TERMÉSZETES IMMUNITÁS Immunológia fogorvostan hallgatóknak 2010. 09. 14.
description
Transcript of TERMÉSZETES IMMUNITÁS Immunológia fogorvostan hallgatóknak 2010. 09. 14.
TERMÉSZETES IMMUNITÁS
Immunológia fogorvostan hallgatóknak2010. 09. 14.
Dr Holub MarcsillaDr Holub Marcsilla
Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai Genetikai, Sejt- és Immunbiológiai IntézetIntézet
Semmelweis EgyetemSemmelweis Egyetem
Az immunrendszer részei
Természetes (veleszületet
t)
Szerzett (adaptív)
Azonnali védelmet ad
Idővel alakul ki
Magyar Tudomány, 2004/10
Természetes immunitás
• Első védelmi vonal• Korlátozott specificitás• Azonnali válasz• Lineáris erősítés• Nincs memória• Sejtes és humorális oldal is
1. Első védelmi vonal:
http camcom.ngu.edu
Mechanikai: tight junction: bőr, nyálkahártya, trachea csillós hám, nyálka, pislogás, tüsszentés, köhögés
Kémiai: bőr szabad zsírsavak pH 5,5 gyomor sósav pH 1,2-3
Biológiai: pl a szájüregben a nyál fehérjéi közül: lizozim
laktoperoxidáz laktoferrinantitestek - IgA
Elsődleges barrierek:
fogkrémek!
A szájszárazság valamint a csökkent nyáltermelés kedvez a szájban élő különféle mikroorganizmusok
elszaporodásának
Mi a gyógyfogkrém hatóanyaga?Glükóz-oxidáz (12.500 egység), laktoperoxidáz (18 750 egység), lizozim (20 mg), nátrium-mono-
fluorofoszfát (950 mg / 126 g)
Sejtek + komplement rendszer
http://mit.edu/7.01x/7.013/documents/7013Lect34.pdf
MPS (mononuclear phagocyte system)
- Fagocitózis
- Citokintermelés
- Defensin termelés (antimikrobiális peptidek)
Sejtek: makrofágok, neutrofil granulociták, NK sejtek, hízósejtek,
dendritikus sejtek ,
Természetes limfociták: B1 B sejtek, NKT sejtek, T sejtek
Gingiva sulcusban
- mucosa epitéliális sejtjei: defensin termelés
- neutrofílek: laktoferrin, defensin termelés
- Komplement elemek
http://www.dentistry.leeds.ac.uk
2. Korlátozott specificitás: A felismerésben három stratégia
Patogén eredetű
nem saját
Megváltozott
saját
Hiányzó
saját
Mikroorganizmusokra jellemző markerek, anyagcsereterméke
k
(gazdaszervezetből hiányzik)
Normál saját markerek esetén a
saját elleni immunválasz
blokkolt
(mikroorganizmusokból hiányzik)
Nem az egészséges sajátra jellemző
markerek
MHCI hiánya - NK sejtek
C3 konvertáz hiánya – alternatív komplement aktiváció
Sziálsav hiánya – fagocitasejtek, alternatív komplement aktiváció
www.alergias.med.br/ immunolfig02.html APOPTÓZIS
NK SEJTEK: kettős receptor rendszer
Tumor vagy vírus fertőzött sejt
KIR/KAR
Nincs MHC!
Külső membrán megváltozik:
fagocita
Apoptotikus sejt
„Nincs veszély”
- sziálsav - foszfatidil szerin megjelenik ”egyél meg „ szignál
Korlátozott specificitás: A felismerésben három stratégia
Patogén eredetű
nem saját
Megváltozott
saját
Hiányzó
saját
Mikroorganizmusokra jellemző markerek, anyagcsereterméke
k
(gazdaszervezetből hiányzik)
Normál saját markerek esetén a
saját elleni immunválasz
blokkolt
(mikroorganizmusokból hiányzik)
Nem az egészséges sajátra jellemző
markerek
Opszonizáló receptorok
Fagocitáknak az antigénfelismerésben szerepet játszó receptorai
Mintázat felismerő receptorok
Fc receptorok
komplement receptorok
Opszonizáció
A fagocitózis elősegítése
Komplement
protein
antitest
Komplement receptor
Fc receptor
FagocitabaktériumOPSZONIZÁCIÓ
Fc receptorok
IgE-t kötneknagy affinitású formájuk a hízósejteken és bazofileken fejeződik ki - szerepet játszik allergiában(kis affinitású alakjuk szabályozó funkciójú)
Fcε receptorok
IgG-t kötnek a fagocitózist segítik elő (a B sejtek működését szabályozzák)
Fc receptorok
Fc régió
Immunoglobulin = Ig
IgG
Fc receptor mediált fagocitózis
Komplement
protein
antitest
Komplement receptor
Fc receptor
Fagocita
PAMP PRR
Korlátozott specificitás
baktériumOPSZONIZÁCIÓ
PAMP PRRpathogen-associated molecular patterns
pattern recognition receptors
mintázat mintázat felismerés
Membrán PRR
I. Scavanger receptorok
(CD14: LPS receptor)
II. Lectin receptorok
(macrofág mannóz receptor)
III. Toll like receptorok: szénhidrátok, lipidek, nukleinsavak
Membrán PRR
LPS receptor
Gay et al. Nature Reviews Immunology advance online publication;
published online 18 August 2006 | doi:10.1038/nri1916
A sejtfelszínen elhelyezkedő TLR-ek olyan ligandokat ismernek fel, amilyen egyáltalán nincs a gazdaszervezetben: pl. LPS,
flagellin
Az intracellulárisan elhelyezkedő TLR-ek nukleinsav alapú PAMP-ot ismernek fel.
www.natap.org/2006/AASLD/AASLD_57.htm
Brown GD. Dectin-1: a signalling non-TLR pattern-recognition receptor. Nat Rev Immunol. 2006 Jan;6(1):33-43.
Felismerés - Több ponton
Szecernált PRR
Endoszomális PRR
opszonizálás
A makrofágok bekebelezik és lebontják a megkötött baktériumokat
A makrofágon többféle receptor különféle bakteriális részeket ismer fel
A makrofágon többféle receptor különféle bakteriális részeket ismer fel
A baktériumok makrofágokhoz kötődése citokinek és kis gyulladásos lipid mediátorok kibocsájtását indukálja
3. Azonnali válasz (nincs látencia)
Extracelluláris baktérium, gombaellenes:
- Fagociták – fagocitózis és frusztrált fagocitózis
- Komplement rendszer – lízis, opszonizáció, gyulladáskeltés
Vírus/ intracelluláris baktérium/ tumor ellenes:
- NK sejtek – citotoxikus hatás, apoptózis, IFNgamma citokin
3. Azonnali válasz (nincs látencia)
Degradáció 3 mechanizmusa:
Makrofág/neutrofil
1. Lizoszómális antibakteriális anyagok
2. Oxigénfüggő Respiratory burst
3. Oxigénfüggetlen nitrogénmonoxid útvonal
fagolizoszóma
Fagociták intracelluláris killing mechanizmusai
1. Lizoszómális antibakteriális anyagok: proteázok, lizozim, kationos fehérjék…
NADPH oxidáz
NADPH
NADP
O2
O2-
szuperoxid
Szuperoxid diszmutáz
H2O2
Mieloperoxidáz
+ Cl
H2O2 + OCl-
hipokloritkataláz
O2 + H2O
2. Oxigénfüggő Respiratory burst:
3. Oxigénfüggetlen
NOnitrogénmonoxid
+ O2-
ONOO-
peroxinitrit
Periodontitis
juvenilis
Neutrofíl defektusok
Veleszületett genetikai / gyógyszer / autoimmunitás okozta- neutrofíl működésképtelenség (pl. Chediak-Higashi
szindróma) - Fagocita oxidáz hiány (CGD: chronic granulomatous disease)- Leukocita adhéziós deficiencia- Defektív kemotaxis
Genny
A genny élő és elpusztult neutrofilekből és szöveti törmelékből áll
A baktériumok makrofágokhoz kötődése citokinek és kis gyulladásos lipid mediátorok kibocsájtását indukálja
IL-1, TNF-alfa PGE hipotalamusz: LÁZ
Bekebelezés nélkül is
Túlzott monocita/ makrofág aktivitás is vezethet periodontitishoz
?
Kollagén bomlás
⇗ ⇘
fibroblaszt kollagenáz Szöveti bomlás
⇗ ⇗ makrofág IL-1 csontfelszívódás
⇘ ⇗
oszteoblaszt oszteoklaszt
Kommenzális baktérium flóra
Bőr, szájüreg, felső légutak, alsó gasztrointesztinális traktus, húgyivar rendszer
Emberi bélrendszerben 104 baktérium (pl. B12 vitamin szintézis)
Szájüregben pl. Streptococcus fajok
Miért nem veszélyes?
Vetélkednek a patogénnel a gazdaszervezet „elfoglalásáért”
(probiotikumok)
A TLRek különböző elhelyezkedése és expressziója
Nincs TLR: kommenzális baktériumokat tolerálja a szervezet – NINCS felismerés
Van TLR: Epitheliumon átjutó baktérium
Intracelluláris baktériumok – intracelluláris TLR
Nature Reviews Immunology 8, 411-420 (June 2008)
Bármelyik baktérium az epitéliumon átjutva szisztémás fertőzést okoz
Bazálmembrán alatti immunsejtek: van TLR:
membránon és intracellulárisan is
Nature Immunology 5, 1099 - 1100 (2004)
limfociták a nyirokcsomókb
an vannak
Éretlen dendritikus
sejt
nyirokcsomó
Hogyan értesülnek a fertőzésről a
nyirokcsomókban lévő limfociták?
Érett dendritikus sejtek a
nyirokcsomóban bemutatják a feldolgozott
antigénpeptideket
Dendritikus sejtek a nyirokkeringéssel a
nyirokcsomókba viszik a bekebelezett
antigént
Éretlen dendritikus sejt a
periférián
Természetes immunitás Adaptív immunitás
Dendritikus sejt
A természetes immunrendszer
NEMCSAK EGYSZERŰ ELSŐ VONALBELI védelem
TLR alapú KAPCSOLÓDÁS a veleszületett és az adaptív immunitás közt
A természetes immunitás sejtjeinek ativálásához kostimuláló szignál is kell
Nature Reviews Immunology 8, 279-289 (April 2008)
PAMP:
Pattern associated molecular
pattern
DAMP:
Damage asssociate
d molecular
patternDendritikus sejt
Kostimulációs molekula
Vándorlás a nyirokcsomóba
Nature Reviews Immunology 8, 279-289 (April 2008)
Veszély csak nekrotikus sejthalál esetén
Pro-inflammatorikus
válasz
Nincs válasz, vagy anti-
inflammatorikus válasz
Mik a DAMP-ok?
- Hősokk fehérjék
- Hugysav
- HMGB1 : intracelluláris DNS kötő fehérje
- genomiális dupla szálú DNS
- extracelluláris proinflammatorikus molekulák: pl. fragmentált kollagén, hialuronsav…
http://www.invivogen.com/family.php?ID=242&ID_cat=13&ID_sscat=107