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UNIVERSIDAD DEL ZULIAFACULTAD DE CIENCIAS VETERINARIAS
DIVISIÓN DE ESTUDIOS PARA GRADUADOS
MEDICINA VETERINARIA PREVENTIVA :CATEDRA DE INMUNOLOGIA
CITOQUINAS
Julio César Boscán Ocando
Maracaibo, abril de 2009
CITOQUINASCITOQUINAS
1. Introducción.2. Propiedades generales.3. Estructura.4. Funciones.5. Receptores de las citoquinas.6. Antagonistas de las citoquinas.7. Mediadores y reguladores de la inmunidad innata.8. Mediadores y reguladores de la inmunidad adaptativa.
CITOQUINASCITOQUINAS
• Citoquina (cito.”célula + quina. “sustancia”).
• Pasado reciente-galimatías por su denominación. – Primera denominación (linfoquinas, monoquinas,
interleuquinas). – Segunda denominación (cel. sist. inmune: Mø, linfocitos T,
NK; cel. no inmune: fibroblastos, cel. endoteliales).
• Citoquinas: interleuquinas, quimioquinas, interferones, factores estimuladores de colonias, factores de crecimiento, factores de necrosis tumoral.
• Proteínas de bajo peso molecular que actúan mediando interacciones complejas entre células linfoides, inflamatorias y hematopoyéticas.
1. Introducción:
CITOQUINASCITOQUINAS
• Responsable de la comunicación intercelular.
• Según las células se denominan:– Linfoquinas (linfocitos)– Monoquinas (monocitos)– Interleuquinas (c. hematopoyéticas: polimorfonucleares)
• Su acción fundamental: Regulación del mecanismo de la inflamación.
– Citoquinas pro-inflamatorias– Citoquinas anti-inflamatorias.
• Denominadas también “inmunohormonas”
1. Introducción:
CITOQUINASCITOQUINAS
CITOQUINASCITOQUINAS
• Proteínas de bajo peso molecular (< 30 kDa).
• Muchas células las producen:– Sistema inmune natural: MØ– Sistema inmune específico: Células T colaboradoras (TH)
• Se unen a receptores específicos de membrana celular ejerciendo su función (cascada de transducción intracelular de señal, alterando el patrón de expresión génica, resultando en respuesta biológica).
• Su producción suele ser breve (transitoria), limitada al tiempo del estímulo (agente extraño).
2.Propiedades generales:
CITOQUINASCITOQUINAS
CITOQUINASCITOQUINAS
• Pueden exhibir una o varias cualidades:– Pleiotropía: múltiples efectos en diferentes células.
– Redundancia: Varias citoquinas ejercen el mismo efecto.
– Sinergismo: dos o más citoquinas ejercen un efecto que se potencia mutuamente.
Ej: IL-4 + IL-5 linf. B IgE
– Antagonismo: inhibición o bloqueo mutuo de sus efectos Ej: IL-4 + IL-5 linf. B IgE
IFNγ
• La afinidad receptor-citoquinas es muy alta
2.Propiedades generales:
CITOQUINASCITOQUINAS
CITOQUINASCITOQUINAS
2.Propiedades generales:
• Al igual que las hormonas, la acción de las citoquinas se clasifican en:
– Autocrinas
– Paracrinas
– Endocrina clásica: Eritropoietina (EPO), factor de crecimiento transformador beta (TGFβ), factor de células totipotenciales (SCF) y factor estimulante de las colonias de monocitos (MSCF).
• Las citoquinas "controlan" el sistema inmune de varias maneras, que podemos agrupar de la siguiente manera:
– Regulando (activando o inhibiendo) la activación, proliferación y diferenciación de varios tipos de células.
– Regulando la secreción de anticuerpos y de otras citoquinas.
CITOQUINASCITOQUINAS
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3.Estructura:
• Muchas de ellas pertenecen a la llamada familia de las hematopoyetinas, y tienen estructuras terciarias parecidas: una configuración a base de un conjunto de cuatro hélices α , con poca estructura en lámina β.
• Las citoquinas que se unen a anticuerpos tienen un efecto inmune más fuerte que el que tienen solas.
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4.Funciones:
• Generalmente actúan como mensajeros intercelulares participando en la maduración y amplificación de la respuesta inmune, provocando múltiples actividades biológicas.
• Activación de los mecanismos de inmunidad natural:– activación de los MØ y otros fagocitos.– activación de las células NK.– activación de los eosinófilos.– inducción de las proteínas de fase aguda en el hígado.
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4.Funciones:
• Activación y proliferación de células B, hasta su diferenciación a células plasmáticas secretoras de anticuerpos.
• Intervención en la respuesta celular específica.
• Intervención en la reacción de inflamación, tanto aguda como crónica.
• Control de los procesos hematopoyéticos de la médula ósea.
• Inducción de la curación de las heridas.
CITOQUINASCITOQUINAS
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5.Receptores de citoquinas:De acuerdo a la clasificación basada en las semejanzas estructurales entre los dominios de unión los receptores se dividen 5 familias:
• Receptores de citoquinas tipo I: IL-2, IL-3, IL-5, IL-6, IL-7, IL-9, IL-13, IL-15, GM-CSF (factor estimulante de colonias granulocitos-monocitos) y G-CSF (factor estimulador de colonias de granulocitos).
• Receptores de citoquinas tipo II: IFN-α, IFN-β, IFN-γ.• Superfamilia de las Inmunoglobulinas: IL 1-α, IL 1-β, IL-16.• Receptores del TNF: TNF-α, TNF-β, CD40.• Receptores de siete hélices α transmembranal
(quimioquinas): IL-8, RANTES, PAF (factor activador de plaquetas)
CITOQUINASCITOQUINAS
6.Antagonistas de citoquinas:La actividad biológica de las citoquinas está regulada fisiológicamente por dos tipos de antagonistas:
• Los que provocan el bloqueo del receptor al unirse a éste: antagonista del receptor de IL-1 (IL-1Ra), que bloquea la unión de IL-1a o IL-1b.
• Los que inhiben la acción de la citoquina al unirse a ésta: la rotura enzimática de la porción extracelular libera un fragmento soluble que retiene su capacidad de unirse a la citoquina. Existen ejemplos de versiones solubles de los receptores IL-2R, IL-4R, IL-7R, IFN-g R, TNF-a R, TNF-b R.
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7.Mediadores y reguladores de la inmunidad innata:
• Factor de Necrosis Tumoral (TNF): – Fuentes: Fagocitos mononucleares activados.
– Respuesta inflamatoria aguda (bacterias Gram -).
– Complicaciones sistémicas (histológicas y clínicas) en infecciones graves.
– Estimula en las cel. endoteliales y los MØ la secreción de quimioquinas.
– Induce apoptosis de algunos tipos celulares.
– Induce fiebre en hipotálamo.
– Produce trombosis intravascular.
– Inhibe la contractibilidad miocárdica.
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7.Mediadores y reguladores de la inmunidad innata:
• Interleuquina 1 (IL-1)– Fuentes: MØ activados.– Respuesta inflamatoria.– IL 1-α e IL 1-β.– En concentraciones bajas actúan como mediadores de la infección local.– En cantidades mayores entra en circulación y ejerce efecto endócrino.
• Quimioquinas (quimiotaxis)– Regulan el tráfico y afluencia al sitio de la inflamación de varios
tipos celulares leucocitarios: eosinófilos, linfocitos T y B, monocitos y MØ, células dendríticas, neutrófilos.
CITOQUINASCITOQUINAS
7.Mediadores y reguladores de la inmunidad innata:
• Interleuquina 12 (IL-12)– Fuente: monocitos/MØ, también en dendritas y cel. B.– Dirige la diferenciación de los linfocitos T a cel. efectoras tipo Th1 de la hipersensibilidad retardada.– Incrementa la actividad citotóxica de las cel. NK.– Activa e incrementa la producción de IFN-γ
• Interferones tipo 1 (IFN- e IFN-)– Fuente: IFN-, MØ, linfocitos B y NK; IFN-, fibroblastos, MØ, cel. epiteliales. – Median la respuesta inmunitaria innata precoz a las infecciones
virales.– Inhibir la replicación viral.– Aumentar la producción de MHC clase I.
CITOQUINASCITOQUINAS
7.Mediadores y reguladores de la inmunidad innata:
• Interleuquina 10 (IL-10)– Fuente: MØ activados.
– Es un inhibidor de los macrófagos activados y por tanto interviene en el control homeostático de las reacciones de la inmunidad innata y celular.
– Inhibir la producción de las citoquinas IL-12 y TNF por los macrófagos activados.
– Inhibe la expresión de coestimuladores y moléculas de la clase II del MHC en los macrófagos.
– Estimula la proliferación de células B en cultivos celulares.
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8.Mediadores y reguladores de la inmunidad adaptativa:
linfocitos Th humanos existen células que secretan cualquiera de las combinaciones de citoquinas tipo 1 y tipo 2.
CITOQUINASCITOQUINAS
8.Mediadores y reguladores de la inmunidad adaptativa:
CITOQUINASCITOQUINAS
8.Mediadores y reguladores de la inmunidad adaptativa:
CITOQUINASCITOQUINAS
Citocina Cel. T Cel. B NK Monoc. Neutró. C. endot. Mastoc.Queratinoc
.Otras Cel.
Immunidad natural
IFNa + + + +++ +
IFNb Fibroblastos
TNFa ++ + + ++ + ++ +
IL-1aIL-1b
+ + ++++
+++
++++
+ +
IL-6 + + + Fibroblastos
IL-8 + + + + + +FibroblastosHepatocitosAstrocitos
IL-12 + +
IL-15 + + fibroblastos
CITOQUINASCITOQUINAS
Citocina Cel. TCel. B
NK Monoc. Neutro. C. endot. Mastoc. Queratinoc. Otras cel.
Activación T
IL-2 +++
Cooperadoras síntesis anticuerpos
IL-4 + + Basófilos
IL-13 +
IL-14 +Células
dendríticas foliculares
CITOQUINASCITOQUINAS
Citocina Cel. T Cel. B NK Monoc. Neutro. C. endot. Mastoc. Queratinoc. Otras cel.
Proinflamatorias
Th1
IFN + + +
TNF + + +
Th2
IL-5 + + BasófilosEosinófilos
Inhibidoras
IL-1Ra + + +
TGF + + CondrocitosOsteoclastosOsteoblastos
Plaquetas Fibroblastos
Antiinflamatorias
IL-10 + + + +
CITOQUINASCITOQUINAS
Gracias!