Post on 23-May-2018
Juha HyyryläinenSairaala-apteekin luennot26.10.2017
Pradaxa ja uuden sukupolven verenohennuslääkkeet
Etelä-Savon sosiaali- ja terveyspalvelujen kuntayhtymä
Sisältö
• Johdanto• Hyytymisjärjestelmä
• Laskimo- ja valtimotukokset
• Lääkevalmisteiden jaottelu
• Tarkemmin uudemman sukupolven lääkevalmisteet
• Verrattuna ”Marevaniin”
• Hoitolinjauksista
Veren hyytyminen on sarja monimutkaisia tapahtumia• ketjureaktio
• moniin eri vaiheisiin voidaan nykyään vaikuttaa lääkkeillä
• joskus tässä ketjureaktiossa tai liuotusjärjestelmässä on puutteita• spesifit verenhyytymis-sairaudet
• hyytymän liukeneminen on osa kokonaisprosessia• tasapainoreaktio
• säätelyyn ja voimakkuuteen vaikuttaa verisuonten endoteelin rakenne, mahdolliset vauriot, ominaisuudet ja veren virtausnopeus
Johdanto
Primaarinen Sekundaarinen
• Primaari (nopea)• käynnistyy verisuonivauriosta tai vaurioituneiden
endoteelisolujen indusoimana
• molemmissa verisuonen seinämä paljastuu
• Von Willebrand -tekijä – ”sitoo” trombosyytit kollageeniin (adheesio)
• endoteelin ulkopuolinen kollageeni - aktivoi trombosyytit ja ne takertuvat toisiinsa (aggregaatio)
• paikallinen vasokonstriktio
• ”Valkoinen tulppa”
Hyytymisjärjestelmä – hemostaasiprimaari
• Sekundaari (hidas)• käynnistyy primaarisen hemostaasin myötä, kun kudostekijää
(TF) vapautuu verenkiertoon
• TF ja hyytymistekijät (V, VII, VIII, IX, X, XI) reagoivat tietyssäjärjestyksessä, ketjureaktiona
• pieni määrä veressä muodostunutta trombiinia aktivoi trombosyyttejä ja hyytymistekijöitä muodostaen protrombinaasikompleksin -> protrombiinistamuodostuu suuria määriä trombiinia -> trombosyyttiaktivaatio lisääntyy
• ”löyhä tulppa”
• lisäksi trombiinin reagoidessa tekijöiden XII ja XIII kanssa pilkkoutuu fibrinogeenista fibriinia, joka sitoutuu kuituina tulppaan vahvistaen tätä (fibriiniverkko)
• verisolut takertuvat verkkoon -> ”punainen tulppa” ja lopullinen hyytymä
Hyytymisjärjestelmä – hemostaasisekundaari
• Verisuonten endoteelista erittyy plasminogeeninkudosaktivaattoria (TPA) aktivoiden fibrinolyysia
• TPA ja plasminogeeni kompleksi aktivoi plasmiinin
• Plasmiini pilkkoo fibriinin ja fibrinogeenin sidoksia
• muodostuu fibriinifragmentteja ja D-dimeeria, jotka inhiboivat hemostaasia estämällä trombosyyttien aktivaatiota ja estämällä fibriinin muodostusta• d-dimeeri (P –FiDD), viitearvo < 0,5 mg/l toimii merkkiaineena
• normaalialueella oleva tulos poissulkee tuoreen tromboosin n. 95% todennäköisyydellä
• raskauden aikana D-dimeeripitoisuus usein nousee
Hyytymisjärjestelmä – hemostaasifibrinolyysi
• Hidasliikkeinen veri altistaa häiriöille enemmän ja hyytymistekijöiden jatkuva toiminta mahdollistaa tukoksen muodostumisen nopeammin kuin liuotuksen
• Syyt: liikkumattomuus, vauriot, leikkaukset ja vuodelepo, syöpä, raskaus, liikalihavuus, hyytymistekijäpuute (perinnöllistä)
• Hoito• Syvä laskimotukos ei välttämättä tarvitse lääkehoitoa
• Liuotushoito, määräaikainen (alle 2 viikkoa oireita)
• Kirurginen hoito
• Keuhkoveritulppa aina liuotushoito 3-6 kuukautta
LaskimoveritulppaMuodostuminen
• Tukos muodostuu eri mekanismilla kuin laskimotulppa
• Suurin osa peräisin sydämen muraalisista trombeista• Syyt: sydämen vajaatoiminta, eteisvärinä/-lepatus, tekoläppä, vas. puolen läppävika
• Ateroskleroosi• suurien/keskisuurien valtimoiden rasvoittuminen -> sidekudos muodostus, kalkkeutuminen -> suonen seinämän kovettuminen ja
ahtautuminen• herkkä äkilliselle tukkeumalle• herkkä vaurioperäiselle tukkeumalle
• hyytymä voi myös lähteä liikkeelle
• Syyt: rasvojen kertyminen suoniin (HDL/LDL suhde, ”kolesteroli”), perinnöllisyys, riskitekijät (tupakointi, liikkumattomuus, lihavuus, alkoholi yms.)
• Hoito• Liuotushoito akuutissa tilanteessa • Kirurginen hoito• Sydänperäisissä lääkehoito yleensä jatkuva• Elintapamuutokset• Rasva-aineenvaihduntaa korjaava lääkitys
ValtimoveritulppaMuodostuminen
• Aina kuoleman/vammautumisen riski olemassa
• Laskimotukos• syvät laskimotukokset (alaraajat)
• osa oireettomia
• mahdollinen keuhkoembolia
• aivojen laskimotukos, epätavallinen, monia syitä
• Valtimotukos• iskeemiset sairaudet
• kaikki elimet
• aivoverenkierronhäiriö
• aivoinfarkti
Verenkierronhäiriöiden riskit - veritulpat
Lääkevalmisteiden jaottelu
• Toimintaperiaatteet:• Toimivat joko välittömästi tai välillisesti
• Välitön/suora: aktivoituneiden hyytymistekijöiden toiminnan estäminen
• Välillinen/epäsuora: k-vitamiiniriippuvaisten hyytymistekijöiden synteesin estäminen
Verenohennuslääkkeiden jaottelu1/3 Antikoagulantit
• Hepariinit, antitrombiini III sitoutuminen• LMWH-hepariini: enoksapariini, tintsapariini, daltepariini (1980)• Fraktoimaton hepariini (1930)• Danaparoidi
• Hyytymistekijä X:n • suorat estäjät
• apiksabaani (2011), rivaroksabaani (2008), edoksabaani (2015)• epäsuorat estäjät
• fondaparinuuksi (2002)
• Trombiinin suorat estäjät• argatrobaani (2011), bivalirudiini (2004), dabigatraani (2008)
• K-vitamiiniriippuvaisten hyytymistekijöiden synteesin estäjä• Varfariini (4-hydroksikumariini; 1940) – viivästynyt teho; 1-7 vrk riippuen tekijästä
• Hyytymisjärjestelmän muihin kohteisiin vaikuttavat• antitrombiini (synnynnäinen puute)
Verenohennuslääkkeiden jaottelu1/3 Antikoagulantit
• Toimintaperiaate:• Trombosyyttien toiminnan estäminen, hyytymän muodostumisen esto
Verenohennuslääkkeiden jaottelu2/3 Verihiutaleiden estäjät
• Syklo-oksigenaasin estäjät, trombosyyttien yhteensitoutumisen esto• ASA (1980 alkaen verenohennukseen, vaikutus huomattu jo 1950)
• Dipyridamoli-ASA -yhdistelmä
• Trombosyyttien ADP-reseptorin salpaajat, fibrinogeenin toiminnan esto• klopidogreeli (1998), prasugreeli (2009), tikagrelori (2010)
• Trombosyyttien glykoproteiinireseptori IIb/IIIa:n estäjät, yhteensitoutumisen esto• absiksimabi (1995), eptifibatidi (1999), tirofibaani (1999)
Verenohennuslääkkeiden jaottelu2/3 Verihiutaleiden estäjät
• Toimintaperiaate:• Jo muodostuneen trombin liuotus; fibrinolyysi
• Veren oma fibrinolyyttinen aktiivisuus hajottaa pienet fibriinikertymät ja mahdollisesti pienet emoblukset
• Lääkeaineet (1996-2001)• alteplaasi
• reteplaasi
• tenekteplaasi
Verenohennuslääkkeiden jaottelu3/3 Trombolyyttiset lääkeaineet
Tarkemmin uudemman sukupolvenlääkevalmisteet
• apiksabaani (Eliquis®), rivaroksabaani (Xarelto®), edoksabaani (Lixiana®)
• Aivohalvauksen ja systeemisen embolian ehkäisy; syvän laskimotukoksen ja keuhkoembolianhoito ja ehkäisy
• Vaikutuksen alku muutamassa tunnissa
• Puoliintumisaika 10-15 h• Tauotus riippuen toimenpiteen laajuudesta 12-24-48 h• pienemmissä ei tarvitse tauottaa tai toimenpide ajoitetaan ennen seuraavaa ottoajankohtaa
• Vakaan hoidon hinta noin 50 € / kk • peruskorvaus 40%
• eteisvärinän hoitoon 351• syvän laskimotukoksen ja keuhkoembolian uusiutumisen pitkäaikaiseen ehkäisyyn 379• reseptimerkinnällä erikseen 2-6kk
Hyytymistekijä X:n suorat estäjät
• apiksabaani (Eliquis®), rivaroksabaani (Xarelto®), edoksabaani (Lixiana®)
• Munuaisten vajaatoiminnan myötä annospienennys (Eliquis ja Xarelto)• Normaaliannos (Eliquis 5 mg x 2, Xarelto 20 mg x 1, Lixiana 60 mg x 1)
• Seuranta• Nykyään ei pakollista anti-FXa seurantaa
• kalibroitu mittaus mahdollinen• Perusverikokeet• Munuais-, maksa-arvot vähintään vuosittain, vajaatoiminnassa useammin
• Xarelto ja Lixiana lisäseurannan alaisia lääkkeitä• haittavaikutukset ja niistä ilmoittaminen
• Ei suoraa vastalääkettä
Hyytymistekijä X:n suorat estäjät
• dabigatraani (Pradaxa®)
• Aihiolääke -> muuttuu aktiiviseksi plasmassa sekä maksassa• Laskimotromboembolioiden primaaripreventio aikuispotilaille, joille on tehty
elektiivinen lonkan tai polven tekonivelleikkaus. Aivohalvauksen ja systeemisen embolian ehkäisy; syvän laskimotukoksen ja keuhkoembolian hoito ja ehkäisy.
• Vaikutuksen alku 2 h, leikkauksen jälkeen 6 h
• Puoliintumisaika 12-17 h• Tauotus ennen toimenpiteitä 1-4 vrk • munuaisten vajaatoiminnassa varoajat pidempiä
• Vakaan hoidon hinta 54 € / kk • peruskorvaus 40%
• eteisvärinän hoitoon 351• syvän laskimotukoksen ja keuhkoembolian uusiutumisen pitkäaikaiseen ehkäisyyn 379• reseptimerkinnällä erikseen 2-6kk
Trombiinin suorat estäjät
• dabigatraani (Pradaxa®)
• Munuaisten vajaatoiminnan myötä annospienennys, vaikeassa ei tule käyttää• Normaaliannos 150 mg x 2
• Verapamiilin kanssa annosvähennys, otettava samanaikaisesti
• happosalpaajat vähentävät hyötyosuutta
• Seuranta• Perusverikokeet
• APTT ja trombiiniaika suuntaa-antavia lääkevaikutuksen mittaamisessa
• Häiritsee useiden hyytymistestien tulkintaa (esim. INR)
• Vastalääke idarusitsumabi (Praxbind®)
Trombiinin suorat estäjät
• tikagrelori (Brilique®)• Valtimopuolen tapahtumissa uutena lääkkeenä• Samanaikaisesti ASA:n kanssa aterotromboottisten tapahtumien ehkäisyyn
potilailla, joilla on akuutti koronaarioireyhtymä (ACS) tai aiemmin ollut sydäninfarkti (MI) ja joilla on suuri aterotromboottisen tapahtuman riski
• Vaikutus alku 1-4 h
• Puoliintumisaika 7-9 h• Tauotus riippuen toimenpiteen laajuudesta 2-7 vrk
• Vakaan hoidon hinta noin 30-50 € / kk • reseptimerkintä ja/tai rajoitetusti korvattu 65/40% ale
Trombosyyttien ADP-reseptorin salpaajat, fibrinogeenintoiminnan esto
• tikagrelori (Brilique®)
• Vaikeassa munuaisten vajaatoiminnassa (GFR<15ml/min) ei tule käyttää, D
• Normaaliannos 90 mg x 2, ASA –annosta pienennettävä
• Seuranta• digitalis pitoisuuksia seurattava digoksiinilääkityksen yhteydessä
• pitoisuudet nousevat
• Ei suoraa vastalääkettä
Trombosyyttien ADP-reseptorin salpaajat, fibrinogeenintoiminnan esto
• Vähintäänkin yhtä tehokkaita tai tehokkaampia estämään tukoksia kuin oraalinen varfariini
• Nopea vaikutuksen alku (vrt. marevan 5-7 vrk.)• Palautuva vaikutus
• Ei tarkkaa ravinnon seurantaa• Turvallisuus, hoitomyöntyvyys?• Ei tarkkoja seurantavaatimuksia (vrt. INR)
• Haittavaikutuksia, kyllä, mutta huomattavasti vähemmän kuin varfariinilla• Yhteisvaikutuksia, kyllä, mutta huomattavasti vähemmän kuin varfariinilla
• huom! eri yhteisvaikutukset
• Kalliimpia (vrt. marevan 1-3 €/kk)
• Varfariinin merkittävin etu on, että sitä voidaan käyttää myös potilailla, joilla on mekaaninen tekoläppä, mitraaliläpän ahtauma(toistaiseksi) tai vaikea munuaisten vajaatoiminta Molemmat vasta-aiheisia raskaana-oleville (LMW-hepariinit tässä)
• Yhteiskäyttö ASA ja muiden verihiutaleiden estäjien kanssa vain poikkeustapauksissa
Uudemmat lääkkeet: EROT VS ”MAREVAN”
• Hoitolinjaukset muuttuvat jatkuvasti, kun saadaan uutta tietoa
• Jos käytössä pitkäaikaisesti varfariini, ei syytä lopettaa• vaihto aiheellinen, jos varfariinin kanssa ongelmia / se ei sovi / INR-seuranta hankalaa
• esim. TTR (time in therapeutic range) on < 80 %
• Jos uutta lääkitystä harkitaan, ensisijaisesti suoralla antikoagulantilla• Myös potilaille, joilla kallonsisäisen verenvuodon vaara on suurentunut (aiheuttavat
vähemmän kallonsisäisiä vuotoja kuin varfariini)
• Myös potilaan mielipidettä kuunneltava!
Hoitolinjaukset, laskimotukokset
• Pradaxa, • K-vitamiiniantagonistihoito lopetetaan. Dabigatraanieteksilaattihoito voidaan aloittaa,
kun INR-arvo on < 2,0.
• Nostaa virheellisesti INR-arvoja, tulkittava harkitusti ensimmäiset 2 vrk
• Xarelto• SLT:n ja KE:n hoitoa ja niiden uusiutumisen ehkäisyhoitoa saavilla potilailla VKA-hoito
tulee keskeyttää ja Xarelto-hoito aloitetaan, kun INR on ≤ 2,5.
• INR voidaan mitata rivaroksabaanin Ctrough-arvon kohdalla (24 tunnin kuluttua edellisestä rivaroksabaanin otosta), muutoin häiritsee tulosta
Jos halutaan vaihtaa Marevanista pois; esim.:
• Akuutti (alle 48h ja ei muita riskitekijöitä): varfariini+hepariini tai suora antikoagulaatiolääke• voidaan tehdä ilman oraalista lääkitystäkin
• Pitkäkestoisessa: suora antikoagulaatiohoito oltava käytössä vähintään 3 viikkoa• vrt. varfariini INR >2,0 ja käytössä 3 viikkoa
• Jatketaan samalla lääkityksellä toimenpiteen jälkeen vähintään neljä viikkoa
24.10.2017
Esimerkki rytminsiirto eteisvärinässä
• Ennen antikoagulaatiohoidon aloittamista pitää • varmistaa, ettei potilaalla ole antikoagulaatiohoidon tai spesifisen lääkkeen vasta-aiheita
• tutkia, onko vuotovaara suurentunut, ja tarkistaa verenpaine sekä munuaisten ja maksan toiminta.
• Suositeltavia laboratoriotutkimuksia ovat perusverenkuva (Hb, trombosyytit), GFR, ALAT ja INR
• Ennen kajoavia toimenpiteitä tauottaminen
• Tulehduskipulääkkeiden käyttö vasta-aiheista (NSAID)
• Uudemmat lääkkeet yleistyvät jatkuvasti
Huomioitavaa kaikilla verenohennuslääkkeillä hoidettavilla potilailla
Leikkausta edeltävästä tauotuksesta käypähoidossa
päivitetty 2014
Andexanet alfa (PRT064445), a specific reversal agent against factor Xa inhibitors, showed a complete reversal of anticoagulant activity of apixaban and rivaroxaban within minutes after administration without adverse effects in two recently completed parallel phase III trials ANNEXA-A and ANNEXA-R respectively. It is currently being studied in ANNEXA-4, a phase IV study.
Aripazine/Ciraparantag (PER-977), the third reversal agent, has shown promising activity against dabigatran, apixaban, rivaroxaban, as well as subcutaneousfondaparinux and LMWH
Tummala R, Kavtaradze A, Gupta A, Ghosh RK.:Specific antidotes against directoral anticoagulants: A comprehensive review of clinical trials data. Int J Cardiol. 2016 Jul 1;214:292-8, Epub 2016
Lopuksi:Antidootit kehityksessä
• Mustonen P: Antitromboottiset lääkkeet avohoidossa. Lääkärin käsikirja, 29.6.2016• Lassila R: Laskimotukoksen ehkäisy. Lääkärin käsikirja, 21.9.2016• Kettunen R: Laskimotukos (laskimoveritulppa), Lääkärikirja Duodecim, 16.12.2016• Terveyskirjasto.fi: Valtimotauti (ateroskleroosi) 30.12.2013• Koulu M ja Tuomisto J: Farmakologia ja toksikologia. Kustannusosakeyhtiö Medicina
Kuopio 2007• Lassila R: Suorat oraaliset antikoagulantit. Lääkärin käsikirja, 21.9.2016• Raatikainen P: Antikoagulaatiohoidon aiheet ja toteutus eteisvärinässä. Lääkärin
käsikirja, 20.9.2017• Duodecim-lääketietokanta 2017• Eteisvärinä -Käypä hoitosuositus, 9.6.2017, Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja
Suomen Kardiologisen Seuran asettama työryhmä• Leikkausta edeltävä arviointi -Käypä hoitosuositus, 23.6.2014, Suomalaisen
Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Anestesiologiyhdistys ry:n asettama työryhmä
Lähteet
Suodatinneulan käyttö
Tarkoitettu käytettäväksi lääkkeenottoon lasiampullista
Ei injisointiin!
Neula vaihdettava ennen injisointia!
Suodatinneulaa tulee käyttää aina, kun lääke annetaan epiduraali- tai intratekaalitilaan.