אסורים בחוק בארץ

Nitrosamines - הם יכולים להיווצר מ, שמים אותם כחומר משמר בבשר-nitriteומהווים , בסביבה חומצית

. קרצינוגנים לממאירויות במערכת העיכול

מתכת –ניקל : המתכות נפוצות הן. ולנטיים הם אלקטרופיליים ולכן קרצינוגניים- קטיונים די– מתכות כבדות

. נמצאות בכורי מתכות–וקובלט , קדמיום, עופרת, בשימוש יומיומי

ככל שאורך הגל נמוך יותר - קרינה מייננת(ונמוך מ-nm400) והקרצינוגניות גדולה יותר, האנרגיה גבוהה יותר .

basal cell carcinoma - בין מדינות שבהן נוהגים , ערכו ניסוי בין נהגי מכוניות ומשאיות בעולם

שהתפתחו על ידי basal cell carcinomaהשוו בין שיעורי . בצד ימין ובמדינת שבהן נוהגים בצד שמאל

הגידול לא שולח . והינו הסרטן הנפוץ ביותר בעולם, הינו סרטן עורbasal cell carcinoma. החולים

, הגידולים יותר נפוצים ביד הפנויה- התברר שבכל המדינות . 100%-גרורות ולכן הריפוי שואף ל

.שהנהגים מוציאים מחוץ לחלון, החשופה לשמש

רמת החשיפה לשמש בילדותנו היא זו שתקבע בגיל מבוגר את התפתחות המלנומה– מלנומה .

. למסקנה זו הגיעו כשראו שעיקר הגידולים הם דווקא במקומות מוצנעים שלא חשופים לשמש ישירות

נמצאים בסיכון גבוה יותר לפתח - ילדים שנחשפו לשמש חזקה שהביאה לקילוף עור לעתים קרובות

.מלנומה בגיל מבוגר

. היארעות המלנומה ירדה–מהרגע שהמודעות לחשיפה לשמש עלתה

.צורה לא רגולרית וצבעים שונים: מאפייני נקודת חן חשודה


88 2008' סמסטר ב

מביא לגידולים נדירים - אזבסט(mesotheliomesבריאה ) למרות שהוא לא עוברAmes testומבחנים אחרים .

. שיוצאים החוצה מהמאקרופג, שופך עליו רדיקלים של חמצן, מאקרופג בולע את גביש האזבסט שנכנס לריאה

וכל , כלומר הממברנה של המאקרופג נקרעת, מיקרון15-וגודל המאקרופג הוא כ, מיקרון20גודל הגביש הוא

.כך יווצר הגידול. 'מאקרופג נוסף מגיע כדי לסלק את שיירי המאקרופג שמת וכיוב. הרדיקלים נשפכים החוצה

.(עקב כוח הכובד) מכיוון שזהו האיזור הנמוך ביותר בריאה mesotheliomes-הגידול נוצר דווקא ב

. שנה20 –לטנטית ' תק. שמביאים לשינויים ממאירים בשכיחות הכי גדולה, הסיבים הדקים הם המסוכנים ביותר

הקשר שבין גנטיקה לסרטן

.( ממקרי הסרטן15%-למרות שמדובר בפחות מ)כיום יש אוסף גדול של גידולים שמוכרים כתורשתיים

:גנים הקשורים לגידולים

מוטציה ב-Rb – Retinoblastoma –סרטן בעין .

מוטציה ב-p53 – מביאה לתסמונת Li-Fraumeniסרטן שלפוחית השתן וסרקומות , שבה נוצרים סרטן שד

.גידוליות-מחלות רב. (רקמות שומן/גידולי שריר)

מוטציה ב-APC - Familial adenomatous polyposis coli

מוטציה ב-Wilms tumor gene - מביאה לסרטן בכליה

מוטציה ב-Cyclin E - של החולה נמוכים מאוד (למרות הטיפולים הקלאסיים)משמעותה שסיכויי ההישרדות.

:ובנוסף

מוטציה ב-XPAC – Xeroderma pygmentosa –מביאה לסרטן עור .

מוטציה ב-BRCA1 –מביאה לסרטן השד וסרטן השחלה .

Retinoblastoma

.יש צורך במוטציה בשני הגנים כדי שתתפתח מחלה

2-hit hypothesis - הילד נולד עם מוטציה בגן שעל אלל אחד ,

שלוש מתפתחת מוטציה בגן של האלל הנוסף ואז -ולאחר שנתיים

מעורב בבקרה Rbהגן של . מתפתחת המחלה ברשתית העין

–כשאין גן תקין . במחזור חיי התאS לשלב 1Gבמעבר בין שלב

שמבקר את המעבר E2F מעכב את הפעילות של הפקטור Rbהחלבון . S-התאים כל הזמן עוברים ל, הרגולציה נפגעת

.S-ל

. אללים תקינים שעוברים מוטציות במהלך החיים2הילדים נולדים עם , ספורדיתRetinoblastomaיש לציין כי קיימת

p53

p53 הוא tumor suppressor geneלאחר מוטציה בגן . שמעודד אפופוטוזס בתאים שהחלו להתחלק באופן לא מבוקר

(. gain of function)או רוכש תכונות חדשות , הוא מאבד את יכולת העיכוב שלו

. 53p- מהגידולים הממאירים מכילים מוטציות ב50%


89 2008' סמסטר ב

Familial Adenomatous Polyposis

. ( גידול שפיר שאסף מספר מוטציות–פוליפ )באופן ספונטני באנשים בגילאי העשרה מתחילים להיווצר פוליפים

מבחינה . סכרידים וקולגן-פולי-אך יש מעין קפסולה סביב לגידול שמכילה הרבה מוקו, אין כמעט מיטוזות–בגידול שפיר

. מורפולוגית הקפסולה קצת דומה לצלקת

. (ללא קופסית)פולימורפיזם של התאים , יש מיטוזות רבות–בגידול ממאיר

לחלבון פעילויות . Tumor suppressing geneשהוא , APC( Adenomatous Polyposis Coli)הגן הלא תקין הוא

:תאיות רבות-תוך

איתות תוך תאי ורגולציה על מחזור חיי התא ואפופטוזיס

תאים –ברגע שהבקרה נפגמת . טובולי- השפעה על ארגון המיקרו– (ציטוסקלטון)ייצוב של השלד התוך תאי

הלך המחשבה הוא שבגידולים השולחים גרורות בקרת הציטוסלקטון . נושרים הרבה יותר בקלות מהרקמה

.נפגמה

ומוטציה , MADR2-לאחר מכן מתרחשת מוטציה נוספת ב, rasK- מתרחשת מוטציה ב– APC-לאחר מוטציה מולדת ב

אך לכל רקמה ורקמה יש קומבינציות של , מתאי הגידול במעי מוצאים את הקומבינציה לעיל50%-ב. p53-שלישית ב

. מוטציות שאופייניות לה

Wilms tumor

. מהממאירויות בילדים6%-ואחראי ל, מדובר בסרטן כלייתי שמופיע בילדים

מוצאים יותר ויותר מוטציות- יפים גנטיים 'עם כניסת השימוש של בדיקות עם צ

.ובתוך כמה שנים ידובר על טיפולים ייעודיים לכל אחד, לכל אדם יש טביעת אצבע של הגידול שלו

אך הבעיה היא שיוכלו לומר לחולים מראש שסטטיסטית אין להם , אמנם הבדיקות הללו משפרות את הטיפול שיינתן

.סיכוי להחלים

.אך אין להם חשיבות קלינית בטיפול, למרקרים הגנטיים יש חשיבות ביולוגית ופרוגנוזטית

ביכולת לשלוח גרורות ובגנים שקשורים , פרוגנוזה גרועה היא בקרולציה למוטציות בגנים שקשורים במחזור חיי התא

. angiogenesis-ל

Necrosis לעומת Apoptosis

. ממאירות משמעותה היכולת לברוח מאפופטוזיס–בחלק מהמקרים

הרעיון הוא למצוא . בעוד שאפופטוזיס מביא לעיכוב של מערכת החיסון, נמק מביא לאקטיבציה של המערכת החיסונית

.את החומרים שמביאים לאקטיבציה של אפופטוזיס כדי להביא למוות של התאים

. מפתח נמק במרכז–גידול גדול מאוד שאין לו אספקת דם במרכזו

נוכל לדכא מיטוזות 1PINאם נוכל לדכא את . שמתחיל את המיטוזה בתאים25CDC- עושה רגולציה ל1PINהאנזים

.(אך ייתכן שהגידול יצליח לייצר תת אוכלוסיה שיודעת לעקוף את התרופה)


90 2008' סמסטר ב

Neoplasia – ממאירות – Angiogenesis( 15אילן המל )

הקשר בין סרטן וגנטיקה

.DNA גנים הקשורים בתיקון של –בשנים האחרונות נמצאה קבוצה של גנים שמשתתפים בממאירות

HNPCC( Hereditary Non-Polyposis Colon Cancer)

בממאירות זו נוצרים פולים במעי עקב , FAP( Familial Adebomatous Polyposis coli)בשיעור שעבר דיברנו על

שקשור בין היתר גם בייצוב השלד התוך תאי אך גם בבקרה על Tumor suppressor gene שהוא APCמוטציה בגן

. החלוקה ואפופטוזיס

,DNA( MSH2, MLH1, PMS1 המוטציה היא בארבעה גנים שקשורים בתיקון HNPCCלעומת זאת בממאירות

PMS2 –מהחולים המוטציה היא בגן זה50%- ב ) .

. p53- מהמקרים מוצאים מוטציות ב50%-אך גם בממאירות זו ב

MMPs - Matrix MetalloProteines - משתתפים ביצירת גרורות

. בתהליכי דלקת תפקידם לרווח את התווך הבין תאי כדי לאפשר גישה לתאי מערכת החיסון

-אך הם לא יכולים לפעול על הרקמה בגלל היותם ספוחים על המוקו, מדובר בקבוצת חלבונים שנמצאים בתווך הבין תאי

(כניסת מים)סכרידים בזמן בצקת -פולי-הם מפסיקים להיות כלואים במוקו. סכרידים הטעונים שנמצאים במשתית-פולי

.pHושינויי

למעשה )חלבונים אלה מתחילים להרוס את המשתית סביב לגידול ופועלים על הקשרים בין התאים - בממאירות

.(מסייעים לגידול לשלוח זרועות למשתית

.אך הנסיון לא הצליח, ניסו לעכב באופן סצפיפי את החלבונים הללו וכך למנוע את יצירת הגרורות

אפידמיולוגיה של סרטן

הקשר בין מין לסרטן

בדלים בין אם רואים ה. יש שינויים בין נשים לגברים

הסיבה היא או הורמונלית או שפשוט –גברים לנשים

למשל )הרקמה קיימת בכמות גדולה יותר באחד המינים

. (רקמת שד או ערמונית

3% – ההיארעות בגברים – סרטן אוראלי ,

כיום טוענים שהגורם העיקרי . בעבר האמינו שהגורם להבדל הוא עישון או טסטוסטרון. בנשים2%-בהשוואה ל

. (גברים יותר לועסים טבק)הוא מנהגי מזון

ההיארעות בגברים הייתה גדולה יותר משמעותית–בעבר . כיום ההיארעות בנשים ובגברים זהה– סרטן ריאה ,

.(עקב עליה בתרבות העישון בנשים)אך כיום אין הבדל בהיארעות


91 2008' סמסטר ב

עבודה עם . רוב גידולי מערכת השתן תלויי סביבה. 8% –בגברים , 4% – בנשים – סרטן במערכות השתן

של transitional cell carcinoma. היא גורם לסרטן במערכת השתן ('צבעי שמן וכיוב)ממיסים אורגניים

. ועובדי מעבדה שלא עובדים עם מנדף, שלפוחית השתן ידועה כמחלה של צבעים

ההיארעות – לימפופה/לוקמיה

.דומה בין נשים לגברים

שינויים בהיארעות מקרי הסרטן - משמאל

.1930-בגברים מ

שינויים בהיארעות מקרי הסרטן - מימין

.1930-בנשים מ

הקשר בין גאוגרפיה וסרטן

.(אירופאי/הסתברות שונה לחלות בסרטן אם אדם הוא ממוצא אסייאתי)בעבר האמינו שיש תלות גדולה במוצא

. (ב"וביפנים בארה, בדקו היארעות סרטן ביפנים ביפן)בעקבות הגירה בדקו את ההנחה הזו

כלומר מנהגי מזון )התגלה שאוכלוסיה שמהגרת הופכת להיות יותר דומה במחלותיה לאוכלוסיה אליה היא היגרה

.(ותנאים סביבתיים הם גורם קריטי

:ניתן לראות שינויים בהיארעות של סוגי סרטן מסוימים כתלות במקום המגורים או במוצא

hepatocellular carcinoma - השפעתaflatoxinעל גידולים כבד .

esophangeal carcinoma –תלוי עישון ומנהגי אכילה

colorectal cancer –נמצאה השפעה מסוימת בלבד של שינויים סביבתיים על ההיארעות .

breast cancer – רואים מספר צורות סרטן יותר בנשים יהודית בהשוואה לנשים לבנות משאר העולם

גורמים המשפיעים על קרצינוגניים כימיים

גיל

מין והורמונים

(סביבה)דיאטה

מערכות המצומדות למיטוכונדריה הן בדרגות פעילות שונות–אנזימים מטבוליים .

של הגידול על הגוףgeneralized- וsystemicהשפעות

, אך יש השפעות נוספות, לרוב הסימפומים נוצרים עקב השפעה מקומית של הגידול או הגרורות שלו על סביבת הגידול

. para-neoplastic syndromesהמכונות

חום – FUO( Fever of Unknown Origin )– כ נחשוד במחלה " בד– כשילד מגיע עם מחלת חום לא מוסברת

. אך במבוגרים נחשוד בגידולים, ויראלית

' החום חוזר לטמפ–יודעים שאם מצליחים להקטין את הגודל הגידול . העליה בחום היא בקרולציה לגודל הגידול

. גידולי כליה וגידולי עצם, Hodgkin lymphomaכ רואים זאת בגידולי "בד. סבירה


92 2008' סמסטר ב

אך אין לו תיאבון, שכן לחולה יש צריכה מטבולית גבוהה יותר, אופייני לגידולים– אנורקסיה וירידה במשקל .

TNF-α (י תאי מערכת החיסון"י גידול או ע"לא ברור האם הוא מופרש ע) משחק תפקיד חשוב בנושא .

שינויים הורמונליים

o (כ בגרורות של גידולי עצם"בד) מכלל החולים בממאירות 10%- ב–קלצמיה -היפר .

o מפרישים חלבונים דמויי (קרצינומות וקרצינומות-אדנו)גידולים ממקור אפיטליאליpara-thyroid

hormone .

o גליקמיה-אינסולינומה תפריש אינסולין בכמות רבה ותביא להיפו .

אנמיה–סינדרומים המטולוגיים

o אדומים/הגידול מפריש הורמונים שמדכאים שגשוג תאים במח העצם ויצירת תאי דם לבנים .

o הגידול יצר גרורה לעצמות והביא לאטרופיה של מח העצם.

סימפטומים נוירולוגיים

העצם גם הופכת להיות פריכה , הגידול יצר גרורה לעצמות והביא לאטרופיה - שברים בעצמות ואוסטאופורוזיס

.ושבירה יותר

Thrombocytosis - שינויים ברמת הקרישה( hyper-coagulable state )– מספר טסיות הדם ליחידת נפח

. משתנה ויש שינויים בקרישת דם

. טריפסין הופך טריפסינוגן–וכשיש הרס של הלבלב , בלבלב יש אנזימי טריפסין. בגידולי לבלב יש יצירת קרישים

. וגם את מערכת המשלים, הוא יכול להפעיל גם את מערכת הקרישה–מרגע שבו טריפסין נמצא במערכת הדם

. כך מוסבר הקשר בין גידול לקרישתיות יתר

הגןMET

. (קרישת דם מהירה) Trousseasuש "הסימן ע. מביא לשפעול מערכת הקרישהMETמצאו שהאונקוגן

.'ככל הנראה קרישתיות יתר דווקא לא נוצרת עקב פגיעה בכלי דם שחושפת את הקולגן וכיוב

, מביא לעליה בביטוי של פסלמינוגןMETהגן : (וטרם הוכח חד משמעית)הסבר אפשרי שנמצא לתופעה

. ושל חלבונים שמבקרים את מערכת הקרישה, 2COXושל

אם . trypsin-like activity לכל אחד מתאי הגידול יש ליזוזומים שבתוכם יש – METבניגוד לתאוריה של החלבון

ואז תתרחש עליה (שהיה בליזוזומים בצורתו הפעילה)יש בתוך הגידול תהליכי נמק הוא משחרר לדם טריפסין

. בקרישתיות

אם כי קשה לבנות מודל . רואים עליה בקרישתיות (קרצינומות-בעיקר אדנו) Muccinsבגידולים המפרישים

. הם לעתים דווקא מעכבים של מערכת הקרישהmuccinsכי , שיסביר את התופעה

שבו יש סינדרום )כ בשלב זה "בד. פלסטיים-נאו- פעמים רבות מגלים את הגידול הממאיר כתוצאה משינויים פארא

.נ לא יצליח להאריך את החיים אלא רק לשפר את איכות החיים"הטיפול כבר ככה - (פלסטי-נאו-פארא


93 2008' סמסטר ב

Integrated view

:הנושאים החשובים ביותר מבחינת פתולוגיה כללית

נזק לתא

מוות של תא

דלקת

שטפי דם

בצקת

טרשת עורקים

קרישה

ממאירות

. מתארים את הגורמים משמאל–כשמתארים מחלה

(כגון רובינס) בספרים רבים

o דברים שאפשר לראות ברמה –כיתוב בריבוע

ההיסטולוגית

o דברים שניתן לכמת ביוכימית–כיתוב ללא ריבוע .

מאידך הורדנו את התמותה , (בעיקר עם מחלות חיידקיות) אנו לא מצליחים בהתמודדות שלנו עם מחלות –מצד אחד

.בסוגי סרטן רבים

.חיידק/ובוחרים את המסלול שיאפשר שגשוג של הגידול, הגידול והחיידק עוברים שינויים: המשותף לחיידק וגידול

.שניהם מנצלים את הכלים שיש לגוף לטובתם

מנגנונים בהם משתמשים גידולים ומיקרואורגניזמים

מניעת אפופטוזיס. 1

BAK+p53מניעת היווצרות קומפלקס

. שכן מות התא יחסל להם את המאחסן, לעתים וירוסים לא מעוניינים באפופטוזיס

כך , מחורר את המיטוכנדריהBAK+p53 והקומפלקס p53- נקשר לBAKהחלבון : האפופוטוזיס מתרחש במנגנון הבא

. עובר בדיפוזיה לציטופלזמה ומתחילה קסקדה שמביאה לאפופטוזיסCשציטוכרום

. ימנע אפופטוזיס– BAK ליצור את הקומפלקס עם p53-מעכב ויראלי שימנע מ

BCL-2פגיעה בחלבוני

. גורמים לעלייה בחדירות הממברנה המיטוכונדריאלית ומאפשרים אפופטוזיסBCL-2חלבוני

והם יודעים לעכב את , (CMV-ו, adenovirus ,EBV )-2BCL-יש וירוסים שיש להם חלבונים עם הומולוגיה גבוהה ל

החלבון הויראלי יודע – CMVבמקרה של ). ולמנוע את הקסקדה המובילה לאפופטוזיס, תאיBCL-2הפעילות של חלבון

(.BCLולא את , FASלעכב חלבון אחר שנמצא במורד הקסקדה המכונה


94 2008' סמסטר ב

המנגנון לעיל הביא למחשבה שאולי ניתן לגרום למודיפיקציות . בתאי גידול רבים תהליך האפופטוזיס נפגע

והחלבונים הויראליים יוכלו להחזיר את מנגנון –להכניס את הוירוס לתאי הגידול , (בהנדסה גנטית)בוירוס

ולגרום לוירוס לעקוף חלבונים של , כיום בודקים איך אפשר לנייד וירוסים לגידול. האפופטוזיס שאבד לגידול

. הגידול שאחראיים לאובדן האפופטוזיס

מודלוציה של ציטוקינים. 2

. מופיעים גם בדלקת וריפוי פצע וגם בממאירות (TNF-αכגון )ציטוקינים

:לדוגמא. ולגרום להפרשת ציטוקינים, חיידקים יודעים להתעלק על המערכת

ממאקרופגים ותאים IL-10 מביאים להפרשת Yersinia enteroliticaוהפרזיט (שעלת) Bordatella peruses-חיידק ה

.gerneralized-יש לציטוקינים אלה השפעות סיסטמיות ו. דנדריטיים

-וכן את הציטוקים האימונו, T המביא לעיכוב בשפעול של תאי IL-6בקטריה מפרישים -מאקרופגים המודבקים במיקו

. שמונעים שפעול מאקרופגיםTGF-β- וIL-10סופרסיבי

T- וBעיכוב תאי . 3

Helicobacter pylori יודעים להביא לאפופטוזיס של תאי Tבמנגנון של FAS-FAS ligand .

Yersinia pseudo-tuberculosis – גורם לעיכוב תאי Tי מניעת הזרחון הנדרש של ה" ע-TCR

Neisseria gonorrhoeae מייצרת חלבונים שנקשרים לרצפטור ייחודי על תאי T( 66CD) שמביא לעיכוב בשפעול

T( 4CD)ובפרוליפרציה של תאי

חסימת ציר הכאב ויצירת גרנולומות. 4

. יודעות לחסום את ציר הדלקת וליצור גרנלומות (lpera-שחפת ו)בקטריות -מיקו

מדמים את המערכת הפתולוגית למשולש

(ההומאוסטטי)המצב הנורמלי - למעלה

יש מצבי דחק שיביאו לאדפטציה- משמאל

מצבים שיביאו ל- פגיעה /פציעה- מימין-cell injuryואז למוות תאי .

למרות שבמקרה של אטרופיה בעקבות לחץ . הם לא בדיוק תהליכי אדפטציה– תהליכים המתרחשים סביב הגידול–

(כלומר זהו מאפיין של תהליך אדפטציה) הרקמה תחזור לנורמה –אם נסלק את הגידול

גירוי ותגובה

. שינויים פיזיולוגיים שונים יביאו לאדפטציות מסוימות

(לעולם לא אטרופיה)טרופיה -פלזיה והיפר- נראה היפר– דרישה מוגברת של הרקמה.

הירידה בתכולת החלבון הכוללת מתרחשת עקב . ואפופטוזיס, טרופיה- נראה א– ירידה בדרישות הרקמה

למרות )פלזיה -כלומר למעשה מדובר בהיפו. ירידה בכמות התאים ולא עקב ירידה בתכולת החלבון בתאים

הכליה הקטנה תכונה –לדוגמא אדם שנולד עם כליה אחת קטנה מהשניה : שהמונח משמש לתיאור מצב אחר

.(למרות שכלל לא מדובר באדפטציה, פלסטית-היפו


95 2008' סמסטר ב

היפר–במקרים נדירים )פלזיה -לעתים בצמוד נראה גם היפר, פלזיה- ברוב המקרים נראה מטא– גירוי כרוני -

פלסטיים -אך מכיוון שאין מוטציות בתאים המטא, סרטני-פלזיה הוא תהליך טרום-יש הטוענים שמטא. (טרופיה

.הפיך-כשהתאים עברו מוטציות ושינוי בלתי, פלזיה-ממאיר הוא בדיס-מצב טרום. ממאירות-לא מדובר בטרום

בהנחה ונשאר להם מנגנון ) לעתים כאשר נעלם הגורם הכרוני התאים הדיספלסטיים עוברים אפופטוזיס

כך אנו יכולים לטעות ולחשוב . ואז תאי גזע של הרקמה מתמיינים מחדש והרקמה נראית נורמלית, (האפופטוזיס

.שמדובר בתהליך של אדפטציה

מביאים ל - פגיעות כימיות וזיהומים מיקרוביאליים, חוסר חמצן-cell injury .יש חשיבות לעוצמת ומשך הגירוי:

o acute & self limited –יביא ל -acute reversible injury

o progressive & severe –יביא ל - irreversible injury שיוביל למות התא בתהליך

.אפופטוזיס/נקרוזיס

o mild chronic –יביא ל -sub-cellular alterations .

ולקלציפיקציה, יביאו להצטברות של חומרים שונים בתאים– שינויים מטבוליים.

הזדקנות תאית" יגרמו ל– פגיעות מצטברות שאינן קטלניות."

healing- לregenerationההבדל בין - תגובת הרקמה

regeneration –גדילת תאים ורקמות כדי להחליף אובדן .

(פצע/ללא נזק) כמה תאים מתאי האפיטל התקלפו –לדוגמא

המושג הזה יותר שמור . ותאים חדשים נוצרו במקומם

.לתהליכי אדפטציה

ואין , שחזור יהיה רק אם ניזוקה שכבה אפיטליאלית בלבד

. basal membrane-פגיעה ב

healing –דלקת ונמק, תגובת הרקמה לתהליכי פצע .

. המושג יותר שמור לתהליכי נזק

. תיווצר צלקתHealing-כ בסוף ה"בד

. נוטים לבלבל בין המושגים–ועל פצע , כשמדברים על שחזור

והתהליך יכונה בטעות – יתרחש שחזור מלא של הרקמה ללא היווצרות צלקת –בפצע ראשוני עם קריש דם מינימלי

regenerationלמרות שהתרחש נזק .

הכבד יגדל לגודלו המקורי (קרי גורמים לנזק משמעותי) למרות שחותכים אונה – הכבד הינו יוצא דופן .

. כי אין פיברוזיס בסוף התהליךregeneration עדיין מכנים את התהליך –למרות ההרס

regenerationהדרישות מתהליך כדי לכנות אותו

רקמת משתית רציפה ותקינה

(לדוגמא תאי אפיטל ומח העצם)המשכיות של הרקמה המתקנת


96 2008' סמסטר ב

Integrated view - ( אילן המל– 16) המשך –המשותף לריפוי פצע וממאירות

Cell Cycle Landmarks

.ובממאירות, לנקודות במחזור חיי התא יש חשיבות באדפטציה

: סוגי תאים3יש

Continuously cycling labile cells

תאי מערכת , אפידרמיס–מתחלקים כל הזמן

S מוצאים אותם בעיקר בשלב –העיכול

Quiescent/Stable cells - מתחלקים כאשר

בעיקר מוצאים אותם בשלב –מקבלים סיגנל

.1Gשאחרי

Permanent cells - מתחלקים לעתים רחוקות

G0 מוצאים אותם בעיקר לפני – (כגון נוירונים, עד לפני מספר שנים חשבו שהם לא מתחלקים כלל)בלבד

היא מתחלקת ומשלימה את עצמה כמעט לגמרי –כ לא מתחלקת ופוגעים בה " אם לוקחים רקמה שהיא בד– באדפטציה

.(כגון הכבד)

כאשר מסתכלים על החלבונים שאוספים את המוטציות שהופכים – הקבוצות לעיל 3- בכל אחת מ– בתהליכי ממאירות

. מדובר יהיה בחלבונים שקשורים לנקודה הרלוונטית במחזור חיי התא–את התא לממאיר

. 0G הן בשלב שלפני –לדוגמא המוטציות המצטברות בנוירונים

תאי גזע

אך עיקר התאי הגזע נמצאים , מוצאים תאי גזע בכל הרקמות

, מערכת העיכול)במח העצם ובמספר מוגבל של רקמות

בחיה עם פרווה יש כמובן הרבה - אפידרמיס ובזקיקי השערה

.(יותר תאי גזע בהשוואה לחיה בלי פרווה

את תאי הדם הלבנים מחלקים לשני מסלולי התפתחות מקבילים

:שיוצרים בסופו של דבר את כל התאים

1. Myeloid –מאקרופגים, אריתרוציטים, טסיות ,

PMN-אזינופילים ו, באזופילים

2. Lymphoid – לימפוציטים מסוג T ,B ותאי NK.

תהלכי ריפוי – אם אחד ממסלולי ההתמיינות לא תקינים

. דלקת חריפה והדלקת כרונית יהיו לא תקינים, פצע

(ללא הסבר מולקולרי, קורלציה אפידמיולוגית)יש סיכוי יותר גבוה לממאירות - באנשים שבהם המערכות לא תקינות .


97 2008' סמסטר ב

תאי גזע במח העצם

במבוגרים תהיה לנו רקמת שומן

, בכמות משמעותית במח העצם

האיזור שבו משגשגים תאי מח עצם

.(משמאל)הוא מוגבל למדי

יש מעט מאוד רקמת שומן–בילדים לעומת זאת .

. כיום אין עדיין הגדרה לתכולה הנורמלית של היחסים בין הרמקות השונות במח העצם

שומן , (מקור לרקמת סחוס)כונדרובלסט , אנדוטל, שריר: תאי הגזע במח העצם יודעים לייצר תאים מסוגים רבים

. הכי קל להביא להתמיינות של סיבי שריר. ואוסטאובלסטים

הקשר שבין המקור האמבריונלי של הרקמה לגרורות

.יש קשר בין המקור האמבריונלי של הרקמה למקום שאליו תאים מותמרים ישלחו גרורות

נ כי הם יודעים לייצר "ככה, תאים ממקור אפיטליאלי יישלחו גרורות דרך מערכת הלימפהVEGF-c ( הפקטור

. (שמשמש לייצור כלי לימפה ליד הגידול

גידולים ממקור של תאיstromaיישלחו גרורות דרך מערכת הדם .

תאי גזע במערכת העיכול

- הם בבסיס ה–האיזור שבו יש בעיקר תאי גזע במערכת העיכול

vili . במנגנון )התאים הולכים ומתרוממים ועוברים דיפרנציאציה

יודעים לגרום , בתרבית–במעבדה . (שלא ברור לחלוטין

בעזרת ) paneth-דיפרנציאציה של תאי ה-לדיפרנציאציה ודה

אלא יש , GFלעתים אין חשיבות להוספת . (החלפת התמיסות

.(כגון סידן)לשנות ריכוזי יונים

ריכוזי סידן . GF- סרום שעשירים מאוד ב15% מלחים ועד 85%כ התמיסה מכילה " בד–כשמגדלים תרביות רקמה

ולעצור בשלב התמיינות )עולים עם מרכיב כלשהו בסרום מאפשר לתאי הגזע לעבור התמיינות לסוגים שונים של תאים

.(זה או אחר

ציקלינים

יפים ' שמתבטא בעזרת צDNA-בכל שעה ושעה ניתן לדעת את הרכב ה

עיכוב גדילה של הכבד /וכן את כל החומרים שמביאים להגברה, גנטיים

ציקלינים הם החומרים שעוברים את השינויים . למשל בתהליכי הרגנרציה

הם משחקים תפקיד . הגדולים ביותר בזמנים שונים של מחזור חיי התא

-ביותר מ)וגם בממאירות (אז הם מצויים תחת בקרה)חשוב גם ברגנרציה

.(או מוטציה בחלבון שמבקר את הציקילין, מהגידולים מוצאים ציקלין מוטנטי שאינו מבוקר עוד50%


98 2008' סמסטר ב

השחקנים החשובים בדלקת ובממאירות

תאי אנדוטל. 1

. (ויש הטוענים שגם החשוב ביותר)תאי אנדוטל שמצפים את כלי הדם הם האיבר האנדוקריני הגדול ביותר בגוף

. הטונוס של כלי הדם–הם משמשים בתור חוצץ בין הדם לרקמות וגם אחראיים לבקרה של קוטר כלי הדם

אין תהליך פתולוגי ללא . יצירת גרורות ועוד, בצקת, טרשת עורקים, איסכמיה, תאי אנדוטל משתתפים בתהליכי דלקת

.השתתפות של תאי אנודטל

שגשוג –תנאי להיווצרות גידול ממאיר , רקמה עם כלי דם–תנאי להיווצרות דלקת - כזכור )מספקים את כלי הדם לגידול

(אחרת יהיה נזק איכסמי במרכז הגידול, של כלי דם בסביבת הגידול

:מאפייני תאי אנדוטל

מפרישיםEndothelinשמביא לכיווץ כלי דם מקומי ,

מפרישים NO – Nitric Oxide – גורם להרחבת כלי

. דם

משתתפים בייצור הממברנה הבזאלית שנמצאת

. מתחתיהם

לפנינו קסקדה שלמה של תהליכים שחלים בסמוך לכלי דם

. נ תאי האנדוטל משתתפים בהם"וככה

TNF-ו IL-1הבקרה העיקרית מתרחשת בתיווך הציטוקינים

-acuteשני הפקטורים הללו משפיעים על . (בממאירות מופרשים הפקטורים הללו שגורמים לקהקציה ולעלייה בחום)

phase reaction ,על פיברובלסטים ועל תאי דם לבנים, על תאי אנודטול.

כמוטקסיס. 2

. יש תהליכי כמוטקסיס של תאי דם לבנים לתוך הרקמה כדי להתמודד עם הזיהום– בדלקת

גם כשיש כמוטקסיס של תאי דם . באיזורים שבהם יש גידול לא תמיד יש כמוטקסיס של תאי דם לבנים– בממאירות

יש עדויות , נזכור כי לא תמיד כמוטקסיס מתרחש בין תאי אנדוטל. הם לא תמיד מצליחים להגיב כנגד הגידול–לבנים

. poreשתאים עוברים בתוך תאי אנדוטל במעין

תנועה ממוקדת של תאים לעבר חומר מסוים לאורך הגרדיאנט– כמוטקסיס .

שנוצרת בנוכחות חומר מסוים, לא ממוקדת, תנועה לכל הכיוונים– כמוקינזיס .

תאי MAST(רקמות חשופות)מערכת העיכול ובמערכת הנשימה , נמצאים בעור

. ומפרישים חומרים שונים שהם כמוטקטיים לתאי דם לבנים מסוגים שונים

בתוך איזור האחריות שלו (כמוקינזיס) הוא מתחיל לנוע – מרגיש אנטיגן ומפריש את החומרים הללו MASTברגע שתא

.ולהותיר את הגרנולות שלו ברדיוס מסוים סביבו לצורך פיזור טוב יותר


99 2008' סמסטר ב

3 .Angiogenesis

– EPC)יש תאי מקור ליצירת כלי דם - הותיק–המודל העליון

Endothelial Progenitor Cells) שנמצאים במח העצם

–כשהם מגיעים למקום שבו יש צורך בכלי דם . ובמחזור הדם

.הם מתחילים לשגשג

תאים בעלי יכולת שגשוג נמצאים – החדש–המודל התחתון

ובמקרה הצורך מביאים ליצירת כלי , בכלי הדם ברקמה עצמה

. דם חדשים

הממברנה הבזאלית. 4

חלבונים דומים נמצאי גם )גליקנים -למינין ופרוטאו, 4מכילה קולגן מסוג

.(במשתית

ויש חשיבות למטען השלילי גם , כ הממברנה הבזאלית טעונה שלילית"בד

. לתפקוד תקין של הכליה וגם בגידולים

באיזורים בהם הוא חוצה את הממברנה –ברגע שגידול שולח גרורות

היא הופכת טעונה ) יש שינויים במטען של הממברנה הבזאלית –הבזאלית

יש החושבים שהגידול מפריש אנזימים , המנגנון לא ידוע בוודאות. (פחות

ויש , סכרידים הטעונים שלילית-פולי- שמפרק את המוקוheparinaseדוגמת

ייתכן . סכרידים שלא עוברים סולפציה-פולי-הטוענים שמלכתחילה נוצרים מוקו

. שהסיבה האמיתית היא שילוב של שני המנגנונים לעיל

(ECM – Extra-Cellular Matrix)התווך החוץ תאי . 5

מרכיבים חוץ תאיים –כאשר יש בצקת , בדלקת. כיום מבינים שגם גידולים משתמשים בתווך חוץ התאי לצורך שגשוג

.משתחררים ומתחילים את תהליך התיקון והריפוי

יש אינטרקציה בין כל המרכיבים באמצעות . גליקנים-אלסטין ופרוטאו, (שמורכב מקולגן)התווך החוץ תאי מכיל פיברין

להעברת cross-talk)נ אתרי הקשירה מהווים מעין מערכת תיווך "ככה. אתרי קשירה

יש הטוענים . י תהליכים דמויי אלסוטריות"ע (מידע

שהעברת מידע כזו הביאה אבולוציונית להתפתחות

הפסים הלבנים בין . של נוירונים והעברה חשמלית

. התאים הם דזמוזומים שמאפשרים תקשורת בין תאים

אחד הגורמים – squamous cell carcinoma-ולכן ב

שמרמזים שמדובר בגידול מהסוג לעיל הוא נוכחות של

. אותם דזמוזומים


100 2008' סמסטר ב

ECM –בריפוי פצע ובגידול

רק שבריפוי פצע , אותם תאים משחקים תפקיד

יש –ובממאירות , התאים נוצרים לצורך ריפוי

. התעלקות על המערכת לצורך שגשוג של הגידול

כלומר אנו – granulation tissue רואים –משמאל

. ימים לאחר הפציעה3-7נמצאים

-רקמת המשתית תיראה כמעט אותו דבר ב

grnaulation tissueפלזיה- ובדזמו .

צביעת רקמה ממאירה בעזרת נוגדנים שמדגישים - משמאל

אפשר –כאשר לא רואים את הרקמה הממאירה . כלי דם

. granulation tissue-לטעות ולחשוב שמדובר ב

רואים כלי דם . granulation tissue של H&E צביעת –מימין

.ותאי דלקת רבים

סיכום

בריפוי פצע ובגידול חלים אותם תהליכים .

לכן במקרים רבים . יש סיכוי גבוה לממאירות אך גם לתהליכי אפדטציה–באיזורים שבהם יש תהליכים כרוניים

כ הסרטן יודע לעשות מוטציות לכל תרופה שפותחה נגד "בד. מחקר סרטני מביא לתרופות חדשות לריפוי פצע

. ריפוי פצע ולעקוף את הפעילות שלה

VEGF (ו-Angiogenesis)

.ולא תמיד נוצרו כלי דם, מתחת לעור ליצירת כלי דם חדשיםHeparin בעבר הזריקו :VEGF-גילוי ה

הכל היה ). דווקא הוא זה שגרם לשגשוג כלי דם– heparin-הסתבר שחלבון שהיה ספוח על הרקמה ממנה הפיקו את ה

.( בו השתמשוheparin-תלוי במידת הנקיון של ה

.עם רצפטורים שונים שלכל אחד מהם יכולות שונות, VEGFיש סוגים רבים של

: מתרחשים במגוון מקריםangiogenesisתהליכי

בשלב העוברי לצורך יצירת כלי הדם שלו ולצורך הובלת מזון מהאם.

(דלקת הורמונלית)במחזור החודשי.

ריפוי פצע .


101 2008' סמסטר ב

תאוריות2קיימות . בסרטן

o אך לא , יש הטוענים שכלי דם למעשה נמצאים בגידולהתאוריה הישנה

בתהליכי דלקת כלי הדם מתרחבים . רואים אותם אלא אם זורם בהם דם

התאוריה הזו החזיקה עד . ובגלל ההתרחבות רואים פתאום את כלי הדם

. לפני כעשור

o כיום טוענים שיש שגשוג ויצירת כלי דם חדשים גם - התאוריה החדשה

בודקים זאת בעזרת )אם רואים מעט מאוד מיטוזות של תאי אנדוטל

ההסתברות שנעשה חתך דווקא . (אינקורפורציה של תימידין רדיואקטיבי

. במיטוזה הוא נמוך ולכן רואים מעט מיטוזות

Angiogenesisהכרחי ליצירת גידול

קל . ההוכחה לכך היא בניסוי שבו הזריקו תאים ממאירים לשני מקומות בעין

שם אין ) chamber-או ב, בעיןIris-לעקוב אחרי שגשוג של כלי דם בגידולים ב

. לא נוצר גידול–המסקנה הייתה שללא התפתחות של כלי דם . (יצירת כלי דם

אחת : ביניהם חלבונים רבים ומולקולות קטנות, angiogenesis-כיום יש חומרים רבים שידועים כבעלי יכולת לגרום ל

- שהוא הסיגנל להתחיל בAdenosineמשתחרר , תאים נהרסים–בתהליכי דלקת חריפה . Adenosineמהן היא

angiogenesis . הסיגנל ליצירת –כלומר באיזורי נמק angiogenesis הוא Adenosine . בעבר חיפשו הרבה זמן את

. angiogenesis- מביא לAdenosine-ורק לאחר מחקר נוסף הבינו שה, באיזורים אלוVEGF-ה

(ומעכבי גרורות) angiogenesisמעכבי

מעכבים של . נעשה מחקר בעכברים כדי לנסות להביא למודלוציה של כלי דם בגידולangiogenesis גורמים

. (רק בכמות קטנה יותר, אם כי עדיין נוצרות גרורות)לירידה משמעותית בכמות הגרורות

גניים עם יכולת פחותה ל-בניסוי אחר יצרו עכברים טרנס-angiogensis (יש להם כמובן בעיה בריפוי פצע) .

יש הטוענים שהגידול לא מספיק להתפתח . הם לא פיתחו ממאירות–כשהזריקו לעכברים אלו תאים ממאירים

.בגלל תוחלת החיים הנמוכה של העכברים הללו

Thalidomide

צרעת חוסמת את הבקרה על ציר הכאב וגורמת . 60- וה50- שימשה לטיפול בצרעת בשנות הThalidomideהתרופה

. ונוצר פיברוזיס, נעלמות הגרנולומותThalidomideי "בטיפול ע. (מעכבות תהליכי ריפוי)לגרנולומות

. ולכן גורמת לחוסר התפתחות של גפיים בעוברים, בין היתר התרופה מונעת היווצרות של כלי דם

Thalaidomideייצור / משפיע על הפרשתVEGF ,התרופה מונעת . והסתבר שלנגזרות יש השפעה על מערכת החיסון

.( גורם לקהקציה ולכן גם קהקציה נמנעתTNF-α) ושל אינטרלוקינים שונים TNF-α ,GM-CSFהפרשת

. Thalidomideכלומר יש יכולת לשלוט על יכולת השגשוג של הגידול בעזרת

.כיום מנסים למצוא את הנגזרת המתאימה שבה ישתמשו לטיפול בסרטן במקביל לתרופות נוספות

GFשונים משפיעים על פיברוזיס - GF לעתים בצורה . י הגידול הממאיר" מופרשים גם ע– שמופרשים בתהליכי דלקת

(.GFהגידול משפיע על תאי מערכת החיסון להפריש את אותם )לא ישירה


102 2008' סמסטר ב

שלבים בריפוי פצע- לסיכום

תהליכי דלקת חריפה

רגנרציה של רקמת משתית

ופרוליפרציה של תאי משתית, נדידה

סינטזת חלבוני תווך בין תאי

תהליכיremodeling התהליך יכול לקחת גם חודשים. חלבונים שונים משוחלפים– של רקמת חיבור .

.צירוזיס של הכבד, פיברוזיס של הריאה, RA: כולן כרוניות, יש מחלות שקשורות בתהליכי פיברוזיס

. יש לחשוד בתהליך כרוני–בכל פעם שרואים התעבות של הממברנה הבזאלית


103 2008' סמסטר ב

Integrated view – ( אילן המל– 18) המשותף והשונה בין דלקת לממאירות

תהליכים מקבילים בדלקת ובממאירות

פלזיה-דזמו

בשני המקרים מתרחשת יצירת רקמה . פלזיה מקבילים ליצירת צלקת בתהליכי ריפוי פצע- תהליכי דזמו–בממאירות

.דלקת/פיבורטית סביב לאיזור הגידול

ציטוקינים

מקורם ) IL-6- וTNF ,1-ILהם (נאופלסטיים ובתהליכי דלקת-פארא)הציטוקינים שמביאים לתהליכים מקבילים

.(מאקרופגים/במונוציטים

מוצאים תאים - בחלק משורות התאים בתרביות . יש רצפטורים לציטוקינים הללו בתאי אנדוטל ועל פיברובלסטים

. (אך מדובר בתאים ממאירים ולכן לא ידוע האם ההפרשה מתרחשת גם בתאים נורמליים)שמפרישים אותם

:הציטוקינים מביאים לקסקדה של תהליכים רבים

חום

עלייה ברמת כדוריות הדם הלבנות

תגבותacute phase

(בולט בעיקר בילדים)אובדן תיאבון

עייפות וישנוניות

(י ברדיקינין ופרוסטגלנדינים"נוצרים בין היתר ע)כאבי מפרקי ושרירים

(עלולה להוביל לאובדן נפח דם)עליה בחדירות כלי דם

ועלולה להוביל לכשל של האיברים, הפרפוזיה של הרקמות יורדת, כתוצאה מכך לחץ הדם יורד)הרחבת כלי דם ,

.(לשוק ספטי ואף למוות

. (לא נכון עבור דלקות)בסרטן יופיעו זיהומים אופורטוניסטיים נדירים יחסית שעלולים להביא לשוק הספטי

חרב פיפיות הן בדלקת והן בממאירות–כמוקינים

. Hyper-sensitivityציטוקונים שונים המיוצרים ביתר מביאים לתהליכי

.והמטופויזיס, דלקת, angiogensis, מצד אחד כמוקינים מביאים למנגנוני הגנה של המאכסן

.מחלות אוטואימוניות וממאירות, (טרשת עורקים)מצד שני כמוקינים גורמים להיוווצרות מחלות כלי דם

. מכאן שהבקרה על ייצור הכמוקינים חשובה מאוד

חסר של אחד מהם מביא לדיכוי המערכת– גם כשיש כמה כמוקינים שעושים את אותה הפעולה .


104 2008' סמסטר ב

הפרשת מדיאטורים בתהליכי דלקת

.ואחרים אנדוגניים (כגון טוקסינים של חיידקים)חלקם אקסוגניים . יש הרבה קבוצות של מדיאטורים–בדלקת

שהם היצרן , וייתכן שגם תאי אנדוטל) תאי דם לבנים והכבדשני הספקים העיקריים של מדיאטורים בדלקות הם

.(האנדוקריני הגדול ביותר בגוף

: מספר מנגנוני פעולה–למדיאטורים האימונולוגיים

פעולה על רצפטור ספציפי

גורמים לפעילות אנזימתית ישירה

יצירת הרדיקלים החופשיים בתאי (בצורה ישירה או עקיפה)מבקריםPMNובמאקרופגים .

כך שפגיעה בחלבון אחד מתחילה לפגוע במערכות רבות, יש תקשורת ענפה .

. פעילות אחת–כיום כבר לא מאמינים שלמדיאטור אחד

. (י מדיאטורים נוספים"מבוקרות ע)חלק מהפעילויות אליהן גורמים המדיאטורים הן ראשוניות ואחרות שניוניות

. כולם מוגדרים כמזיקים. לשעות (לייקוטריינים) בין מילישניות –לכל המדיאטורים זמן מחצית חיים קצר מאוד

: צורות הפרשה של המדיאטורים2קיימות

בעקבות סיגנל .א

. זמן מחצית החיים שלה הוזיקולות הללו קצר מאוד. תמיד באקסוציטוזה–בזאלית .ב

piece-meal degrnaulations – הממברנה הפלזמתית יוצרת וזיקולות שעוברות – מסלול מעגלי

Invagination .הוזיקולות שנכנסו לציטופלזמה עוברות איחוי עם שלפוחית הפרשה שמקורה ב-ER .

לאחר מכן הוזיקולוה . שתכיל רק את החומרים המסיסים, מהשלפוחית המאוחה יש הנצה של וזיקולה קטנה

.שהנצה תחזור לממברנה הפלזמתית

או הורמונים שמפרישותsecretory granules שמכילים , מנגנון זה נמצא בתאים רבים של מערכת החיסון

. ובתאים נוספים, היפופיזה-גילו שהתהליך קיים גם בנוירו. lysosome-like granuleמדיאטורים ומכונות

. במנגנון זה יש רמה קבועה של חומרים שונים בסביבת התא

.ויש האצה של התהליך גם בממאירות, במצבי דלקת יש הגברה של התהליך הזה

גם ראקציות של Hyper-sensitivityשכן המנגנון מביא לרמת היסטמין קבועה , נוצרות במנגנון זה

. מוגדרים כטעות בבקרהHyper-sensitivity-כלומר כל סוגי ה. MASTסביב תאי

יתושים מפרישים חומרים שמשפעלים תאיMAST , כדי שהם יפרישו חומרים שונים שיגרמו

. גם נחשים וצרעות מפרישים חומרים דומים. (ובכך יקלו על היתוש למצוץ דם) להרחבת כלי דם

הרחבת כלי דם והגדלת החדירות

וחומרים אחרים גורמים להגדלת החדירות , (NO, פרוסטגנלנדינים)יש חומרים רבים שיודעים להרחיב כלי דם

. כל אחד מהם נמצא תחת מערכות בקרה אחרות. (PAF, ליוקוטריינים, ברדיקינין, C5a- וC3a, סרוטונין, היסטמינים)

. פרזיטים בטבע יודעים להתעלק על המערכת וכך להעביר את הרעלנים שלהם יותר בקלות


105 2008' סמסטר ב

גידולים שפירים

ההבדל העיקרי בין גידולים ממאירים לדיגולים - גם לגידולים שפירים יש תהליכים משותפים עם תהליכי דלקת

. בגידולים השפירים נשמרת יכולת האפופטוזיס–שפירים

:פלזיה לגידול שפיר-היפר/טרופיה-ההבדלים בין היפר

גירוי /טרופיה הם תהליכים מבוקרים שייפסקו כאשר נפסיק את הסיגנל-פלזיה או היפר-היפר

טרופיה ייפסקו כאשר נחליף את הפונקציה של הרקמה-היפר/פלזיה-היפר.

בגידול שפיר יש פרוליפרציה אוטונומית שאינה מבוקרת.

basal cell carcinoma –מכיוון שאין גרורות ואין , ויש ויכוח האם הוא גידול ממאיר או לא, הגידול הנפוץ ביותר

ייתכן שאבולוציונית התאים הבזאליים והרקמות המצפות את העור יודעות להגן על עצמן . נאופלסטיים-אפקטים פארא

. (יש מערכות תיקון יעודיות)בפני הנזקים

לאנשים כהי עור . המלנין הוא החומר הסופג הכי חזק של קרינה. המלנוציטים מפרישים מלנזום שחלק מהתאים בולעים

.יש הרבה פחות ממאירויות ביחס לאנשים בהירים

תהליכים ייחודיים לממאירות

. כ במקמות בהם יש פעילות מטבולית גבוהה"ממאירות מתרשחת בד

נ "ככה. אך באופן יחסי דווקא אין בהם הרבה מחלות ממאירות, הם המוח והכליה–צרכני האנרגיה הגדולים ביותר בגוף

. לרדיקלים החופשיים הרבים שנוצרים במוח ובכליהquenchingכבר מהלידה יש סביבה אדפטיבית שעושה

ייתכן הסיבה . אין גידולים בזקיקי השיער–והחשיפה המתמדת לקרינה מייננת , למרות השחלוף הגדול של השיער

.י השערה"לכך היא ששכבת התאים המתחלקים ממוסכים ע

Growth Factorsויצירת גרורות בממאירות

. משמש ליצירת כלי דם וכלי לימפהVEGFלדוגמא , בתהליכים ממאירים וכן בדלקותGFרואים את אותם

. ולכן הם שולחים יותר גרורות דרך מערכת הלימפהVEGF-cגידולים ממקור אפיטליאלי מייצרים

. ולכן שולחות גרורות בעיקר דרך כלי דםVEGF-cלעומת זאת סרקומות לא מפרישות

שמפריש כמוקינים שונים שעוזרים לו לשגשג , לפנינו גידול בשד

חדשים clonesנשאלה השאלה האם נוצרים . ברקמות שונות

שמתאימים את עצמם לרקמה החדשה או שהרקמה מפרישה

.חומרים שמסייעים לתא לשגשג שם

יפים גנטיים מאפשרת לדעת לפי המוטציות בתאי 'בדיקה בצ, כזכור

. הגידול לאיזו רקמה הגידול ירצה לפלוש

ייתכן שלרקמה שתומכת בגידול יהיה מערך אחר של מוטציות , בנוסף

. שגורמות לה למשוך תאי גידול מסוימים

. יפים גנטיים נוכל לענות על השאלה מדוע תמיד רואים גרורות של גידול מסוים באותן רקמות'ייתכן שבעזרת צ


106 2008' סמסטר ב

:י רקמה מסוימת יש שני מרכיבים"למשיכת גרורות ע

גנטי

ולכן בסחוסים אין )יש חשיבות גבוהה לנוטריינטים - כדי שתתפתח גרורה ברקמה מסוימת . הרקמה התומכת

. (כמעט גרורות כי אספקת הדם לשם לא טובה

יש לפתח –כלומר ייתכן שכדי למנוע גרורות . צדדית בין הגידול לרקמה שמושכת את הגידול-כיום ברור שיש תנועה דו

. כמעט ואין היום תרופות שמטפלות ברקמה התומכת. תרופות עבור הכמוקינים של הרקמה התומכת

Angiogenesis

. תהליך יצירת גרורות מתרחש בצורה הטובה ביותר ברקמות שבהן יש יצירת כלי דם מיטבית

. יש רשימת חומרים נוספים שיודעים להביא ליצירת כלי דם, angioensis אחראי על VEGFגילו שלא רק

נאופלסטיים-אפקטים פארא

.ומרכיבי משלים, הכבד אחראי על סינטזת גורמי גדילה

תהליכי הסתגלות שיביא , או להביא לאטרופיה של לחץ, גידול של הכבד עלול להביא לייצור יתר של חלק מהמרכיבים

. חלק מהגידולים בכבד מביאים לקרישתיות יתר או לפגיעה בקרישה. לדיכוי ההפרשה

ביטוי סמנים עובריים

. גידול יורד בדרגת ההתמיינות ומתחיל להפריש חומרים שאופיינים לעובר–ברוב המקרים

(α-feto-proteinכגון )כשרוצים לבדוק גידולים ממאירים עושים בדיקת דם ומחפשים חלבונים וסמנים עובריים

. אין מקבילה בתהליכי דלקת וריפוי פצע–לסמנים עובריים

סרטניות-תרופות אנטי

: high turnoverמכאן שתהיה פגיעה ברקמות בהן יש . פרוליפרטיביות-רובן אנטי

תתפתח אנמיה –מערכת ההמטופוייטית

(שנמצאים תחת עקה חמצונית ומתחלפים)פגיעה בתאי אפיטל , פגיעה במוקוזה בקיבה–מערכת העיכול .

נשירת שיער

פגיעה בריפוי פצע

עיכוב הגדילה בילדים

פגיעה בהיווצרות גמטות

פגיעה בעוברים - בנשים בהריון


107 2008' סמסטר ב

( כותי הירשברג– 10)שינויים המודינמיים

Edema- בצקת

:והם מתחלקים, מים70%-בגופנו כ

מנוזלי הגוף2/3, ממשקל הגוף50% –הנוזל שנמצא בתוך התאים .א

מנוזלי הגוף1/3 –הנוזל החוץ תאי .ב

a. ממשקל הגוף5% –הנוזל שנמצא בתוך כלי הדם - פלזמה

b. ממשקל הגוף15% – (כולל כל מערכת הלימפה)הנוזל בחלל הבין תאי

.מעבר נוזלים בין המדורים השונים, יש דינמיקה, steady state-כל המערכת נמצאת ב

. מדובר בפתולוגיה–כשיש הפרה של האיזון

Edema –תאי שנגרם -עקב הצטברות נוזלים בנוזל הבין, הרקמה מאבדת מהתכונות הפיזיקליות הרגילות שלה– בצקת

. לאחר מעבר של מים מכלי הדם לרקמות

סוגי בצקות

.שמסווגים לפי המיקום, יש סוגי בצקות שונים

מערכתית או כללית לא ממוקמת-בצקת רב - Anasacra .א

. Hydro-perucardium או hydro-X – hydrothorax .ב

Ascites - Hydro-peritoneum - מחלה גנטית שגורמת לתופעות מחזוריות של –תיכונית -קדחת ים

.Ascitesהמביאות להסננה של מאקופגים לחלל הפריטונאום וליצירת , דלקת

Starling equilibrium

קיימים שני כוחות עיקריים שבעזרתם אפשר לתאר את שיווי

. המשקל של הנוזלים בין כלי הדם למדור הבין תאי

מאחר . לחץ פיזי שיוצר הלב– סטטי-הפרש בלחץ ההידרו .א

התנועה של הנוזל היא כלפי חוץ –וצינורות הדם חדירים

. (חדירות כלי הדם מבוקרת כמובן)מכלי הדם לרקמות

.הלחץ ההידרוסטטי אינו זהה בין כלי הדם השונים

חלבונים שמכילים הרבה מטענים ניתן . לחץ מבחוץ פנימה– אוסמוטי של הפלזמה-קולואיד/לחץ אוסמוטי .ב

הוא נשא של חומצות שומן )אלבומין משחק תפקיד חשוב בלחץ האוסמוטי . להתייחס אליהם כאל קולואיד

ויש , טעון שלילית, האלבומין הוא גדול. (הן דטרגנטים, שחייבות להיות קשורות אליו אחרת הן יגרמו לנזקים

מה –ריכוז הדם יותר גבוה מריכוז הנוזל החוץ תאי . כלומר הוא תורם להפרש בלחץ האוסמוטי, הרבה ממנו

. שגורם למים לרצות להיכנס לכלי הדם


108 2008' סמסטר ב

יש שוויון בין שני תהליכים – Steady-state, דבר לא משתנה, שיויי משקל מלא– Equilibrium: נזכור את ההבדל

.דינאמיים

שגורם לתנועה כללית של נוזל מכלי הדם –סטטי -ההפרש הוא לטובת הלחץ ההידרו, "שיווי משקל"למעשה אין באמת

י מערכת הלימפה שסוחבת את הנוזלים איתה "והוא מתפנה ע, צריך להיעלם מהרקמה- הנוזל שיצא . החוצה לרקמה

.באופן פסיבי עד שהנוזל מתנקז חזרה לדם

Generlized Edema

ירידה בריכוז הדם מביאה לירידה בהפרש הלחץ האוסמוטי שמוריד את התנועה של נוזלים חזרה לכלי הדם וגורם

.רקמות/להפרת שיווי המשקל ולחדירה מוגברת של נוזלים לאיברים

:קיימות מספר סיבות אפשריות לתופעה

: ירידה ברמת החלבונים בדם עקב סיבות שונת– Hypoproteinemia .א

a. באנשים . הכבד אינו מייצר מספיק אלבומין– פגם בייצור אלבומין

חולי צהבת יש בצקות באיזור הבטן כי יש להם בעיה ייצור אלבומין

גם הכבד לא מייצר מספיק וגם הכליות מתקשות להחזיר את –

.האלבומין לגוף וחלק גדול ממנו בורח לשתן

b. הכליה מסלקים יותר מדי אלבומין/ המעי– פגם בסילוק אלבומין.

c. Kwashiorkor - הגוף נאלץ , אין חלבונים מהתזונה–תזונה -תת

.י הכבד"לפרק חלבונים ואין ייצור מספק של חלבונים ע

עלייה . והמערכת האנדוקרינית, הכליות, י הלב"המערכת מווסתת ע- Increased hydrostatic pressure .ב

:סטטי נגרמת עקב הסיבות הבאות-בלחץ ההידרו

a. ברגע שהלב לא מתפקד כראוי : נוצר משוב, נובעת מיחסי הגומלין של הלב והכליות– אי ספיקת לב–

מה שגורם להפרשת הורמונים שנותנים סיגנל הפוך לכליות להכניס מים , הכליות מפסיקות לתפקד

(renal reabsorbption )–ואז לא נפטרים ממים ויש עלייה בכמות הכללית , הכליה מרכזת את השתן

.של נוזלים בגוף שגורמת לעלייה בלחץ ההידרוסטטי ולבצקת

b. מביאה לעליית לחץ דם מקומית–סתימה ורידית .

c. Portal hypertension –המקרה . עליה בלחץ דם כבדי שנגרמת מחסימה של עורק שנכנס לאיבר פנימי

ולסינטזה של , לפירוק, הכבד אחראי לפינוי פסולת)הפטיטיס וצירוזיס , שחמת הכבד–הנפוץ מכולם

. (הכבד גם אחראי לסינון של הדם. חומרים מורכבים כגון כולסטרול

הולכים ונהרסים והכבד הולך ונהיה (שהם סוג של תאי אפיטל) ההפטוציטים –בהפטיטיס יש צירוזיס

הכבד הולך ומאבד את הפונקציונליות שלו , פיברובלסטים תופסים את מקומם של ההפטוציטים, פיברוטי

הדם – portal hypertensionהבעיות הראשונות שרואים בחולי כבד הן . ומקשה על מעבר דם דרכו

סטטי של כל כלי -והלחץ חוזר חזרה וגורם עליה אדירה בלחץ ההידרו, נתקע–שאמור לעבור דרך הכבד

.זו הסיבה שבחולי כבד נוצרות בצקות. ומגיע אף למוח" חזרה"והלחץ הנוצר חוזר , הדם הנכנסים לכבד


109 2008' סמסטר ב

Localized edema

. בצקת יכולה להיגרם משינוי של תכונות החדירות של כלי הדם

. (למשל גדלה במצבי דלקת)הקשרים בין תאי האנדוטל ניתנים לבקרה והחדירות משתנה

.גם יבלת בעור היא סוג של בצקת

:המומסים בתוכו, מחלקים את הנוזל הבצקתי לשני סוגים לפי ריכוז החלבונים

Transudate –המים עוברים דרך התאים . סטטי-מתרחש במקרים של עליה בלחץ ההידרו, ריכוז חלבון נמוך

. ולא בין התאים

Exudate –הפלזמה עוברת מכלי הדם , מתרחש במקרי דלקת, ריכוז חלבון גבוה

.דרך המרוחים שבין תאי האנדוטל לתוך הרקמה

Lymphedema

מתרחשים בשני מצבים , המקרים הם נדירים. בצקת שנגרמת עקב חסימה במערכת הלימפה

:עיקריים

. כשגרורות סרטן סותמות את כלי הדם- נאופלזיה .א

.Filaria לדוגמא – טפילים מתיישבים בצינורות לימפה –מחלות טרופיות טפיליות .ב

Pitting Edema –איבדה , הרקמה לא חוזרת חזרה לצורתה המקורית היא רווית מים

.מהגמישות

החשיבות הקלינית של בצקת

(עודף מים)אך לבצקת , במקרים רבים התנפחות הבטן לא מסכנת את שאר הגוף. בצקת תלויה רק באיבר הבצקתי

.בריאות או במוח יש השלכות חמורות שעלולות להסתיים במוות

נעלם שטח הפנים , יכולת הכיווץ אובדת–כשהריאה מתמלאת מים

.ניתן לראות את הריאה הבצקתית משמאל. הגדול לביצוע חילוף גזים

מצד שני , מצד אחד הרקמה המוחית רכה–כשהמוח מתמלא מים

כלומר הנזק הוא מיידי –היא תחומה בגולגולת שאין לה גמישות

. הפיך-ובלתי


110 2008' סמסטר ב

Congestion –גודש

Passive hyperemia - יש עלייה בכמות הדם באיבר עקב בעיית ניקוז . הצטברות של דם עקב סתימה ורידית

והדם שאינו עובר שחלוף מחליף את , כלי הדם באיבר מגדילים את הנפח–האיבר הופך בצקתי . ספיקה-או אי

.צבעו לאדום כהה עם גוון כחלחל

Active hyperemia – לדוגמא . לא מדובר בפתולוגיה– עליהה בכמות הדם במקום מסוים באופן אקטיבי

כאשר )או הסעה , למשל הסמקה. הרחבת כלי דם עקב פעילות הורמונלית מקומית שגורמת לכלי הדם להתרחב

(.convection, מנסים להיפטר מחום

General congestion - ספיקת לב יכולה לגרום להצטברות של דם שנובעת מירידה של קצב הזרימה-אי ,

.ודם יצטבר באיברים שונים, סטטי הנורמלי-הפרה של הלחץ ההידרו

Localized congestion due to portal hypertension –חדיר למעבר דם דרכו עקב - הכבד עצמו הופך בלתי

. ואין סילוק חומרי פסולת, אין חמצון מספיק, הדם מצטבר בכבד ואין כניסה של נוטריינטים. הצטלקות

Varicose veins - הם , לורידי הושט, הלחץ מגיע לכלי הדם– אי היכולת של הדם לעבור בכבד –דליות בושט

. (המנגנון דומה למנגנון שבו נוצרים טחורים)מתחילים להתנפח ונוצרות דליות

משמאל ניתן לראות את כדוריות הדם שמצטברות – גודש ריאתי

כן רואים כדוריות דם אדומות שנדדו -כמו, בקפילרות המורחבות בריאה

. החוצה לרקמת הריאה

כאשר יש . סידרין-המו – הצטברויות של ברזל- גודש כרוני פסיבי

יש כל הזמן הצטברות של תאי דם מתים - הצטברות דם כרונית בריאות

מאקרופגים באים לסלק את כדוריות הדם האדומות . שהולכים ומתפרקים

מקור הברזל בכדוריות הדם )ואוגרים את הברזל בתוכם - המתות

.(האדומות

אך יונים של ברזל הם גם , ברזל דרוש להמוגלובין וכמרכיב באנזימים

. (זו הסיבה שמתכות גורמות לנזקים)טוקסיים כי הם מייצבים ויוצרים רדיקלים

. פריטין/המוגלובין/אלא בתוך טרנספרין, הברזל לא נמצא בנורמה לבדו

. סידרין- שמזהה המוPrussian Blueצביעה עם - משמאל

Cardiac Cirrohis/Nutmeg liver - לכבד משמאל למטה יש צבע נורמלי ברקע ,

ספיקת לב -מצב זה נובע מאי. סידרין-ונקודות חומות רבות אלו הצטברויות של המו

. זה המקום של כלי דם–" חורים"ה. (ולא עקב צריכת אלכוהול למשל)קשה

בפריפריה תאי . למטה מימין הגדלה של אונית כבד אחת

.מתים, ובמרכז יש תאים מכווצים, הכבד נראים נורמליים


111 2008' סמסטר ב

( כותי הירשברג– 11)מערכת הקרישה

.להפוך את הדם מנוזל למוצק בזמן ובמקום המתאים- תפקיד המערכת

הדם –במקרים של פציעה פיזית באחד מכלי הדם . מדובר במערכת צינורות שמכילה תאים רבים שזורמים תמידית

, פקטורים מומסים בדם משופעלים. מתחיל לזרום החוצה והמערכת נדרשת להתגייס בבת אחת ולסתום את הפתח

. ולאחר קסקדה של תהליכים חוסמים ופוקקים את החור שנוצר

שגורם להתכווצות של (אנדוטלין) מופרש הורמון מקומי – כאשר יש פגיעה וסקולרית שגורמת לדימום – במצב נורמלי

. ולאחר מכן מערכת הקרישה עוברת עירור, כלי הדם

החשיבות היא שהתהליך יהיה הפיך ומבוקר .

:מערכת הקרישה תלויה במספר גורמים

(סכרידים נוספים-פולי-המכילה קולגן וליפו)תאית -חשיפה של נוזל הדם לסביבה החוץ.

ממברנות אפיקליות של תאי האנדוטל .

הדם ותאי הדם עצמו.

. ומתחיל גיוס של טסיות הדם, מתחילים להתבטא רצפטורים מתאימים, כל הגורמים לעיל מפרישים חומרים שונים

אנזימים פרוטאוליטיים– חלק גדול מהפקטורים שמשתתפים בתהליך קרישת הדם .

: טסיות הדם משתנות

גרנולוציה-ולאחר גיוס ואקטיבציה הן עוברות דה, הטסיות מכילות הרבה גרנולות.

(גרנולוציה-עקב הדה)שטח הפנים שלהן גדל וומשתנה מצורה אליפטית לצורת כוכב

בשלב זה מתחילה הקסקדה של התגובות של קרישת הדם .

פיברין ופיברינוגן

, מוקלוקה קטנה ונפוצה בדם–פיברינוגן . סיום תהליך הקרישה הוא בהיווצרות פיברין

. השלד של קריש הדם, שיודע להתפלמר וליצור מבנה תלת מימדי, ונוצר פיברין, י פרוטאז"נחתכת ע

, קריש הדם הוא פולימר אמיתי חזק. הפילמור של הפיברין הוא תהליך כימי שבו נוצר קשר אמידי בין גלוטמין לליזין

XIII( 13 .)נספחות אלא מחוברות בקשר קוולנטי בעזרת פקטור /המולקולות לא נצמדות

, וכל החומרים שנקלעים לרשת שנמצאים בדם)קריש הדם מכיל את הפיברין המפולמר וטסיות דם שנקשרות לשלד

.(שמגיעים לאיזור עקב הזרימה


112 2008' סמסטר ב

:קיימים שני מסלולים שיכולים לשפעל את מנגנון הקרישה

חשיפה של הדם לפקטורים בנוזל החוץ תאי, ארוך יותר–אינטרינזי.

פקטור רקמתי שמפעיל בבת אחת את מערכת הקרישה–אקסטרינזי .

.(במסלול זה נקרש הדם במבחנה)

.("חיצונית"/"פנימית"ההפעלה היא לא )השמות של המסלולים הם היסטוריים

טרומבין–האנזים שחותך את הפיברינוגן - טרומבין

אך הטרומבין משחק . טרומבין-לאנזים זה יש לו פרוקרסור שמכונה פרו

.תפקידים נוספים בשלב מוקדם יותר של התהליך

לוקליזציה של הקרישה

יש אינטרקציה עם הממברנות , חלק מהפקטורים שמשופעלים הם ממברנליים

חלק מהפקטורים הממברנליים עוברים אינטרקציה עם סידן . של התאים

כך שתהליך הקרישה עובר לוקליזציה –ומרכיבים ממברנליים אחרים

.לדופן כלי הדם

טסיות הדם–טרובוציטים

אך יש , טסיות הדם בדומה לאריתרוציטים אין גרעין–לטרומבוציטים

.להן גרנולות הפרשה

. סוגי גרנולות שמכילות חומרים שונים2יש

אך לאחר – (בדומה לאריתרוציטם)צורתן די עגולה וחלקה , הטסיות הן קטנות

ושטח פני הממברנה שלהן גדל בגלל , שפעול הן מפרישות את הגרנולות שלהן

. איחוי הממברנות של הגרנולות

.גרנולציה- טסית דם שעברה דה–מימן , טסית דם לא משופעלת–משמאל

אינטגרינים ורצפטורים שונים , על הממברנות שלהן יש גם פקטורים

.שחשובים להמשך שפעול תהליך הקרישה ולהיקשרות לתאי האנדוטל

:בתוך הגרנולות של טסיות הדם יש חומרים רבים

ATP –י רצפטורים של " בין היתר הכאב מועבר עATP כי אלה

.וכשיש נזק תאי הם יוצאים החוצה ומועבר סיגנל למוח שיש נזק, חומרים שאמורים להיות בתוך התא

ADP

סידן

מגנזיום

סרוטונין

אפינפרין

:כן הגרנולות מכילות חלבונים המוסטטיים וחלבונים שאינם המוסטטיים-כמו


113 2008' סמסטר ב

תפקיד הפלסמינוגן לפרק את - המוסטטי

. הקריש

תפקיד - המוסטטיvWF – טסיות דם

משופעלות חושפות רצפטורים אלו על

הממברנה שלהם שנקשרים לאיזור הנזק

.באנדוטל

יחד עם , כמו כןADP וסרוטונין משתחרר

הוא . תוצר מטבולי של חומצה ארכידונית–טרומבוקסן

חלק ממשפחה של מולקולות שמעוכבות בנטילת

. אקמול

ויטמין. קולגן-ונוצר מפרו, הקולגן הוא טרימרC פרולין הדרוש ליצירת - נדרש לצורך מודיפיקציה של פרולין להידרוקסי

. הליקס של הקולגן-הטריפל

Fibrinolysis - פירוק הקריש

פלזמינוגן לאנזים זה יש פרקורסור שמכונה . מפרק את הקרישפלזמיןהאנזים . יש חשיבות גדולה לפירוק הקריש

t-PA – tissue Plasminogenי "שעובר אקטיבציה ע

Activator .

וכל הזמן נוצרים קרישים , הדם כל הזמן מוכן לקרישה

. כל הזמן יש שיווי משקל, קטנטנים שמתפרקים

. נחשפים פקטורים שמסיתים את שיווי המשקל- כשיש פצע

t-PA מזריקים לוריד היא –לאדם עם קריש דם במוח

שמאקטב את האנזים פלזמינוגן שהופך לפלזמין ומפרק

. (מדובר באנזים מאוד פוטנטי)במהירות את הקריש

אנזימים נוספים שיודעים לאקטב את הפלזמינוגן

urokinase - נדרשת כמות . נמצא בכליות

.גדולה של שתן לצורך הפקת האנזים

streptokinase - יש )שמנוקה מחיידק

בעיה עם הזרקת חלבון ממקור חיידקי בגלל

(הסיכון להתפתחות תגובה חיסונית


114 2008' סמסטר ב

Virchow’s triad –פתולוגיות בקרישת דם

:אשר אבנורמליות בגורמים אלה משפיעה על קרישת הדם, קיימים שלושה גורמים

דופן כלי הדם

זרימת דם

הרכב הדם

שינויים בדופן כלי הדם

. אין קרישת דם–אם אין פגיעה באנדוטל

:מאפייני האנדוטל

נמצאים על תאי אנדוטל ומונעים קרישת דם בתוך (heparin-like)וחומרים דומים לו , חומר נוגד קרישה–הפרין .א

.anti-thrombin-III-חומרים אלו יכולים להיקשר ל. הצינור ללא פגיעה בכלי

. tPAתאי אנדוטל יודעים לייצר .ב

.protein Cפרוטאין שבשילוב עם טרומבין משפעים את - גליקו–מודולין -מכילים טרומבו .ג

. תהיה לה השפעה על קרישת דם–כל מצב פתולוגי שאחת ההשלכות שלו היא פגיעה באנדוטל

: למשל

(נזקים עקב יתר לחץ דם, טרשת עורקים)מחלות כלי דם עלולות לגרום לקרישה

מוות של הרקמה/נזק

קריש שחוסם את כל העורק –משמאל

פיברין וטסיות: מכילה את המכלול–ליבת הקריש - בורוד כהה

כולסטרול, ליפידים–בלבן

שינויים בזרימת הדם

גורמים ('אי ספיקת לב וכיוב, סתימות)הפרעות בקצב הזרימה . הזרימה הנורמלית אינה מביאה להיווצרות קרישים

. לקרישים

כל הפקטורים נמצאים סמוך למקום אחד ועלולים להתחיל את הקסקדה של הקרישה- כשהזרימה איטית

איזורים אחרים נפגעים בגלל הזרימה , איזורים מסוימים לא מקבלים דם, היא הפכת טורבולנטית–כשהזרימה מהירה

.המהירה

:דוגמאות לגורמים של זרימת דם אנבומרלית

מפרצת(aneurysm)

הפרעות קצב

סטנוזיס

נאופלזיה

Mural thrombus –גבי הדופן של כלי הדם עקב הפרעה כלשהי-הקריש צמח על, קריש דופני.


115 2008' סמסטר ב

שינויים בהרכב הדם

.שפעול יתר של מנגנוני הקרישה או אובדן האינהיביציה על המערכת

DIC –נוצרים המון קרישים מיקרוסקופיים שזורמים בזרם הדם. מדובר במצב נדיר. וסקולרית מפוזרת- קרישה אינטרה ,

. שממצים את כל פקטורי הקרישה כך שבאופן פרדוקסלי ונוצרת בעיית קרישה כשנוצר פצע

:DIC-הגורמים ל

בזמן הלידה יש מקרים בהם נוזל שפיר שמכיל תאים עובריים ששונים מהתאים האמהיים נכנסים לכלי –לידה

.הדם של האם וגורמים לתגובה חיסונית חזקה

זיהום חריף

עירוי של דם לא נכון

מעיכות, כוויות, טראומות

או כאלה שמעוררים ביתר את מערכת , למשל תאי סרטן שמפרישים פקטורים מסוימים ביתר–ממאירות

.הקרישה

הקרישים המיקרוסקופיים עלולים לסתום את

(משמאל)או בגלומרולי (מימין)בריאה , הקפילרות

שעלולים לגרום לאי ספיקה נשימתית או אי ספיקת

. כליות

מורפולוגיה של הקריש

מחוברים לדופן–עורקיים

חיוורים

בעלי טקסטורה של גומי

מכילים קווקו עקב הזרימה

לעתים סותמים את כל כלי הדם ולא מאפשרים זרימת דם

. ניתן להסיק על המקור שלו–אם רואים קריש בוריד שיש לו פספוס

ורידי

הרבה יותר כהה מהקריש העורקי

גם הוא מחובר לדופן הוריד

קרישים שנוצרים לאחר המוות

הכיוון של הקריש הוא בכיוון הקרקע

הקריש אינו מחובר לדופן


116 2008' סמסטר ב

גורל קריש הדם

Resolution - הקרישים עוברים המסה–בנורמה

המשך צמיחה

Recanalization - קריש הדם יכול לסתום את כלי הדם

t-PAי "י לחץ הדם או ע"לחלוטין אך בסוף הקריש נשבר ע

יכול להיווצר . שיעבוד מקומית ותיווצר תעלה בתוך הקריש

כשתאי אנדוטל ייכנסו לתוך תעלת , אף כלי דם בתוך הקריש

.הקריש

נפוץ . נדידה וסתימת כלי דם, התנתקות מהדופן–תסחיף

. נכנס ללב ומגיע לריאות, שימשיך לנוע, בורידי הגפיים

embolism –תסחיף

אך , (ייתקע בקפילרות)תסחיפים מתחילים בורידים כי הוא לא ינוע רחוק

. סרקולציה של הריאה-הורידים רק ילכו ויגדלו עד שיגיעו למיקרו

. קריש דם אף יכול לדלג בין החדרים וכך להגיע למוח

Saddle embolism - הזרימה היא –באיזור שבו מתפצלים כלי הדם , בריאה

כך , לא למינארית ולכן זה איזור שמועד להתיישבות של קריש בצורת אוכף

. שהוא חוסם את הזרימה לשני הפיצולים

(סכנה לצוללנים)יש תסחיפי אוויר , תסחיף לא חייב להיות של קריש. תסחיפים הם של כל חומר זר שנע בזרם הדם ,

. (שומן ממקור תאי שנמצא במח העצם מגיע לדם)עצם שנוצרים בפציעות קשות -מח/תסחיפי שומן

.הידרציה של הרקמה-לבן עקב הדה, קריש שומני נראה ריק- בחתכים היסטולוגיים

.גבישים לבנים/בעוד שתסחיפי כולסטרול נראים כמו סכינים


117 2008' סמסטר ב

( אפרת ורטהיימר– 17) מחלה רב מערכתית –סכרת

.מטופלים בזמן/ולכן החולים בה לא מאובחנים, בהתחלה" מבהילים"הסימפטומים של המחלה אינם

.כן יש סכרת הריונית-כמו. (type2)וסכרת מבוגרים (type1)סכרת נעורים : שתי הקבוצות העיקריות של הסכרת

Type1 – IDDM( Insulin Dependant Diabetes Melitus)

.מה שמביא להתפתחות של חוסר באינסולין, בלבלב שמפרישים את האינסולין נהרסים עקב תגובה אוטואימוניתβתאי

(.30מופיעה באנשים מתחת לגיל ). מכלל מקרי הסכרת20%-כ: שכיחות סכרת נעורים

פחות שכיחה בקבצות אתניות )המחלה שכיחה מאוד באנשים מעולם המערבי

.(קטנות

אימוניות-אוטו

. H&E-בתוך הלבלב יש מוקדים שנצבעים בהיר ב

בסכרת אנו רואיםInsulinitis - על בסיס ההסננה של הלימפוציטים . הסננה של לימפוציטים לתוך הלבלב–

. אימונית-החלו להגדיר את המחלה כאוטו

ואפשר לעקוב אחריהם אם רוצים לאפיין ילד שהמחלה עוד לא התפתחה בו לגמרינוצרים נוגדנים עצמיים :

o נגד אינסולין(IAA – Insulin Auto-Antibodies)

o נגד איי לנגרהאנס(ICA – Iscle Cells Autoantibodies )

o נגד האנזיםGAD( Glutamic Acid Decarboxylase)

הלבלב החדש נהרס באותו תהליך– אם משתילים לבלב בילדים חולים –אימונית - הוכחה נוספת לאוטו .

.אלא במערכת החיסון, כלומר הבעיה היא לא בלבלב

אימוניות שבאות יחד עם סכרת - יש שכיחות מוגברת של מחלות אוטוtype1כמו מחלות של בלוטת ה -thyroid .

התפתחות המחלה היא על רקע גנטי

שכיחות גבוהה יותר באנשים ממוצא מסוים

ריבוי משפחות בהן יש יותר מחולה סכרת אחד

יש קבוצותHLAבהן מופיעה המחלה בשכיחות גבוהה יותר בהשוואה לאחרות, אופייניות.

. לא ידוע- המרכיב הסביבתי שמהווה את הטריגר שגורם להתפתחות של סכרת - השפעה סביבתית

מהמקרים50%- המחלה מתפתחת בשני התאומים רק ב–בתאומים מונוזיגוטיים .

המקרים מופיעים יותר בחורף

בסדקנדינביה השכיחות גדולה יותר בהשוואה למערב אירופה–שכיחות שונה במדינות שונות .

השכיחות בתימן ובאתיופיה של הסכרת הייתה נמוכה משמעותית נמוכה יותר –המרכיב הסביבתי של העליה

.השכיחות הולכת ועולה ומגיעה לרמות דומות לאלו של ילידי הארץ. משל צאצאי העולים בארץ

לעתים הופעת הסכרת היא על רקע וירוס מסוים(חושדים ב-adenovirus.)


118 2008' סמסטר ב

Pre-diabetes phase - הרס הדרגתי של תאיβ.

הקאות וכאבי , עייפות, איבוד משקל) המחלה מופיעה בצורה מאוד סוערת –כאשר ההרס של התאים עובר מסה קריטית

עד , עוויתות/התכווצויות, כאבים ונימולים, זיהומים חוזרים עם ריפוי איטי, הגברה בצמא וברעב, הגברה במתן שתן, בטן

. (לטשטוש ראיה ואיבוד הכרה

. באינסולין: הטיפול

.(כמו כן השתן מתוק)ולכן מתרחשת הירידה במשקל , הגוף מתחיל לפרק שרירים–ללא אינסולין

Type2 – NIDDM( Insulin Dependant Diabetes Melitus)

. במחלה זו יש גם תנגודת לאינסולין וגם מחסור באינסולין

.כך שמתפתח חוסר באינסולין, הגוף לא מגיב באופן תקין לאינוסלין שמופרש–תנגודת לאינסולין

שכיחות

. type2 מחולי הסכרת חולים בסכרת 80%

. היספאנים ואינדיאנים, השכיחות הגובהה היא באפריקאים אמריאקיים

.השכיחות בנשים מעט גבוהה יותר מאשר בגברים

. מיליון חולים300 יהיו 2025ההערכה כי שבשנת . מיליון חולים בעולם171 הוערך כי היו 2000בשנת

. חולה סכרת60 מבוגרים מעל גיל 2 מתוך כל 1

10% יפתחו את המחלה40-60 מהאנשים בגילים

35% יתפחו את המחלה60+ מהאנשים בגילאי

. אלף נוספים שאינם מאובחנים200נ " אלף חולים מאובחנים וככה200 יש בישראל

סימפטומים

כ לחולים יש עודף משקל"בד.

שתייה והשתנה מרובים ואכילה תוך ירידה במשקל.

או –אלא אם היא מתגלה באקראי )הסימפטומים הללו לא מטרידים את החולים במיוחד ולכן המחלה לא מואבחנת בזמן

.(שמופיעים הסיבוכים

תנגודת לאינסולין

. (במנגנון שאינו ברור)הגוף לא מגיב באופן תקין לאינסולין שהופרש

. החולה מפריש עוד ועוד אינסולין–כדי לשמור על רמת סוכר תקינה

לאחר שנים שבהן הלבלב הפריש כמויות גדולות של אינסולין , בשלב מסוים

. הפרשת האיסנולין הולכת ויורדת ורמות הסוכר הולכות ועולות, הוא כושל

אחת מהן טוענת , אך יש מספר תאוריות, הסיבה לכשל הלבלב אינה ברורה

. βוהוא זה שהורס את תאי , שמופרש יחד עם האינסולין באותן גרנולותAmyloidשבלבלב עצמו שוקע

.מוחלט באינסולין/ מתרחש חסר חלקי–במצב זה מגיעים לא רק לתנגודת לאינסולין


119 2008' סמסטר ב

הקריטריונים לאבחנת סכרת

ג לדציליטר" מ126 סוכר מעל –בבדיקה בצום

ג לדציליטר לאחר שעתיים" מ200מעל - בהעמסת סוכר.

באנשים בסיכון יש להתחיל לבודק מוקםד . שנים3 ולחזור עליה כל 45מומלץ לעשות בדיקה לסכרת באנשים בגיל מעל

.ביותר ולעשות אותה לעתים תכופות יותר

הבעיתיות באבחנה

. נראה שרמת הסוכר שלו תקינה–כשבודקים את רמת הסוכר בצום

–אך לו היו היינו בודקים את רמת האינסולין , בתחילת המחלה רמת הסוכר נראית תקינה אף היא–בהעמסת סוכר

. היינו מגלים שהאדם צריך הרבה יותר אינסולין כדי לשמור על אותה רמת סוכר תקינה

:סיכון גבוה

עודף משקל

קרובים מדגרה ראשונה של חולי סכרת

מוצא אתני בעל סיכון גבוה

אישה שהייתה לה סכרת הריונית או שנולד לה תינוק גדול

יתר לחץ דם

רמותHDL נמוכות ורמות טריגליצרידים גבוהות

.האבחון המוקדם והסריקה הכרחיים מפני שבסכרת לא מטופלת מופיעים סיבוכים קשים שפוגעים כמעט בכל הגוף

:טיפול

נ עקב הורמונים שמפרישה "ככה) עצם ההשמנה מגבירה את התנגודת לאינסולין – דיאטה ותזונה מתאימה

.(רקמת השומן

מסייעת הן להורדה במשקל והן בפני עצמה מאפשרת כניסת סוכר לתאים במנגנון שאינו תלוי – פעילות גופנית

.באינסולין

תרופותSulfonyl urea – תלוי באיזה שלב , לא בטוח שזה אכן מנגנון חכם) גורמות להפרשת יתר של אינסולין

(של המחלה מטפלים

אחת התרופות הייתה הבטחה –י השפעה על חלבונים במורד הזרם "ע - הגברת פעילות האינסולין בפריפריה

. אך הסתבר שיש לה תופעות לוואי חמורות בכבד, גדולה לפני כעשור

תרופות שמעכבות ספיגת סוכרים במעי

למתן אינסולין מספר חסרונות– אינסולין :

o (שמביאה להחמרת התנגודת)עליה במשקל

o הגברת השכיחות של טרשת עורקים

o יש מגבלות חמורות ותנאים מסוימים מאוד שבהם יש ליטול אינסולין


120 2008' סמסטר ב

סיבוכי סכרת

שומן וכבד , אך בשריר. (המעבר הוא פסיבי עם מפל הריכוזים)כל התאים בגוף יכולים להכניס לעצמם סוכר ללא אינסולין

. האינסולין מגביר את כניסת הסוכר לתאים מכיוון שהוא מעלה את צפיפות הנשאים לסוכר על הממברנה–

תחילה , מפני שהסוכר הגבוה נקשר לחלבונים, רוב התאוריות עד היום טוענות שהסוכר הגבוה הוא זה שפוגע בגוף

. בלתי הפיכים, הקשרים הופכים קוולנטיים–באופן הפיך אך אם החשיפה היא ממושכת

, או להתפרק מהר יותר, הם יכולים להפסיק להיקשר, י הגליקציה שינינו את המבנה של כלל החלבונים בגוף"כלומר ע

.'להפעיל מסלולי סיגנל שונים וכיוב

התאים עוברים שינויים ומתפתחת . (כגון אנדוטל)כיום מאמינים שגם רמות האינסולין הגבוהות פוגעות בחלק מהאיברים

.טרשת עורקים מואצת

סיבות מולקולריות לסיבוכים

Polyol pathway .א

ומשם הופך לפרוקטוז גלוקוז הופך סורביטולהמסלול המטבולי שבו . הפעלת מסלולים צדדיים ותוצרי לוואי

עובד בעיקר Aldose reductaseהאנזים . עובד בעודף ומתקבלת פגיעה על רקע תוצרי הלוואי של המסלול

ניתן לתת מעכבים של האנזים ובכך למנוע את ההפעלה . עדשת העין ועצבים: בשתי רקמות שנפגעות בסכרת

.בעודף של המסלול

ממברנה בזאלית .ב

בגוף . הממברנה הבזאלית היא החומר שהתאים מפרישים. את מרבית השינויים רואים על הממברנה הבזאלית

. יש התארגנות מסוימת של החומר החוץ תאי הזה

המטען החשמלי וההרכב )ויש שינוי במרכיבים שלה , הממברנה הבזאלית מעובה באופן משמעותי- בסכרת

.(הכימי שלה שונים ולכן התפקוד שלה יהיה שונה

:המשמעות של שינויים בממברנה בזאלית

o פגיעה בכליה

o התמרת תאים

o תנועה של תאים

o פרוליפרציה של תאים

o ריפוי פצע

מפני שיש כל הזמן איתות בין התאים לממברנה הבזאלית החומר החוץ תאי משפיע על כלל הפעילות של התאים

(. integrinsי "למשל ע)

RAGE Receptors for Advanced Glycation End-product

כתוצאה מהקישור מופעלים . (בסכרת יש כמות גדולה שלהם)רצפטורים אלו מזהים את השיירים הסוכריים על החלבונים

. אינפלמטוריים שמפעילים את מערכת החיסון ויוצרים תהליכי דלקת שאחראיים על חלק מסיבוכי הסכרת-גנים פרו


121 2008' סמסטר ב

A1c( HbA1c)המוגלובין

. יום בגוף לפני שיעבור פירוק120וההמוגלובין הזה יישאר עד . מההמוגלובין קשור לסוכר6%-4%-באופן נורמלי כ

תהיה A1c בדיקת המוגלובין –אם חולים שמרו על תזונה תקינה והסוכר שלהם תקין במשך החודשים האחרונים

ולוודא שהחולה אכן שמר על תזונה )הבדיקה מאפשרת לנו לקבוע את המצב עד מספר חודשים אחורה . תקינה

.וכן מהווה אינקדס שימושי לקביעת מידת הסיבוכים העתידייים (נכונה

Nephropathy

. מחולי סכרת ימותו מאי ספיקת כליות30%. סכרת היא הסיבה המובילה להשתלות כליה במבוגרים

גם , הממברנה הבזאלית מעובה ולא תקינה. nodular glomerular sclerosis-ו, רואים התעבות באופן כללי–בכליה

. כלי הדם לא תקינים

, עולהGFRכלומר . כי יש שינויים במטען הממברנהנפח השתן עולה, למרות העיבוי של הממברנה הבזאלית, תחילה

(.proteinuria)מאוחר יותר מזהים כמות גדולה של חלבון בשתן . (micro-albuminuria)ורואים מעט חלבון בשתן

. שמביא לצורך בדיאליזה ולהשתלת כליה, ( יורדGFR )ירידה בנפח השתןשמביאה ל - כשמגיעים לאי ספיקת כליות

UTI עליה בשכיחות הזיהומים כתוצאה מנוכחות סוכר בשתן- ודלקות בכליה

ירידה בפעילות מערכת החיסון

טרשת עורקים

יתר לחץ דם

Neuropathy

או בפעילות העצבים של השרירים שמובילה (ברמת העצבוב)הפגיעה יכולה להיות מוטורית - מוטורית

להידלדלות שרירים

התכווצות שרירים ספונטניות , חום/תחושות של קור, כאב, הופעה של תחושות נימול– סנסורית

הקיבה גדלה מאוד כי . הזעה פתאומית והסמקה פתאומית, פגיעה בבקרת לחץ דם, אימפוטנציה– אוטונומית

. פגיעה בקצב הלב- לעתים . כן שלפוחית השתן לא מתרוקנת כראוי-כמו. הפריסטליטיקה לא תקינה

הפגיעה יכולה להיות מוטורית וסנסורית או מוטורית ואוטונומית וכו ' .

: הסיבות

מביא לפגיעה בתאי עיבוי הממברנה הבזאלית Schwann ,כאשר יש עיבוי של הממברנה . שתומכים בתאי עצב

. אותם תאים שמסייעים להולכה נפגעים ויש ירידה בעצבוב–הבזאלית

מביא להורדה בהולכה העצבית– היווצרות סורביטול מגלוקוז

היפוקסיה של תאי העצב- פגיעה בכלי דם.

. (אוטונומית/סנסורית) polyneuropathyאו (פגיעה באיזור מבודד) mononeuropathyהפגיעה יכולה להיות


122 2008' סמסטר ב

Retinopathy

. ומעלה20סכרת היא הסיבה השכיחה ביותר לעיוורון בגילאי

. אלף אנשים מתעוורים על רקע סכרת25מדי שנה

התאים הללו נפגעים עקב העיבוי של הממברנה . י תאים נוספים"שנתמכות ע, רשתית העין מורכבת מקפילרות עדינות

ויש התרחבות מקומית של כלי , מאבדת את התמיכה שלה–הקפילרה שאמורה לעמוד בלחץ הדם . הבזאלית ונחלשים

לאחר . שתתפוצץ בסופו של דברmicro-aneurism –הקיר העדין שבונה את כלי הדם יוצר מפרצת קטנה . הדם בעין

. י כלי הדם שנפגע"ייגרם נזק איכסמי לאיזור שקיבל אספקת דם ע- הפיצוץ

הבעיה היא שכלי . מופרשים גורמי גדילה שיגרמו לשגשוג של כלי דם חדשים, העין מנסה לפצות על כלי הדם הפגוע

מושכת את הרשתית , והרקמה מתכווצת, כן עקב האיסכמיה יש הצטלקות-כמו. הדם החדשים שנוצרים הם פתולוגיים

. מהמקום וגורמת לעיוורון

.בטיפול בלייזר מפוצצים את כל כלי הדם החדשים הפתולוגיים וכך מונעים את התפתחות העיוורון

. קשור בהתפתחות הקטרקטAldose reductase –קטרקט

. עלייה בלחץ תוך עיני עקב בעיות ניקוז–גלאוקומה

וסוקלריים-סיבוכים קרדיו

בריפוי פצע ובכליה, פגיעה בעיניים–סיבוכים -מיקרו

יש יותר מקרי מוות מאירועי לב . וטרשת עורקים, אירועי לב, שכיחות עולה של התקפי לב–סיבוכים -מאקרו–

הם לא מרגישים סנוסרית את הכאב ולכן יכול להיות –אצל החולים הללו . מכיווון שיש פיצוי של גדילת כלי דם

. שהם עוברים התקפי לב קטנים ולא הרגישו אותם

פגיעה בריפוי פצע

. מהחולים יפתחו בעיות ברפוי פצע25%-העור לא תקין ו

. שניות מתרחשת קטיעת גפה בעולם עקב סכרת30בכל

ונטיית יתר , כמו כן יש היחלשות של העור. חלק מהבעיה נובעת מכך שהאדם לא מרגיש שפשופים עקב חוסר עצבוב

.כיבים שלא מתרפים, בחולי סכרת רבים מופיעים פצעים. (מערכת החיסון לא תקינה)לזיהומים

Xסינדרום

וקרישתיות , טרשת עורקים, ליפידמיה-דיס, יתר לחץ דם, השמנה, סבילות לגלוקוז-אי/סינדרום שבו יש תנגודת לאינסולין

.יתר

UKPDSו -DCCT –מחקרים שבדקו את חשיבות הטיפול בסכרת והופעת סיבוכים .


123 2008' סמסטר ב

סכרת הריונית

:אך עצם הסכרת ההריונית גורמת ל. הסוכר של האם חוזר לנורמה לאחר הלידה- מהמקרים 97%-ב

סיכונים אצל האם והילוד .א

. בהמשך חייה של האםtype2היווצרות סיכון יותר גבוה לפתח סכרת .ב

:סכרת הריונית נובעת משני גורמים

. הורמוני ההריון גורמים לתנגודת לאינסולין .א

התווספות המסה של התינוק .ב

.הלבלב לא מצליח לספק מספיק אינסולין לפי הדרישות החדשות

ולכן לעתים רמת הסוכר חוזרת , על הלבלב" מעמסה" ההורמונים יורדים והתינוק כבר אינו מהווה –לאחר הלידה

.לנורמה

:הסיכונים

מוות עוברי

והיוולדות תינוקות גדולים, לידה מוקדמת

טרטוגניות -Spina bifida

גליקמיה של העובר-היפו

פגיעה בהתפתחות תאיβ (כלומר הוא עלול לפתח סכרת בשלב מאוחר יותר) של העובר

.התינוק נולד מאוד גדול, בנשים שבהן הסכרת לא מטופלת


124 2008' סמסטר ב

(הילמן-אילן המל ואפרת ורטהיימר)מעבדות

הריאה - 1 מעבדה –פתולוגיה

מבנה מיקרוסקופ אור

העיניות

. ניתנות להפרדה ולהזזה

. העיניות2חובה לעבוד עם

(אותה קודם נמקד)הימנית קבועה

אותה )והשמאלית ניתנת להזזה

.(נמקד שנייה

מערכת פריזמות

מקור האור . נמצאות מתחת לעיניות

.( מיקרון1) העיניות 2-הפריזמה נמצאת במרחק זהה ל. נמצא מתחתיהן

עוצמיות/מערכת של מספר עדשות

.ממוקמת מתחת למערכת הפריזמות

.ההבדל העיקרי בין העדשות הללו לבין אלו שנמצאות בעיניות הוא סוג הזכוכית

. אינו בריא לעיניים וממילא אנו לא רואים אותוUVאור : הסיבה. cut off to UVהעיניות תמיד יהיו בנויות מזכוכית

.(וכמה כסף אנו מוכנים להשקיע) הינן מסוגים שונים בהתאם למטרתנו objectiveהעוצמיות

הן מסננות את אור , כמובן לא את אלו מהזכוכית הרגילה כי כאמור)במערכת פלורוסנטית יש לקנות עוצמיות מתאימות

. כ מכילות פלואור"העוצמיות במערכת פלורוסנטית בד. (UV- ה

(.40- ו10, 4 עוצמיות 3 )4-40כאשר במיקרוסקופים הפשוטים יהיו . 4-100כ בהגדלות של "עוצמיות בד, העדשות

מים/ לא צריכות שמן4-40עדשות בהגדלות

צריכה שמן100עדשה בהגדלה פי

נוח בעבודה עם תרביות רקמה כי ניתן לטבול את העדשה בהן- צריכה מים 63עדשה בהגדלה פי.

אם נטבול אותן בשמן השמן ידפייז ויצפה את העדשה . העדשות מקובעות בצינור בגומחה, במיקרוסקופים הזולים

.וכתוצאה יהרוס אותה

.נשים לב כי ככל שהעדשה ארוכה יותר ההגדלה גדולה יותר


125 2008' סמסטר ב

מערכת מיקוד האור

.(שעליה הרקמה)מיקוד האור על זכוכית הנושאת . נמצאת מתחת למערכת העדשות

:מיקוד האור

אם נשים את האור מלמטה נראה אבק , אחרת (מעל הזכוכית המכסה)המיקוד של האור חייב תמיד להיות מעל הרקמה

.גרגירי האבק יראו עגולים- וכתוצאה ( גל הורס, גל בונה)והאור עלול לעבור התאבכות , ( אורך גל0.5כ בגודל של "בד)

.מכסה ואבק יראו זורחים/שריטות בזכוכית הנושא- אם המיקוד של האור אינו טוב , בנוסף

מקור האור

.מתחת למערכת מיקוד האור

קרי , ומטרתה ליצור קרניים מקבילותKeller Illuminationנקראת , המערכת המקרינה את האור על זכוכית הנושא

.שהעדשה תהיה במרכז המוקד

.המטרה היא שרוב האור ימוקד באותה העוצמה לכל שטח הרקמה

. מיקרון5כאשר עובי החתך הוא , מיקרון20 עומק השדה הוא Keller illumination- ב

. מיקרון היא שבכל עובי של זכוכית נושאת המיקוד של האור יהיה טוב20הסיבה שעומק השדה הוא

עובי זכוכית הנושא הוא סטנדרט בינלאומי .

השולחן של הזכוכית נושא

מרגע שזה כוון לא נוגעים אלא אם כן . ניתן לסדר שהמוקד יהיה על משטח הרקמה. מחולק לחלק עליון וחלק תחתון

.התאורה כבר לא ממוקדת נכון

.(במיקרוסקופים היקרים יש מערכות נעילה)! אסור להישען על המגש

.המגש זז באמצעות המוט המיוחד ולא ידנית

מערכת הצמצם

. על מנת שהקרניים לא ילכו לצדדים הותקן הצמצם. הקרניים המקבילות והמדויקות ביותר הן אלו שבמרכז

.(מעבר למרכז הקרניים נשברות בצורה שונה ולא אחידות על כן הצמצם כה חשוב)

.על כן עוצמת הקרן בעזרת הצמצם תהיה בדיוק ברוחב שדה הראייה, אין טעם לעבור על קוטר העדשה

, 2אין הגדלה פי ( מספיק רחבותkeller illuminationשמיוצר על מנת שלעדשות יהיו )עקב מבנה הייצור של הצהצם

.(אחרת היה צריך לשנות את כל מבנה העדשות)

.לאחרונה החלו לייצר מערכות בעלות מיקוד אינסופי. עבור הגדלה נמוכה יש לקנות תוספת למערכת האילומינציה

י"מחיר המיקרוסקופ נקבע ע

לאורך גל- תיקון כרומטי -

תיקון –cut offמפני שהיא לא צריכה , אמורה להיות זולה יותרUVלכאורה עדשה המעבירה - UV-תיקון ל -

היא UV- אך מכיוון שמייצרים אותה פחות ויש צורך בזכוכית מיוחדת שלא בולעת את אורכי הגל ה. לאורכי גל

.יקרה יותר


126 2008' סמסטר ב

הזכוכית המכסה

בהגדלה גבוהה עומק השדה אינו בר מיקוד על הרקמה ואנו עלולים , מכיוון שבעדשות. מ עובי" מ0.17לא תעלה על

.ואם זכוכית המכסה לא דקה העדשה של העינית תשבר, להוריד את העדשה נמוך מידי

.תמיד זכוכית המכסה נמצאת מעל הרקמה

(באמצעות קפיץ מיוחד) בעדשות יקרות ישנה מערכת המגינה על העוצמיות.

נוהגים לסמן על ה -slideוכך כאשר נרצה לקרוא מה כתוב , באמצעות מדבקה דווקא על הצד של זכוכית המכסה

.נשים את הפרפרט תמיד בצד הנכון כאשר זכוכית המכסה כלפי מעלה

אופן ההפעלה

לאחר מכן ניתן . 0וכי כפתור ההפעלה על , לפני שמחברים את המיקרוסקופ לחשמל בודקים כי השנאי על המינימום

.לחבר את המיקרוסקופ לחשמל

נורה זו היא קטנה כך שמכה חזקה פתאומית של חשמל עלולה . וואט25בתוך המיקרוסקופ נמצאת נורה של : הסיבה

.לשרוף אותה

7עדיף לא לעבור את העוצמה - על מנת לא לפגוע בעיניים ( זה המקסימום9)בנוסף רצוי לעבוד על עוצמת אור נמוכה

.(אם עברנו סימן כי משהו לא בסדר בכיוונון של העדשות ולא בעוצמת האור)

. (שרק מחצית מהאורות יהיו דלוקים)מהרגע ששמים את הפרפרט במיקרוסקופ רצוי לא לעבוד בחדר שמואר באור חזק

.בנוסף עדיף לעבור בחדר שמואר באור פלורסנטי ולא בחדר שמואר במנורות להט

ולהתקין ווסת של המנורות בחדר על מנת שיהיה ניתן )רצוי לעבוד באור חלש , עם זאת מי שעובד עם צילום פלורסנטי

.(להוריד את האור עד מינימום אך לא בחושך

כיבוי נכון

הורדת השנאי למינימום

כיבוי המנורה

הוצאה מהחשמל


127 2008' סמסטר ב

הריאה

.הברונכוסים בריאה הולכים ומתפצלים ומלווים בכלי דם

בעוד שהברונכוסים , הברונכוסים הגדולים מכילים סחוס ושריר בנוסף לאפיטל

.הקטנים מכילים רק שריר ואפיטל

:ומזהים בהם, הדפנות שלהם דקות. הם מעין שקיות של אווירalveoli-ה

(פנמוציטים) תאי ריאה .א

תאי אנדוטל של כלי הדם הצמודים אליהם .ב

(ולעתים גם פיברובלסטים)משתית עם סיבי קולגן ואלסטין .ג

כי יש יותר סיכוי שנחתוך דרך –יש יותר סיכוי שנראה את העגולים . מאורכים ועגולים–יש אוכלוסיות של פנמוציטים

חתכים רבים שנעשה בפנומיציטים המאורכים לא יעברו דרך הגרעין ונתקשה לזהות מהציטופלזמה בלבד . הגרעין שלהם

.שמדובר בפנמוציט

מבנה הריאה בחתך היסטולוגי

.עיגולים צמודים היוצרים מבנה של רשת

-בעובי של תא אחד)הדפנות דקות מאוד

מתמלאים )והחללים גדולים וריקים (שניים

לפעמים רואים חללים גדולים . (באויר

שנקרעו alveoli-מדובר ב, במיוחד

במהלך העבודה על הרקמה או שפשוט

.טרם ההתפצלות, הסופי אלא לפני כןalveoli-אנו לא מסכלי עם ה

– לברונכוסים משניים צורת כוכב

.הברונכוסים מכילים שריר חלק ואפיטל

Interstitial pneumonia – (תמונה שמאלית) והחללים , יש דופן עבה

.alveoli-נכנסו תאים רבים רבים לדופן ה. (וריקים)קטנים יותר

Pneumonia – (תמונה ימנית)

הם התמלאו –לא רואים חללים

–החצי משמאל . בתאים אחרים

–החצי מימין , מצב פתולוגי

.נורמלי


128 2008' סמסטר ב

המעי - 2 מעבדה –פתולוגיה

.צינור בחתכים לאורך ולרוחב- נסתכל על מעי של עכבר

: תפקידים2למעי

.(למשל הלבלב)י איברים המתנקזים באמצעות צינורות "מופרשים אנזימים ע - עיכול .1

. י האנזימים המתנקזים"מכאן שיש צורך בעמידות המעי על מנת שלא יעוכל ע

וצורתו , ( מטרים4-6באדם )המעי הינו ארוך - המעי הינו בעל אנטומי והיסטולוגי להגברת הספיגה - ספיגה .2

סיסיות בגודל שקשה לראות אף באמצעות ) micro villis שעליהם יש villisבעלת גבעות אשר עליהם יש

.מטרת המבנה הזה היא הגדלת שטח הפנים (מיקרוסקופ

( של המעי והחוצהlumen- ה- מסודר מבפנים)המעי בנוי מכמה שכבות

1. Mucosa - מהווה עמוד תמיכה ל -villies3- מורכבת מ

:חלקים

(מאפיין תאים סופגים)מורכב מאפיתל עמודי.

lamina properia

mucularies mucosa

2. Sub mucosa - מכילה את הבסיס וכלי דם

3. Muscularis - להתקדמות האוכל- חשוב לתנועתיות.

שכבה פנימית(לכיוון ה-lumen) הינה שכבת שרירcircular.

שכבת שריר - שכבה חיצוניתlongitude (מאורך) .

4. Adventitia - העטיפה החיצונית של המעי.

כרומטיים -מכאן שהגרעינים בתחתית הם היפר- הרי מדובר באפיתל עמודי , יש אזור יותר כההvilli-נבחין כי בתחתית ה

.ואילו הציטופלזמה יותר ורדרדה, ועל כן הם יותר סגולים

צביעת PASצובעת בעיקר סוכרים מורכבים ושומנים .

- mucinאלו הם התאים המפרישים , ( הם נראים לבניםH&Eבצביעת )באמצעות הצביעה רואים מבנים הנצבעים בורוד

.שתפקידו לסכך (חומר המצוי בהפרשות ריריות- שילוב של סוכר חלבונים וליפידים)


129 2008' סמסטר ב

פתולוגיות של המעי

גידול/סרטן - 1פתולוגיה

. גרעינים מפוזרים ורבים ולאו דווקא בבסיסם. רואים גוש ללא חלל, חתך ממעי

.(מיטוזות=)כרומטיים -הגרעינים גדולים והיפר- קטנה יותר, בהשוואה לגרעינים, הציטופלזמה

:הגידול יכול להיות כ

נזכור כי שנחתוך בחלק העליון לא נראה גבעול– גבעול .1

בעל בסיס רחב .2

הגידול בעל הבסיס הרחב הוא ממאיר יותר מכיוון שבגידול עם הגבעול יותר קשה לתאים לנדוד לכלי הדם וליצור

.גרורות

בוושט אין adventitia (כי יש פחות שכבה שהגרורות צריכות לעבור) על כן עלולות להתפתח גרורות.

אוטם אדום - 2פתולוגיה

גם שאר )היא מהווה את השינוי העיקרי ברקמה ! היא עצומה- אינה תקינה באופן בולטsub mucosa-ניתן לראות כי ה

.(חלקי הרקמה לא תקינים אך היא במיוחד

. יש כלי דם רחבים גדושים בדםsub mucosa- נזכור כי ב

אוטם אדום

במידה והנמק . לאחר זמן מה נראה נמק. כתוצאה האיבר אינו מקבל דם מחומצן והתאים נהרסים. כאשר כלי דם נסתם

.(תיקון=)לרקמת צלקת - הוא יהפוך לפיברוזיס (האדם לא ימות)לא קטלני

: מצבים2יכולים להיות

עקב חסימה בעורק- הדם לא נכנס לאיבר .1

.ונוצרת הצטברות דם לא מחומצן באיבר- הדם לא יוצא עקב חסימה בוריד .2

:כמה אוטמים נפוצים

.(במקום להיות פרוש הוא מסתבך במעין לולאה)אוטם עקב מעי החונק את עצמו .1

התאים כבר . פרפוזיה כך שמתחיל להגיע דם- ועושים רה, אוטם לאחר שפותחים את הסתימה ומבצעים מעקף .2

.נהרסו עקב האוטם ועל כן הם נראים לא תקינים

.כאשר הקיר של המעי נכנס לחלל והלחץ עלול לחסום את כלי הדם .3

:הבטן מצופה קרום אם נוצר חור בשק עקב. באזור של המפשעה- hernia- בקע .4

רקע גנטי מסוים -

חולשה -

הרמת משקולות, שיעול-לחץ תוך בטני מוגבר -

סרטן- איבר מוגדל -

.המעי עלול לצאת דרך החור: התוצאה

. כך שהתאים נהרסים וחל נמק (כלי הדם נמעכו)זה עלול לסמן על אוטם , כאשר יש כאבים וקשה לדחוף חזרה את המעי


130 2008' סמסטר ב

.החולה יעבור ספסיס וימות, אם נדחוף חזרה בכוח את המעי כל החיידקים והאוכל יעברו דרך המעי לדם

.(דלקת הצפק) peritonitisעל כן יש לברר כמה זמן המעי היה כלוא על מנת שלא תהיה התפתחות של

אוטם לבן

.יש רקמה לבנה צלקתית, זהו אוטם שלא מכיל דם

.יש ריפוי ופיברוזיס, אם האדם לא נפטר. מפני שהקריש נתקע בכלי דם- נעצרה אספקת הדם

.רואים תאים של מערכת החיסון- דלקת ***

.רואים פיברוזיס- דלקת כרונית ***


131 2008' סמסטר ב

הכליה והעור3 מעבדה –פתולוגיה

הכליה

. הינו היחידה הבסיסית של הכליההנפרון

תאי )אותן עוטפים פודוציטים , כאשר נפתח את הגולמרולוס נראה רשת של קפילרות. היכן שנעשה הסינון- הגלומרולוס

.וביניהם ממברנה בזאלית שדרכה מבוצע הסינון (אפיטל גדולים

וממנו יוצא הצינור שיורד , ש באומן שאוספת את הפילטרט"הגלומרולוס נמצא בקופסית ע

עד שלבסוף יש איחוד של מספר צינורות שהולכים ומתעבים עד ליצירת הצינור המרכזי עולה

.שיוצא מהכליה ומכיל את השתן

.משמע לא מדובר במערכת הובלה בלבד, בצינורות יש גם ספיגה והפרשה

הגלומרולי יראה כמעיין כדור של . ויש סוגים שונים מהם אין אחידות בפרפרט שנראה, מכיוון שהצינורות עולים ויורדים

.(אלו כלי הדם בגלומרולי)צינורות

H&Eכליה של עכבר בצביעת - 700פרפרט מספר

: סוגי צינורות לפחות2יש . אפיטל האריתרוציטים, רואים מקבץ של תאי אנדוטל

זה תלוי באיזה חלק של חלקם יותר ורדרדים ותפוחים ויש צינורות חלולים

. המערכת המאספת חתכנו

. אך רובם נמצאים בהיקף, שונים בכליה (עומקים)הגלומרולי נמצאים במקומות

.עד ליציאה מהכליה, ככל שמתקרבים למרכז הצינורות הופכים להיות דומים

PASצביעת - P 700פרפרט מספר

.(גליקופרוטאינים, גליקוגן) צובעת סוכרים PASצביעת

.הפרפרט מראה כליה תקינה של עכבר

PASצביעת - שינויים בכלית אדם - 708פרפרט מספר

כלומר יש יותר שיירים סוכרים. רואים כי הצביעה חזקה יותר .

החלל בינו לבין קופסית באומן גדול יותר- הגלומרולי נראים הרבה יותר גסים .

אך כאשר רואים , רואים עיבוי כללי של הגלומרולוס במחלות רבותnodule - הצטברות חומר חוץ תאי שלא

(.nodular glomerular sclerosis) זוהי יכולה להיות רק סכרת (גוש ורוד כהה)מתפקד

עקב שינויים בממברנה )ניתן לראות כי כל הצינורות יותר מעובים . סוכרים נספחים באופן לא ספציפי לחלבונים

ולא יכולים ( נראים כגוש ורוד גדול)רבים מהגלומרולי הרוסים לחלוטין - יש הרס של הגלומרולי . (הבזאלית

.למעשה המבנה העדין אובד. לעשות פילטרציה


132 2008' סמסטר ב

העור

עור נורמאלי של עכבר - 100פרפרט

(ראה ציור משמאל): רואים את זקיקי השערה בצורות הבאות

.כתלות בזוית החיתוך

. מעט יותר בסגולH&Eהאפידרמיס נצבע בצביעת

:האפידרמיס

השכבה )על הממברנה הבזאלית יש תאים .1

תאים אלו הם מקור לכל - (התחתונה ביותר

הגרעין שלהם )הם נצבעים יותר כהה . האפידרמיס

מתחלקים ועולים כלפי מעלה , הם מרובעים - (פעיל

.ומתמיינים

2. Spinosum - מעין קווים, בין התאים יש חיבורים ,

תפקיד . רגליות היוצרות מגע עם רגליות סמוכות

מחסום פיזי שמונע , השכבה הוא ליצור המשכיות

.מעבר חומרים פנימה והחוצה

התאים מתחילים לבטא קרטין - שכבה גרנולרית .3

התאים נצבעים בסגול כהה עם . שנאסף בתאים

.וקואולות מלאות קרטין

מעל ). שכבות קרטין שהשתחרר מתאים מתים .4

(השכבה הגרנולרית

:דרמיס

. (מפרישים קולגן)יש סיבים שרובם קולגן ומדי פעם רואים גרעיני פיברובלסטים

וליד בלוטות (השערה עצמה נצבעת בורוד)ניתן לראות את זקיק שיער

.ובלוטות זיעה, המפרישות שומן

:שכבת השומן

חלולה/נמצאת מתחת לדרמיס ונראית לבנה

.שריר חלק - שריר

ליד ובין לבין בשכבת השומן והשריר רואים כלי דם מלאים בכדוריות דם

.אדומות


133 2008' סמסטר ב

פתולוגיות של העור

Hemangioma - 111פרפרט

. הפתלוגיה הינה בדרמיס

Hemangioma - (עובר אחרי כמה שנים וזה שפיר)מולד . בליטות אדומות/כתמים .

וניתן אף לזרז את )מדובר במלפורמציה שיכולה לדעוך . יש ריבוי בכלי הדם

.(התהליך

Squamous cell sarcoma - 113פרפרט

- יש חדירה של תאי ה. הוא עובר שינוי וחודר לדרמיס, אפידרמיס: מקור הפתולוגיה

squamousאם הדיפרנציאציה שלהם טובה הם . הממאירים מהאפידרמיס פנימה

.ממשיכים להתמיין בתוך הדרמיס

.keratin pearlsעל כן נקראים , מסביב תאים באזליים ובמרכז קרטין

Melanoma - 114פרפרט

. הפתולוגיה היא בכל השכבות

בממאירות רואים . מונוציטים נמצאים בשכבה הבזאלית של אפידרמיס

.פיגמנט של מלנין בגידולים

יש גרעינים : יש הסננה על ידי תאים הנראים אלימים, אין אפידרמיס

יש פיזור של תאים . (יש בהם הרבה חלוקות, חלקם פעילים)שונים

. (צבועים בחום)שמלאים במלנין

.(כאמור הוא מאד אלים)הגידול יודע לשלוח גרורות

פתולוגיה-סיכום2008

Documents

Transcript of פתולוגיה-סיכום2008