Инструкцияпо медицинскому применению лекарственного средства

Прадакса®

Торговое названиеПРАДАКСА®

Международное непатентованное названиеДабигатрана этексилат

Лекарственная форма Капсулы 110 мг

СоставОдна капсула содержит активное вещество – дабигатрана этексилата месилата 126,83 мг, что соответствует 110 мг дабигатрана этексилату свободному основанию,вспомогательные вещества: гуммиарабик, кислота винная, крупнозернистая, кислота винная, порошок; кислота винная, кристаллическая; гипромеллоза, диметикон, тальк, гидроксипропилцеллюлозасостав капсулыкорпус: каррагинан Е 407, калия хлорид, титана диоксид Е 171, сансет желтый Е 110, гипромеллозакрышечка: каррагинан Е407, калия хлорид, титана диоксид Е171, индигокармин Е132, гипромеллоза состав чернил черных Colorcon S-1-27797: шеллак, спирт бутиловый, спирт изопропиловый, спирт метилированный в промышленных условиях, 74 ОР, железа (III) оксид черный Е172, вода очищенная, пропиленгликоль.

ОписаниеКапсулы продолговатой формы, размер № 1, с непрозрачной крышечкой голубого цвета и непрозрачным корпусом кремового цвета, с логотипом фирмы Берингер Ингельхайм черными чернилами на крышечке и надписью «R 110» – на корпусе.Содержимое капсул – желтоватые гранулы.

Фармакотерапевтическая группаАнтикоагулянты. Прямые (непосредственные) ингибиторы тромбина. Дабигатрана этексилат. Код АТХ: В01АЕ07

Фармакологические свойстваФармакокинетика

После перорального применения дабигатрана этексилат быстро и полностью превращается в дабигатран, который является активной формой вещества в плазме крови. Абсолютная биодоступность дабигатрана этексилата при приеме внутрь составляет около 6,5 %. После приема внутрь фармакокинетический профиль дабигатрана в плазме крови здоровых добровольцев характеризуется быстрым увеличением концентрации с достижением максимальной концентрации (Смакс) в пределах 0.5-2 часов. Всасывание. Пиковые концентрации в плазме достигаются через 6 часов после применения препарата или через 7-9 часов после операции. Медленное всасывание, как правило, присутствует только в день операции. В последующие дни всасывание дабигатрана происходит быстро, пиковые концентрации в плазме достигаются через 2 часа после применения препарата. Прием пищи не влияет на биодоступность препарата, но задерживает время достижения пиковой концентрации в плазме на 2 часа. Биодоступность может увеличиться на 75 % по сравнению с лекарственной формой в капсулах при приеме препарата без оболочки капсулы. Поэтому при применении препарата следует всегда сохранять целостность капсул во избежание непреднамеренного увеличения биодоступности дабигатрана этексилата. Поэтому пациентам рекомендуется не вскрывать капсулы и не применять их содержимое в чистом виде (например, высыпая его в пищу или в напитки).Распределение. Наблюдалось низкое (34 - 35 %), не зависящее от концентрации, связывание дабигатрана с белками плазмы человека. Объем распределения дабигатрана составил 60-70 л, что превысило общий объем жидкости в организме, указывая на умеренное его распределение в тканях. Смакс и площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) были пропорциональны дозе. После достижения Смакс концентрация дабигатрана этексилата в плазме снижалась биэкспоненциально. Период полувыведения в среднем составил 14-17 часов у молодых людей и 12-14 часов у пожилых. Период полувыведения не зависел от дозы и увеличивался при нарушении функции почек (таблица 1).

Таблица 1. Период полувыведения общего дабигатрана у здоровых испытуемых и пациентов с нарушениями функции почек

Скорость клубочковой фильтрации (КФ)

Геометрическая средняя величина (gCV%; диапазон) периода полужизни

[мл/мин] [часы]> 80 13,4 (25,7%; 11,0-21,6)

>50- ≤ 80 15,3 (42,7%;11,7-34,1)> 30 - ≤ 50 18,4 (18,5%;13,3-23,0)

≤ 30 27,2 (15,3%; 21,6-35,0)

Биотрансформация. Метаболизм и выведение дабигатрана изучали после введения однократной внутривенной дозы радиоактивного меченого дабигатрана у здоровых мужчин. После внутривенного введения дозы радиоактивно меченый дабигатран выводился преимущественно через почки (85 %). Экскреция через кишечник составляла около 6 % от введенной дозы. Уровень извлечения общей радиоактивности составлял 88-94 % от дозы через 168 часов после ее введения.Дабигатран конъюгируется, образуя фармакологически активные ацилглюкурониды. Существуют 4 изомера – 1-О, 2-О, 3-О, 4-О, каждый из которых составляет менее 10 % от общего содержания дабигатрана в плазме. Следы других метаболитов обнаружены только при использовании высокочувствительных аналитических методов.Особые группы пациентов.Нарушение функции почек: при умеренном нарушении функции почек (клиренс креатинина [КК] 30-50 мл/мин) значение AUC дабигатрана после приема внутрь было в 2,7 раза выше, чем при нормальной функции почек.При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина 10 – 30 мл/мин) значение AUC дабигатрана и периода полувыведения возрастали соответственно в 6 и 2 раза по сравнению с лицами без почечной недостаточности.Печеночная недостаточность: у 12 пациентов с умеренным нарушением печеночной функции (стадия В по Child Pugh) не выявили изменений в содержании дабигатрана по сравнению с контролем.Масса тела: в популяционных фармакокинетических исследованиях оценивали параметры фармакокинетики у пациентов с массой тела от 48 до 120 кг. Масса тела оказывала незначительное влияние на плазменный клиренс дабигатрана, его содержание в организме было выше у пациентов с низкой массой тела.Демографические особенности: по сравнению с молодыми лицами у пациентов пожилого возраста значение AUC возрастало с 40 до 60% и Смакс

на > 25 %. Кроме того, у пожилых лиц при повторных приемах дабигатрана этексилата его содержание в организме возрастало. Наблюдаемые изменения коррелировали с возрастным снижением клиренса креатинина.Влияние возраста на воздействие дабигатрана было подтверждено в исследовании RE-LY. Остаточная концентрация у пациентов в возрасте ≥ 75 лет были примерно на 31 % выше, а в возрасте < 65 лет – примерно на 22 % ниже, чем у пациентов возрасте 65-75 лет.Не было выявлено различий в эффективности и безопасности дабигатрана у мужчин и женщин. У женщин содержание препарата в организме было на 40-50 % выше, чем у мужчин, однако это не требует изменения дозировки.

Фармакокинетика дабигатрана изучалась у добровольцев европеоидной расы и японцев после применения однократной и многократных доз препарата. Раса не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетику дабигатрана. Доступные фармакокинетические данные у лиц негроидной расы указывают на отсутствие значимых различий.ФармакодинамикаПРАДАКСА является конкурентноспособным, обратимым прямым ингибитором тромбина для приема внутрь.Так как тромбин (сериновая протеаза) обеспечивает превращение фибриногена в фибрин в процессе каскада реакций, отвечающих за свертывание крови, его ингибирование препятствует образованию тромба. ПРАДАКСА ингибирует свободный тромбин, тромбин, связанный с фибрином, и индуцированную тромбином агрегацию тромбоцитов.Выявлена прямая корреляция между концентрацией ПРАДАКСЫ в плазме и степенью антикоагулянтного эффекта.ПРАДАКСА удлиняет активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), тромбиновое время (ТВ) и время экаринового сгустка – ecarin clotting time (ЭCВ). У больных с кровотечением тест АЧТВ помогает определить выраженность антикоагулянтной активности, однако АЧТВ менее чувствительно для оценки активности ПРАДАКСЫ в субтерапевтических концентрациях.Протромбиновое время (ПВ) удлиняется при приеме ПРАДАКСЫ, но этот тест менее чувствителен, чем ТВ и ЕСТ.Результаты клинических исследований RE-MODEL (замена коленного сустава) и RE-NOVATE (замена тазобедренного сустава) подтвердили антитромботическую эффективность обеих доз дабигатрана этексилата (150 мг или 220 мг), применявшихся один раз в день.В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании в параллельных группах, дабигатрана этексилат в дозах 110 мг, 150 мг и 220 мг применялся на следующий день после планового тотального эндопротезирования коленного сустава. Установлены тесная взаимосвязь между эффектом дабигатрана этексилата и дозой препарата, а также подтвержден профиль безопасности дабигатрана этексилата.В клиническом исследовании RE-LY (многоцентровом, международном, рандомизированном, в параллельных группах) с использованием (слепым методом) двух доз дабигатрана этексилата у пациентов, страдающих фибрилляцией предсердий, с умеренным или высоким риском развития инсульта или системных тромбоэмболий (СТЭ), доказана эффективность дабигатрана этексилата в дозе 110 мг 2 раза в день и 150 мг 2 раза в день, в отношении предотвращения инсульта и системных тромбоэмболий. Отмечено снижение риска ишемического и геморрагического инсульта, «сосудистой» смерти, внутричерепных кровотечений и общей частоты

кровотечений. Меньшая доза дабигатрана характеризовалась существенно меньшим риском больших кровотечений.Снизилась также ежегодная частота инсульта, системных тромбоэмболий, легочных тромбоэмболий, острого инфаркта миокарда, «сосудистой» смертности и больших кровотечений у пациентов, получавших дабигатрана этексилат.Суммарный клинический эффект (СКЭ) оценивался путем определения невзвешенной комбинированной конечной точки, включавшей частоту инсульта, системных тромбоэмболий, легочных тромбоэмболий, острого инфаркта миокарда, «сосудистой» смертности и больших кровотечений. Снижение риска в отношении этой комбинированной конечной точки в группе с применением дабигатрана этексилата в дозе 110 мг 2 раза в день составляло 8 %, а в группе с применением дабигатрана этексилата в дозе 150 мг 2 раза в день – 10 %.

Показания к применению- предотвращение венозных тромбоэмболий после обширных ортопедических операций- предотвращение инсульта, системных тромбоэмболий и снижение смертности от поражений сосудов у пациентов с фибрилляцией предсердий

Способ применения и дозы Препарат можно принимать во время еды или натощак. Капсулу проглатывать целиком, запивая водой.Вскрывать капсулу запрещается!

Профилактика венозных тромбоэмболий (ВТ) у больных после обширных ортопедических операций.Рекомендуемая доза 220 мг однократно в сутки, т.е. 2 капсулы по 110 мг. У пациентов с умеренным нарушением функции почек повышен риск развития кровотечения, для таких больных рекомендуется однократный прием 150 мг в сутки (2 капсулы по 75 мг).У пациентов пожилого возраста изменений дозирования не требуется, пациенты должны принимать ПРАДАКСУ в дозе 220 мг 1 раз в день (2 капсулы по 110 мг).Профилактика ВТ после эндопротезирования коленного сустава: лечение препаратом ПРАДАКСА следует начинать через 1-4 часа после завершения операции с приема одной капсулы (110 мг) с последующим увеличением дозы до 2 капсул однократно в сутки в течение 10 дней. Если показатели гемостаза нестабильны, то лечение следует отложить. Если лечение не началось в день операции, то начинать терапию следует с 2 капсул однократно в сутки.

Профилактика ВТ после эндопротезирования тазобедренного сустава:лечение препаратом ПРАДАКСА следует начинать через 1-4 часа после завершения операции с приема одной капсулы (110 мг) с последующим увеличением дозы до 2 капсул однократно в сутки в течение 28-35 дней. Если гемостаз нестабилен, то лечение следует отложить. Если в день операции лечение не началось, то затем лечение следует начинать с 2 капсул однократно в сутки.Для следующих групп пациентов рекомендуемая суточная доза препарата ПРАДАКСА составляет 150 мг один раз в сутки (2 капсулы 75 мг):- пациенты с умеренной почечной недостаточностью [КК 30-50 мл/мин]- пациенты, получающие сопутствующую терапию препаратами верапамил, амиодарон, хинидин- пациенты в возрасте 75 лет и старшеПрофилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение смертности от поражения сосудов у пациентов с фибрилляцией предсердий. Рекомендуемая суточная доза препарата ПРАДАКСА составляет 300 мг (по 1 капсуле по 150 мг два раза в день – утром и вечером). Терапия должна продолжаться пожизненно.Пациенты 80 лет и старше, а также одновременно принимающие верапамил, должны принимать препарат внутрь в суточной дозе 220 мг (по 1 капсуле по 110 мг два раза в день – утром и вечером). Для следующих групп пациентов суточная доза препарата ПРАДАКСА должна составлять 300 мг или 220 мг, в зависимости от индивидуальной оценки риска тромбоэмболических явлений и риска кровотечений:- пациенты в возрасте от 75 до 80 лет- пациенты с умеренным нарушением функции почек- пациенты с гастритом, эзофагитом или гастроэзофагеальным рефлюксом- другие пациенты с повышенным риском кровотечений.Смена препарата.Переход от лечения ПРАДАКСОЙ к парентеральному введению анти-коагулянтовПрофилактика венозных тромбоэмболий (ВТ) у больных после обширных ортопедических операций: следует выждать 24 часа с введения последней дозы ПРАДАКСЫ до перехода на парентеральные антикоагулянты.Предотвращение инсульта, системных тромбоэмболий и снижение смертности от поражения сосудов у пациентов с фибрилляцией предсердий: перед переходом следует выждать 12 часов (после приема последней дозы).Переход от лечения парентеральными антикоагулянтами на терапию препаратом ПРАДАКСА

ПРАДАКСУ следует применять не ранее, чем за 2 часа до времени применения следующей дозы альтернативной терапии или во время прекращения постоянной терапии (например, внутривенного применения нефракционированного гепарина [НФГ]).Переход от лечения ПРАДАКСОЙ на антагонисты витамина КНачало терапии антагонистами витамина К должно быть в соответствии с уровнем клиренса креатинина:

КК ≥50 мл/мин – начать терапию антагонистами витамина К за 3 дня до отмены дабигатрана этексилата.

КК ≥30< 50 мл/мин – начать терапию антагонистами витамина К за 2 дня до отмены дабигатрана этексилата.Переход от лечения антагонистами витамина К на терапию ПРАДАКСОЙПрием антагонистов витамина K должен быть остановлен. ПРАДАКСУ следует применять по достижении МНО1 2.0. КардиоверсияВо время проведения кардиоверсии применение ПРАДАКСЫ может продолжаться.Пропущенная дозаПрофилактика венозных тромбоэмболий (ВТ) у больных после обширных ортопедических операций: Рекомендуется принять обычную суточную дозу ПРАДАКСы в то же время на следующий день. В случае пропуска отдельных доз не следует принимать двойную дозу препарата.Предотвращение инсульта, системных тромбоэмболий и снижение смертности от поражения сосудов у пациентов с фибрилляцией предсердий: Пропущенная доза ПРОДАКСы может быть принята за время более 6 часов до следующей запланированной дозы. За время менее 6 часов до следующей запланированной дозы пропущенная доза приниматься не должна. Не следует принимать двойную дозу в связи с пропуском предыдущей.

Особые указания при освобождении капсул из упаковки не выдавливайте капсулы через фольгу, выньте капсулы из контурной ячейковой упаковки, отслаивая фольгу

(место и направление отслаивания фольги указано стрелками) удаляйте фольгу ровно настолько, чтобы было удобно вынуть капсулы.

1 Международное нормализованное отношение (International normalised ratio [INR])МНО рассчитывается как отношение ПВ пациента к нормальному ПВ, возведенное в значение МИЧ использованного при тесте реагента. МНО = (ПВ пациента/ПВ норма)МИЧ

При терапии пероральными антикоагулянтами требуется более высокий целевой уровень МНО обычно в диапазоне 2-3.Производители реагента (тканевого фактора) для теста ПТВ обязаны указывать МИЧ (международный индекс чувствительности) для реагентов. МИЧ показывает активность тканевого фактора в данной произведенной партии реагента в сравнении со стандартизованным образцом. Значение МИЧ обычно между 1,0 и 2,0.

Побочные действияКровотечения являются наиболее значимым нежелательным эффектом ПРАДАКСЫ. В зависимости от показаний, кровотечения любой степени выраженности возникали примерно у 9 % пациентов, получавших кратковременное лечение в связи с плановой хирургической заменой коленных или тазобедренных суставов. Ежегодная частота кровотечений у пациентов с фибрилляцией предсердий, получавших длительное лечение в целях предупреждения инсульта или системных тромбоэмболий, составляла 22 %.Несмотря на небольшую частоту больших или серьезных кровотечений, отмечавшуюся в клинических исследованиях, эти кровотечения (любой локализации) возможны. Они могут приводить к ограничению трудоспособности пациентов, угрожать жизни или заканчиваться смертельным исходом.Кровотечения считались обильными, если они удовлетворяли одному или нескольким следующим критериям:

• Кровотечение, сопровождавшееся снижением гемоглобина как минимум на 20 г/л или потребовавшее трансфузии не менее 2 единиц крови или эритроцитарной массы;

• Сопровождавшееся симптомами кровоизлияние в «критическую» область или орган (внутриглазное, внутричерепное кровоизлияние, кровоизлияние в спинной мозг или внутримышечное кровоизлияние, сопровождавшееся синдромом сдавления), ретроперитонеальное кровотечение, внутрисуставное кровотечение или кровоизлияние в перикард.

Обильные кровотечения считались угрожающими жизни, если они удовлетворяли одному или нескольким следующим критериям:

• Фатальное кровотечение; внутричерепное кровоизлияние, сопровождавшееся симптомами; снижение гемоглобина, как минимум, на 50 г/л; трансфузия, как минимум, 4 доз крови или эритроцитарной массы; кровотечение, сопровождавшееся гипотензией и потребовавшее внутривенного применения инотропных средств; кровотечение, потребовавшее хирургического вмешательства.

В таблице 2 приведены побочные действия с использованием следующей классификации: часто ≥1/100 до <1/10, нечасто ≥1/1000 до <1/100, редко ≥1/10000 до <1/1000, очень редко <10000

Таблица 2. Побочные действия, отмечавшиеся в результате клинических исследований

ВТ Фибрилляция предсердийЖелудочно-кишечные расстройства и поражение гепатобилиарной системы:

Нечасто: желудочно-кишечные Часто: желудочно-кишечные

кровотечения, диарея, тошнота, ректальное кровотечение, геморроидальное кровотечение, рвотаРедко: абдоминальные боли, диспепсия, язва желудочно-кишечного тракта, включая язву пищевода, гастроэзофагит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, дисфагия

кровотечения, абдоминальные боли, тошнотаНечасто: диарея, диспепсия, ректальное кровотечение, геморроидальное кровотечение, язва желудочно-кишечного тракта, включая язву пищевода, гастроэзофагит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, дисфагия

Кровь и лимфатическая система:Часто: снижение уровня гемоглобина Нечасто: анемия, снижение гематокритаРедко: тромбоцитопения

Часто: анемия Нечасто: тромбоцитопения, снижение уровня гемоглобинаРедко: снижение гематокрита

Нарушения со стороны иммунной системы:

Нечасто: гиперчувствительность к лекарственному препарату Редко: сыпь, зуд, анафилактические реакции, ангионевротический отек, крапивница Неизвестно: бронхоспазм

Нечасто: гиперчувствительность к лекарственному препарату, сыпь, зудРедко: анафилактические реакции, ангионевротический отек, крапивницаНеизвестно: бронхоспазм

Нарушения со стороны нервной системы:

Нечасто: внутричерепное кровоизлияние

Нечасто: внутричерепное кровоизлияние

Сосудистые поражения:Часто: кровотечениеНечасто: гематома, кровоточи-вость раны

Нечасто: кровотечение, гематома

Органы дыхания и грудной клетки:Нечасто: эпистаксис (кровотечение из носа)Редко: кровохарканье

Часто: эпистаксис (кровотечение из носа) Нечасто: кровохарканье

Нарушения со стороны гепатобилиарной системыЧасто: нарушение функций печени/отклонение от норм биохимических показателей печениНечасто: повышение уровня

Нечасто: нарушение функций пече-ни/отклонение от норм биохими-ческих показателей печени, повышение уровня аланинамино-трансферазы, повышение уровня

аланинаминотрансферазы, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемия

аспартатаминотрансферазы Редко: повышение уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемия

Кожа и подкожные ткани:Нечасто: кожные кровотечения, кровоизлияния в кожу

Часто: кожные кровотечения, кровоизлияния в кожу

Нарушения со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани:Нечасто: гемартроз Редко: гемартроз

Почки и мочевыводящие пути:Нечасто: урогенитальные кровотечения, гематурия

Часто: урогенитальные кровотечения, гематурия

Общие расстройства или поражения в месте введения:Редко: кровоточивость в месте катетеризации или инъекции, кровоточивость раны, кровотечение после процедуры, гематома после процедуры, кровянистые выделения

Травмы, отравления и осложнения после проведения процедур: Нечасто: травматические кровотечения, послепроцедурные гематомы, послепроцедурные кровотечения, послепроцедурные выделения, выделения из раныРедко: послеоперационная анемия, кровоизлияния на участке хирургического рассечения

Редко: травматические кровотечения, кровоизлияния на участке хирургического рассечения

Хирургические и медицинские процедуры:Редко: дренаж раны, послепроцедурный дренажПротивопоказания гиперчувствительность к одному из компонентов препарата тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин) активное клинически значимое кровотечение поражение или состояние, связанное со значительным риском

значительного кровотечения (имеющаяся или недавно перенесенная язва желудочно-кишечного тракта, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, недавно перенесенная травма мозга или позвоночника, недавно проведенная хирургическая операция на головном или спинном мозге или хирургия глаза, недавно перенесенное внутричерепное кровоизлияние,

известное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, сосудистые аневризмы или крупные интраспинальные или внутримозговые сосудистые аномалии)

геморрагический синдром (геморрагический диатез, спонтанный или нарушенный гемостаз, вызванный лекарствами)

повреждение внутренних органов в результате клинически значимого кровотечения, включая геморрагический инсульт в течение последних 6 месяцев

установленный катетер в спинномозговом канале или эпидуральном пространстве и в течение первого часа после его удаления

наличие у пациента искусственного сердечного клапана одновременное системное применение кетоконазола, циклоспорина,

интраконазола и дронедарона беременность и период лактации детский и подростковый возраст до 18 лет.

Лекарственные взаимодействия Риск развития геморрагий: совместное применение препарата ПРАДАКСА со следующими препаратами не исследовано и может повысить риск развития кровотечения: нефракционированные гепарины (за исключением дозировок, необходимых для обеспечения проходимости центрального или артериального катетера) или его дериваты, низкомолекулярные гепарины, фондапаринукс, десирудин, тромболитические средства, антагонисты рецепторов GPIIb/IIIa, клопидогрел, тиклопидин, декстран, сульфинпиразон, ривароксабан, прасугрел, тикагрелор, антагонисты витамина К, ингибиторы Р-гликопротеина (Р-gp), итраконазол, такролимус, циклоспорин, ритонавир, типранавир, нелфинавир и сагвинавир.Совместное применение ПРАДАКСЫ в рекомендуемых дозах и ацетилсалициловой кислоты в дозах 75-320 мг повышает риск развития кровотечения.Дабигатрана этексилат и дабигатран не метаболизируются с участием системы цитохрома P450 и in vitro не оказывают влияния на ферменты цитохрома P450 человека. Поэтому в случае совместного применения дабигатрана этексилата или дабигатрана с соответствующими препаратами лекарственного взаимодействия не ожидается.Ингибиторы P-гликопротеина (P-gp): дабигатрана этексилат – субстрат для транспортера утечки P-gp. Одновременный прием ингибиторов P-gp (таких как амиодарон, дронедарон, верапамил, хинидин, итраконазол, тикагрелор, кларитромицин) может привести к увеличению плазменных концентраций дабигатрана.Одновременное применение с кетоконазолом противопоказано!

Для ингибиторов P-gp при одновременном приеме ПРАДАКСЫ для профилактики инсульта, системных тромбоэмболий и сокращения сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий коррекции дозировки не требуется.Дронедарон. Совместное применение дронедарона не рекомендуется из-за усиления экспозиции дабигатрана: воздействие дабигатрана после применение однократной дозы дронедарона увеличивалось в 2,1 раза (+114 %) и в 2,4 раза (+136 %) после множественных доз дронедарона.Амиодарон: при совместном применении ПРАДАКСЫ и амиодарона концентрация дабигатрана повышается до 14 %, риск кровотечения при этом не возрастает и не требуется снижение дозы ПРАДАКСЫ.Квинидин: воздействие дабигатрана в присутствие хинидина повышается у здоровых добровольцев в 1,5 раза.Верапамил: у пациентов, одновременно принимающих ПРАДАКСУ и верапамил, концентрация дабигатрана повышается до 21 %, риск кровотечения при этом не возрастает и не требуется снижение дозы ПРАДАКСЫ.Кларитромицин: при назначении 500 мг кларитромицина два раза в день одновременно с ПРАДАКСОЙ не было замечено никаких существенных клинических фармакокинетических взаимодействий (увеличение Cmax

приблизительно на 19 %, AUC приблизительно на 15 %). Тикагрелор: совместное применение с тикагрелором повышает воздействие дабигатрана и может вызвать фармакодинамическое взаимодействие, которое может привести к повышению риска возникновения кровотечения. Воздействие дабигатрана повышалось в 1,46 раз в присутствии тикагрелора в равновесном состоянии или в 1,73 раза после применения ударной дозы тикагрелора одновременно с однократной дозой 75 мг дабигатрана этексилата.Воздействие дабигатрана в равновесном состоянии было повышено в 1,26 раз в присутствии тикагрелора или в 1,46 раз после применения ударной дозы тикагрелора одновременно с 110 мг дабигатрана этексилата. Увеличение воздействия было менее явным после приема ударной дозы 180 мг тикагрелора спустя два часа после приема дабигатрана. При совместном применении разовой дозы дабигатрана этексилата (75 мг) и нагрузочной дозы тикагрелора (180 мг) AUC и Cмакс дабигатрона были увеличены в 1,73 и 1,95(+73 % и 95 %) раза соответственно. После приема тикагрелора 90 мг два раза в день отмечалось снижение Смакс и AUC дабигатрана до 1,56 и 1,46 (+ 56 % и 46 %) раза соответственно.

Совместное применение ударных доз 180 мг тикагрелора и 110 мг дабигатрана этексилата (в равновесных концентрациях) увеличивало AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана в 1,49 и 1,65 (+ 49 % и 65 %) раза, соответственно, по сравнению с приемом только дабигатрана этексилата. При приеме ударных доз 180 мг тикагрелора спустя 2 часа после приема

110 мг дабигатрана этексилата (в равновесных концентрациях) увеличение AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана снизилось до 1,27 и 1,23 (+ 27 % и 23 %) раза, соответственно, по сравнению с приемом только дабигатрана этексилата. Совместное применение 90 мг тикагрелора дважды в день (поддерживающая доза) и 110 мг дабигатрана этексилата позволяет скорректировать AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана до 1,26 и 1,29 раза, соответственно, по сравнению с приемом только дабигатрана этексилата.Такие мощные ингибиторы P-гликопротеина (P-gp) как интраконазол, такролимус и циклоспорин не исследовались в клинических условиях, но на основании результатов, полученных in vitro, можно ожидать, что их эффект сходен с кетоконазолом. Одновлеменный прием этих препаратов с дабигатрана этексилатом противопоказан. Индукторы P-гликопротеина (P-gp): применение внутрь совместно с ПРАДАКСОЙ активного индуктора P-gp рифампицина уменьшает концентрации дабигатрана в плазме. Предполагается, что другие индукторы P-gp, такие как карбамазепин или настойка St. Jonh (настойка зверобоя продырявленного), могут также снижать концентрации дабигатрана в плазме и должны применяться с осторожностью.

Другие лекарственные средства, влияющие на гликопротеин Р (P-gp): ингибиторы протеазы, в том числе ритонавир и его комбинации с другими ингибиторами протеазы, влияют на P-gp, оказывая либо ингибирующий, либо индуцирующий эффект. Эти препараты не изучались, поэтому не рекомендуется их совместный прием с препаратом ПРАДАКСА.Субстрат гликопротеин Р (P-gp)Дигоксин. При одновременном применении дабигатрана этексилата с дигоксином, являющимся субстратом для P-gp, фармакокинетического взаимодействия не наблюдается. Ни дабигатран, ни дабигатрана этексилат, не являются клинически значимыми ингибиторами P-gp.Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). Возможно повышение риска кровотечения у пациентов, принимающих одновременно ПРАДАКСУ и СИОЗС или селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина (СИОЗН).рН желудочного сока. Пантопразол: при совместном применении ПРАДАКСЫ и пантопразола выявлено снижение площади кривой «концентрация-время» ПРАДАКСЫ приблизительно на 30 %. Не обнаружено влияния комбинации пантопразола или других ингибиторов протонного насоса и ПРАДАКСЫ на развитие кровотечения или фармакологических эффектов сравниваемых средств.Ранитидин: одновременный прием ранитидина не влияет на скорость и полноту всасывания ПРАДАКСЫ.

Диклофенак: при совместном применении фармакокинетика диклофенака и ПРАДАКСЫ не изменяется, что свидетельствует о незначительном их взаимодействии. Применение в течение короткого времени НПВС для снижения боли после операции не повышает риск возникновения кровотечения. Имеется ограниченный опыт применения ПРАДАКСЫ в сочетании с длительным систематическим приемом НПВС, в связи с чем рекомендуется проводить наблюдение за пациентами.Аторвастатин: не наблюдается фармакокинетического взаимодействия при одновременном приеме аторвастатина и ПРАДАКСЫ.

Особые указанияРиск развития кровотечений. ПРАДАКСА, как и все антикоагулянты, должна применяться с осторожностью при состояниях, характеризующихся повышенным риском кровотечений: возраст старше 75 лет, умеренная почечная недостаточность (КК 30-50 мл/мин), одновременный прием сильных P-gp ингибиторов, антиагрегантных средств или наличие желудочно-кишечного кровотечения в анамнезе.Во время терапии ПРАДАКСОЙ возможен любой источник кровотечения. Необъяснимое снижение гемоглобина и/или гематокрита или артериального давления должно быть поводом для поиска источника кровотечения. Лечение с применением ПРАДАКСЫ не требует антикоагулянтного мониторирования. Тест МНО (INR) не надежен у пациентов, принимающих ПРАДАКСУ, и может дать ложноположительный результат. Тесты антикоагулянтной активности, такие как тромбиновое время (TВ), время экаринового сгустка (ЭCВ) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) доступны для обнаружения чрезмерного эффекта дабигатрана.Антикоагулянтная активность дабигатрана может быть оценена тестами ЭCВ или TВ. Если они недоступны, рекомендуется тест АЧТВ, который дает приблизительную оценку антикоагулянтной активности дабигатрана.В исследовании RE-LY увеличение АЧТВ в 2,0-3,0 раза от нормы было связано с повышением риска кровотечений. Применение фибринолитических средств для лечения острого ишемического инсульта: если показатели ТВ, ЭСВ или АЧТВ пациента не превышают верхних границ норм в соответствии с региональным диапазоном требуемых значений, применение фибринолитических средств считается возможным для лечения острого ишемического инсульта.Нарушение функции печени: больным с умеренным или тяжелым нарушением функции печени (степень В и С по классификации Child-Pugh) или с заболеванием печени, способным оказать влияние на

выживаемость или с увеличением более чем в 2 раза верхней границы нормы печеночных ферментов не рекомендуется назначение ПРАДАКСЫ.Нарушение функции почекПрофилактика венозных тромбоэмболий (ВТ) у больных после обширных ортопедических операций: у пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) дозу ПРАДАКСЫ следует снизить до 150 мг в сутки (однократно) из-за высокого риска развития кровотечения.Предотвращение инсульта, системных тромбоэмболий и снижение смертности от поражения сосудов у пациентов с фибрилляцией предсердий:Пациенты с умеренной почечной недостаточностью [КК 30-50 мл/мин] должны принимать препарат внутрь в суточной дозе 220 мг (по 1 капсуле по 110 мг два раза в день – утром и вечером).Так как ПРАДАКСА экскретируется в основном через почки, то необходимо поддерживать адекватный диурез.Пожилые пациенты: у пожилых больных, у которых с возрастом наблюдается снижение функции почек, выявлено повышение содержания препарата в организме. Так как частота почечной недостаточности с возрастом увеличивается, до начала терапией ПРАДАКСОЙ пожилые пациенты должны пройти обследование почечной функции (по клиренсу креатинина) для исключения тяжелой почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин). В дальнейшем у пациентов, получающих ПРАДАКСУ, следует проверять функцию почек не реже 1 раза в год или чаще, если подозревается ухудшение функции почек (гиповолемия, обезвоживание). Риск развития геморрагий: При совместном применении ацетилса-лициловой кислоты в низкой дозе и ПРАДАКСЫ следует наблюдать за пациентами с целью своевременной диагностики кровотечения.Тщательное наблюдение (за симптомами кровотечения или анемии) следует проводить в следующих случаях, при которых возможно повышение риска развития геморрагических осложнений: недавно выполненная биопсия или травма, больные, получающие препараты, которые влияют на гемостаз или

процессы коагуляции и повышают риск геморрагических осложнений, систематический прием НПВС с периодом полувыведения менее

12 часов в сочетании с ПРАДАКСОЙ, бактериальный эндокардит.

Хирургические операции и вмешательства В связи с повышением риска развития кровотечения прием ПРАДАКСЫ должен быть временно прекращен перед проведением инвазивных процедур или хирургических операций.

Таблица 2. Обзор правил прекращения терапии перед проведением инвазивных процедур или хирургических операций.

Почечная функция (КК в мл/мин)

Приблизитель-ный период полувыведения (часы)

Прекращение приема дабигатрана этексилата перед некоторыми хирургическими вмешательствами

Высокий риск кровотечений или обширное опер. вмешательство

Стандартный риск

≥ 80 ~ 13 За 2 дня до За 24 часа до≥ 50-< 80 ~ 15 За 2-3 дня до За 1- 2 дня до≥ 30-< 50 ~ 18 За 4 дня до За 2-3 дня до

(> 48 часов)

Препарат ПРАДАКСА противопоказан пациентам с выраженными нарушениями функции почек (КК <30 мл/мин), но если препарат все же применяется, он должен отменяться не менее чем за 5 дней до операции.В случае необходимости проведения неотложного вмешательства ПРАДАКСА должна временно отменяться. Хирургическое вмешательство должно быть по возможности отложено, как минимум, на 12 часов после применения последней дозы препарата. Если операция не может быть отложена, риск кровотечения повышается. Необходимо тщательно оценивать соотношение риска кровотечения и неотложности вмешательства.Спинальная анестезия/ Эпидуральная анестезия/ Люмбальная пункция: риск спинальной или эпидуральной гематомы возрастает в случаях травматической или повторных пункций, а также при длительном сохранении после операции эпидурального катетера. Первую дозу ПРАДАКСЫ следует принимать не ранее чем через 1 час после удаления катетера. За такими пациентами необходимо наблюдать с целью возможного выявления неврологических симптомов.Пациенты с искусственными сердечными клапанами Эффективность и безопасность применения ПРАДАКСЫ у пациентов с искусственными сердечными клапанами не установлена. По этой причине ПРАДАКСУ не следует применять у данной группы пациентов. КрасительВ составе капсул содержится вспомогательное вещество сансет желтый, который может вызвать аллергические реакции. БеременностьКлинических данных о применении дабигатрана этексилата во время беременности не имеется. Потенциальный риск у человека неизвестен.Женщины с сохраненной способностью к зачатию во время применения ПРАДАКСЫ должны избегать развития беременности. Во время беременности применение ПРАДАКСЫ не рекомендуется, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза превышает риск.Кормление грудью

Клинических данных не имеется. В случае применения ПРАДАКСЫ кормление грудью должно прекращаться (в качестве меры предосторожности).ФертильностьКлинические данные в этом отношении отсутствуют.Доклинические репродуктивные исследования не показали каких-либо побочных действий на фертильность или постнатальное развитие новорожденного.Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмамиСпециальных исследований в отношении влияния препарата на способность управлять автотранспортом и механизмами не проводилось.

ПередозировкаСимптомы: кровотечение, кровоточивость. Лечение: В случае развития геморрагических осложнений лечение ПРАДАКСой должно быть прекращено, необходим поиск источника кровотечения. Поскольку дабигатран экскретируется преимущественно почками, должен поддерживаться адекватный диурез.Антидота не существует.Назначаются гемостатики, трансфузии свежезамороженной плазмы. В тех случаях, когда имеется тромбоцитопения или использовались антитромбоцитарные препараты длительного действия, можно рассмотреть вопрос о назначении концентратов тромбоцитов. А также следует рассмотреть возможность применения концентрата активированного протромбинового комплекса или рекомбинатного Фактора VIIа, или концентратов коагуляционных факторов II, IX, X. ПРАДАКСА удаляется при гемодиализе.

Форма выпуска и упаковка По 10 капсул в контурную ячейковую упаковку с перфорацией из фольги алюминиевой печатной матово-лакированной. Или по 60 капсул во флаконе из полипропилена, укупоренного пластиковой завинчивающейся крышкой с контролем первого вскрытия и влагопоглотителем. Один флакон или по 1, 3 или 6 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Условия храненияХранить в сухом месте, при температуре не выше 25С. Флакон хранить плотно укупоренным для защиты от влаги.Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения3 годаПосле вскрытия флакона препарат использовать в течение 4 месяцев.Не использовать препарат по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптекПо рецепту

ПроизводительБерингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко.КГ, Бингер Штрассе 173, 55216 Ингельхайм, Германия.

Владелец регистрационного удостоверенияБерингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко.КГ, Германия.

Адрес организации, принимающей претензии от потребителей по качеству продукции на территории Республики Казахстан Представительство «Берингер Ингельхайм Фарма Гес мбХ» в РКЮридический адрес: г. Алматы, 050010, ул. Каирбекова 38Фактический адрес: г. Алматы, 050008, пр-т Абая 52Бизнес-центр «Innova Tower», 7й этажтел: +7 (727) 250 00 77факс: +7 (727) 244 51 77e-mail: Drug-SafetyKZ@boehringer-ingelheim.com