TERMÉSZETES IMMUNITÁS

Immunológia fogorvostan hallgatóknak2010. 09. 14.

Dr Holub MarcsillaDr Holub Marcsilla

Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai IntézetIntézet

Semmelweis EgyetemSemmelweis Egyetem

Az immunrendszer részei

Természetes (veleszületet

t)

Szerzett (adaptív)

Azonnali védelmet ad

Idővel alakul ki

Magyar Tudomány, 2004/10

Természetes immunitás

• Első védelmi vonal• Korlátozott specificitás• Azonnali válasz• Lineáris erősítés• Nincs memória• Sejtes és humorális oldal is

1. Első védelmi vonal:

http camcom.ngu.edu

Mechanikai: tight junction: bőr, nyálkahártya, trachea csillós hám, nyálka, pislogás, tüsszentés, köhögés

Kémiai: bőr szabad zsírsavak pH 5,5 gyomor sósav pH 1,2-3

Biológiai: pl a szájüregben a nyál fehérjéi közül: lizozim

laktoperoxidáz laktoferrinantitestek - IgA

Elsődleges barrierek:

fogkrémek!

A szájszárazság valamint a csökkent nyáltermelés kedvez a szájban élő különféle mikroorganizmusok

elszaporodásának

Mi a gyógyfogkrém hatóanyaga?Glükóz-oxidáz (12.500 egység), laktoperoxidáz (18 750 egység), lizozim (20 mg), nátrium-mono-

fluorofoszfát (950 mg / 126 g)

Sejtek + komplement rendszer

http://mit.edu/7.01x/7.013/documents/7013Lect34.pdf

MPS (mononuclear phagocyte system)

- Fagocitózis

- Citokintermelés

- Defensin termelés (antimikrobiális peptidek)

Sejtek: makrofágok, neutrofil granulociták, NK sejtek, hízósejtek,

dendritikus sejtek ,

Természetes limfociták: B1 B sejtek, NKT sejtek, T sejtek

Gingiva sulcusban

- mucosa epitéliális sejtjei: defensin termelés

- neutrofílek: laktoferrin, defensin termelés

- Komplement elemek

http://www.dentistry.leeds.ac.uk

2. Korlátozott specificitás: A felismerésben három stratégia

Patogén eredetű

nem saját

Megváltozott

saját

Hiányzó

saját

Mikroorganizmusokra jellemző markerek, anyagcsereterméke

k

(gazdaszervezetből hiányzik)

Normál saját markerek esetén a

saját elleni immunválasz

blokkolt

(mikroorganizmusokból hiányzik)

Nem az egészséges sajátra jellemző

markerek

MHCI hiánya - NK sejtek

C3 konvertáz hiánya – alternatív komplement aktiváció

Sziálsav hiánya – fagocitasejtek, alternatív komplement aktiváció

www.alergias.med.br/ immunolfig02.html APOPTÓZIS

NK SEJTEK: kettős receptor rendszer

Tumor vagy vírus fertőzött sejt

KIR/KAR

Nincs MHC!

Külső membrán megváltozik:

fagocita

Apoptotikus sejt

„Nincs veszély”

- sziálsav - foszfatidil szerin megjelenik ”egyél meg „ szignál

Korlátozott specificitás: A felismerésben három stratégia

Patogén eredetű

nem saját

Megváltozott

saját

Hiányzó

saját

Mikroorganizmusokra jellemző markerek, anyagcsereterméke

k

(gazdaszervezetből hiányzik)

Normál saját markerek esetén a

saját elleni immunválasz

blokkolt

(mikroorganizmusokból hiányzik)

Nem az egészséges sajátra jellemző

markerek

Opszonizáló receptorok

Fagocitáknak az antigénfelismerésben szerepet játszó receptorai

Mintázat felismerő receptorok

Fc receptorok

komplement receptorok

Opszonizáció

A fagocitózis elősegítése

Komplement

protein

antitest

Komplement receptor

Fc receptor

FagocitabaktériumOPSZONIZÁCIÓ

Fc receptorok

IgE-t kötneknagy affinitású formájuk a hízósejteken és bazofileken fejeződik ki - szerepet játszik allergiában(kis affinitású alakjuk szabályozó funkciójú)

Fcε receptorok

IgG-t kötnek a fagocitózist segítik elő (a B sejtek működését szabályozzák)

Fc receptorok

Fc régió

Immunoglobulin = Ig

IgG

Fc receptor mediált fagocitózis

Komplement

protein

antitest

Komplement receptor

Fc receptor

Fagocita

PAMP PRR

Korlátozott specificitás

baktériumOPSZONIZÁCIÓ

PAMP PRRpathogen-associated molecular patterns

pattern recognition receptors

mintázat mintázat felismerés

Membrán PRR

I. Scavanger receptorok

(CD14: LPS receptor)

II. Lectin receptorok

(macrofág mannóz receptor)

III. Toll like receptorok: szénhidrátok, lipidek, nukleinsavak

Membrán PRR

LPS receptor

Gay et al. Nature Reviews Immunology advance online publication;

published online 18 August 2006 | doi:10.1038/nri1916

A sejtfelszínen elhelyezkedő TLR-ek olyan ligandokat ismernek fel, amilyen egyáltalán nincs a gazdaszervezetben: pl. LPS,

flagellin

Az intracellulárisan elhelyezkedő TLR-ek nukleinsav alapú PAMP-ot ismernek fel.

www.natap.org/2006/AASLD/AASLD_57.htm

Brown GD. Dectin-1: a signalling non-TLR pattern-recognition receptor. Nat Rev Immunol. 2006 Jan;6(1):33-43.

Felismerés - Több ponton

Szecernált PRR

Endoszomális PRR

opszonizálás

A makrofágok bekebelezik és lebontják a megkötött baktériumokat

A makrofágon többféle receptor különféle bakteriális részeket ismer fel

A makrofágon többféle receptor különféle bakteriális részeket ismer fel

A baktériumok makrofágokhoz kötődése citokinek és kis gyulladásos lipid mediátorok kibocsájtását indukálja

3. Azonnali válasz (nincs látencia)

Extracelluláris baktérium, gombaellenes:

- Fagociták – fagocitózis és frusztrált fagocitózis

- Komplement rendszer – lízis, opszonizáció, gyulladáskeltés

Vírus/ intracelluláris baktérium/ tumor ellenes:

- NK sejtek – citotoxikus hatás, apoptózis, IFNgamma citokin

3. Azonnali válasz (nincs látencia)

Degradáció 3 mechanizmusa:

Makrofág/neutrofil

1. Lizoszómális antibakteriális anyagok

2. Oxigénfüggő Respiratory burst

3. Oxigénfüggetlen nitrogénmonoxid útvonal

fagolizoszóma

Fagociták intracelluláris killing mechanizmusai

1. Lizoszómális antibakteriális anyagok: proteázok, lizozim, kationos fehérjék…

NADPH oxidáz

NADPH

NADP

O2

O2-

szuperoxid

Szuperoxid diszmutáz

H2O2

Mieloperoxidáz

+ Cl

H2O2 + OCl-

hipokloritkataláz

O2 + H2O

2. Oxigénfüggő Respiratory burst:

3. Oxigénfüggetlen

NOnitrogénmonoxid

+ O2-

ONOO-

peroxinitrit

Periodontitis

juvenilis

Neutrofíl defektusok

Veleszületett genetikai / gyógyszer / autoimmunitás okozta- neutrofíl működésképtelenség (pl. Chediak-Higashi

szindróma) - Fagocita oxidáz hiány (CGD: chronic granulomatous disease)- Leukocita adhéziós deficiencia- Defektív kemotaxis

Genny

A genny élő és elpusztult neutrofilekből és szöveti törmelékből áll

A baktériumok makrofágokhoz kötődése citokinek és kis gyulladásos lipid mediátorok kibocsájtását indukálja

IL-1, TNF-alfa PGE hipotalamusz: LÁZ

Bekebelezés nélkül is

Túlzott monocita/ makrofág aktivitás is vezethet periodontitishoz

?

Kollagén bomlás

⇗ ⇘

fibroblaszt kollagenáz Szöveti bomlás

⇗ ⇗ makrofág IL-1 csontfelszívódás

⇘ ⇗

oszteoblaszt oszteoklaszt

Kommenzális baktérium flóra

Bőr, szájüreg, felső légutak, alsó gasztrointesztinális traktus, húgyivar rendszer

Emberi bélrendszerben 104 baktérium (pl. B12 vitamin szintézis)

Szájüregben pl. Streptococcus fajok

Miért nem veszélyes?

Vetélkednek a patogénnel a gazdaszervezet „elfoglalásáért”

(probiotikumok)

A TLRek különböző elhelyezkedése és expressziója

Nincs TLR: kommenzális baktériumokat tolerálja a szervezet – NINCS felismerés

Van TLR: Epitheliumon átjutó baktérium

Intracelluláris baktériumok – intracelluláris TLR

Nature Reviews Immunology 8, 411-420 (June 2008)

Bármelyik baktérium az epitéliumon átjutva szisztémás fertőzést okoz

Bazálmembrán alatti immunsejtek: van TLR:

membránon és intracellulárisan is

Nature Immunology  5, 1099 - 1100 (2004)

limfociták a nyirokcsomókb

an vannak

Éretlen dendritikus

sejt

nyirokcsomó

Hogyan értesülnek a fertőzésről a

nyirokcsomókban lévő limfociták?

Érett dendritikus sejtek a

nyirokcsomóban bemutatják a feldolgozott

antigénpeptideket

Dendritikus sejtek a nyirokkeringéssel a

nyirokcsomókba viszik a bekebelezett

antigént

Éretlen dendritikus sejt a

periférián

Természetes immunitás Adaptív immunitás

Dendritikus sejt

A természetes immunrendszer

NEMCSAK EGYSZERŰ ELSŐ VONALBELI védelem

TLR alapú KAPCSOLÓDÁS a veleszületett és az adaptív immunitás közt

A természetes immunitás sejtjeinek ativálásához kostimuláló szignál is kell

Nature Reviews Immunology 8, 279-289 (April 2008)

PAMP:

Pattern associated molecular

pattern

DAMP:

Damage asssociate

d molecular

patternDendritikus sejt

Kostimulációs molekula

Vándorlás a nyirokcsomóba

Nature Reviews Immunology 8, 279-289 (April 2008)

Veszély csak nekrotikus sejthalál esetén

Pro-inflammatorikus

válasz

Nincs válasz, vagy anti-

inflammatorikus válasz

Mik a DAMP-ok?

- Hősokk fehérjék

- Hugysav

- HMGB1 : intracelluláris DNS kötő fehérje

- genomiális dupla szálú DNS

- extracelluláris proinflammatorikus molekulák: pl. fragmentált kollagén, hialuronsav…

http://www.invivogen.com/family.php?ID=242&ID_cat=13&ID_sscat=107