Post on 05-Jul-2019
Novità dall’EHA: mielodisplasie
Massimo Breccia
Azienda Policlinico Umberto I°
Sapienza Università
Roma
Dati Biologici
Classificazione molecolare nelle MDS
Malcovati Educational EHA 2015
Clonal architecture and evolution in MDS
• Studio della composizione clonale sulla base del profilo mutazionale, cambiamenti nel tempo dell’architettura clonale e le correlazioni tra questi cambiamenti, la possibile evoluzione e la risposta al trattamento
• 12 pazienti low/int risk con un lungo follow-up (2.5-11 anni) studiati con whole exome sequencing e SNP-arrays
• 348 mutazioni identificate in 300 differenti geni
• Estrema eterogeneità di comportamento: da pt con singolo clone stabile per anni a pt con shift dinamico nella composizione dei subcloni.
• 1 pt in RC post lenalidomide: remissione molecolare (<1% mutazioni) con successiva recidiva per acquisizione di p53 e RELN nel clone originale
• Eterogeneità delle MDS= eterogeneità clonale e della sua evoluzione
da Silva-Coelho et al S131-EHA 2015
In vivo treatment by lenalidomide changes the clonal evolution of hematopoietic stem progenitor cells of
non del(5q) low risk MDS pts
• Correlazione tra mutazioni e sensibilità alla lenalidomide
• Utilizzando NGS, monitoraggio di 26 mutazioni in 99 pts non del (5q) trattati con lenalidomide.
• 99 pts al baseline e 15 dopo 4 cicli di terapia
• 4 geni con mutazioni con frequenza > 10%: SF3B1 (73%), TET2 (46%), ASXL1 (20%), DNMT3A (20%)
• Le mutazioni di DNMT3A sono associate alla risposta alla lenal.
• Concomitante alla perdita di risposta, comparsa di subcloni EZH2, p53, ASXL1
• DNMT3A e SF3B1 sono sempre mutazioni dominanti
Chesnais et al S133-EHA 2015
CSNK1A1 behaves like a tumor suppressor gene and mutations in CSNK1A1 associate with mutations in spliceosomal genes in MDS
with isolated del (5q)
• Valore prognostico delle mutazioni di CSNK1A1 (frequentemente mutato nei pts con del (5q)
• 115 pts con del (5q) isolata analizzati per tutte le mutazioni note
• Le mutazioni più frequenti sono DNMT3A e p53 (18%), SF3B1 (16%), CSNK1A1 (10%, tutte missense, 5° gene più mutato)
• Nessuna correlazione tra CSNK1A1 e parametri clinici (età, sesso, WBC, Hb, plts, %blasti)
• Nessun impatto di CSNK1A1 sulla OS
• I casi con mutazioni di CSNK1A1 sono associati frequentemente a mutazioni dello spliceosoma (46%, SF3B1, SRSF2, U2AF1)
• CSNK1A1 è presente nel clone con del (5q)
Meggendorfer et al S135-EHA 2015
Landscape of Tp53 mutation and in-depth clinical correlation in MDS
• p53 è associata ad una prognosi negativa anche nelle MDS
• Identificazione di p53 attraverso NGS e immunoistochimica in 279 pts affetti da MDS
• 47 pts mutati (40 singola mutazione 7 pts doppia mutazione) nel 93% nel core binding domain, 87% missense.
• Frequenti nei pts con RAEB (31%), seguiti da 5q- syndrome (25%), alto rischio IPSS-R
• Frequenti nelle t-MDS (26% vs 14% de novo)
• Associata a profonda neutropenia, piastrinopenia e alta % blasti, K complesso, monosomiale e del 17p/-17
• Nessuna differenza nella risposta a HMA
• Nei pts p53+, elevato rate di trasformazione leucemica (23% vs 10%) e scarsa OS (mediana 9.5 mesi vs not reached)
Takahasci et al P620-EHA 2015
Basso rischio
Clinical and molecular predictors of response to erythropoiesis stimulating agents (ESA) in lower risk MDS
• Fattori prognostici per la risposta eritroide all’ESA in 90 pts basso rischio (FISM, GFM, GMDS)
• Età mediana 74 anni, 26% trasfusione dipendenti
• WHO: 21% RA 24% RAEB-1 24.6% RARS 24% RCMD
2% del (5q) 3.6% MDS-U
• 86% dei pazienti con almeno 1 mutazione
• SF3B1, DNMT3A, TET2 possono essere concomitanti; ASXL1 e DNMT3A sono mutualmente esclusive come anche SRSF2 E SF3B1. Il no. di mutazioni non correla con il grado di displasia
• Più di 2 mutazioni sono predittive di cattive risposte eritroidi
• In multivariata, mutazioni, età, cariotipo e displasia non hanno impatto su HI-E
Kosmider et al S507-EHA 2015
Luspatercept increases hemoglobin and reduces transfusion burden in patients with low or intermediate-1 risk MDS:
preliminary results from the phase 2 PACE-MDS study
• Luspatercept (recettore attivato modificato IIB-IgG Fc) lega TGF-B ligandi (incluso GDF11), inibisce Smad 2,3 e promuove la differenziazione degli stadi tardivi
• Studio di fase II in 27 pts per la dose escalation cohort e 31 pts nella expansion cohort. 61% pts precedentemente esposti a EPO, 21% a lenalidomide.
• 77% incremento Hb > 1.5 gr7dl in 8 sett (69% IWG HI-E) nei pts a bassa richiesta trasfusionale
• 50% HI-E nei pts con elevata richiesta trasfusionale
• Elevate risposte nei pts con SF3B1 o con sideroblasti ad anello
• Più frequenti Aes: dolori ossei, cefalea, diarrea, mialgie
Platzbecker et al S509-EHA 2015
A phase 2, dose-finding study of sotatercept (ACE-011) in pts with lower-risk myelodysplastic syndromes and
anemia requiring transfusion
• Sotatercept (first-in-class activin type IIA fusion protein) a diversi dosaggi per pts resistenti a EPO
• Studio di fase II in 59 pts. 95% pts precedentemente esposti a EPO, 31% a AZA, 27% con lenalidomide, 44% altri trattamenti.
• 43% HI-E. Risposte elevate (63%) nei pts con bassa richiesta trasfusionale vs 13% nei pts ad alta richiesta.
• Più frequenti AEs: astenia, edema periferico, diarrea
Komrokji et al S510-EHA 2015
MDS-005 study: effect of baseline endogenous erythropoietin on RBC transfusion independence in lenalidomide-treated pts with
low or intermediate-1 risk MDS without del(5q)
• Lenalidomide associata a TI in 26.9% in low/int-1 IPSS risk non responsivi/refrattari a ESA
• Impatto del valore basale di EPO in 155 pts (97 con valore di EPO < 500 MU/ml). Il 78% dei pts con EPO > 500 ha ricevuto ESAs
• I pts con EPO < 500 sono più anziani (72 anni) e con maggiore durata di malattia (3.7 anni).
• EPO< 500 e precedente ESAs: 35% RBC-TI (vs 9% nei pts con EPO >500 MU/ml e nessun uso di ESAs)
• Correlazione lineare tra dosaggio di EPO e RBC-TI (EPO < 100 MU=RBC-TI >40%)
• Il basso livello di risposte nei pts con EPO > 500 potrebbe essere implicato un difetto nel signaling eritroide (JAK2, STAT5). E’ quindi possibile identificare un subset di pts rispondenti a lenalidomide
Santini et al P245-EHA 2015
Long-term outcome of lower risk MDS pts receiving ESA, and impact of post ESA treatments on survival: a retrospective study
from the GFM, Dusseldorf, and GESMD registries
• 991 pts da registro spagnolo, francese e tedesco
• Età mediana 76.5 anni, 55.9% maschi, 36.8% trasfusione dipendente
• 66.5% risposte eritroidi; 331 con resistenza primaria e 227 recidive dopo iniziale risposta
• In seconda linea, ORR 42% con AZA e 29.7% con lenalidomide
• In terza linea maggior rate di risposta con AZA, anche dopo failure con lenalidomide
• I fattori prognostici per una risposta in seconda linea sono: RARS-T e IPSS-R low
• AZA dopo fallimento di ESA (risposte > 1 anno) migliora la OS e riduce il rischio di progressione in AML
Park et al P239-EHA 2015
SPRESAS (Spanish registry of erythropoietic stimulating agents study): the largest retrospective study of treatment with ESAS in
lower risk MDS
• Outcome di 722 pts: 530 trattati con ESA rispetto a 192 pts con BSC del registro spagnolo
• Età mediana 77 anni (low risk 66% int1 34%)
• 470 pts valutabili per la risposta: incidenza risposte eritroidi 64.6%
• Impatto di ESAs sull’outcome rispetto a BSC: dopo un follow-up mediano di 3 anni, 14% di AML con una OS mediana di 6.7 anni vs 2.6 anni per i pts in BSC
• Il trattamento con ESA nei pts con basso rischio migliora la OS (6.7 aa vs 2.6 aa) e non incrementa il rischio di evoluzione leucemica
Diez Campelo et al P244-EHA 2015
Alto rischio
Randomized, placebo-controlled, phase I/II trial of the thrombopoietin receptor agonist eltrombopag (EPAG) in
thrombocytopenic patients with advanced MDS
• Safety e efficacia di eltrombopag in MDS in fase avanzata
• 32 pts arruolati (18 EPAG, PBO 14), tutti pre-trattati con 10-19% blasti
• Independenza trasfusionale in Plts in 28% EPAG vs 21% PBO
• Simile rate di leucemizzazione
• Non differenze in PFS e OS (ma molti pts hanno iniziato HMA)
• Non differenze in Aes (trend per riduzione emorragie Gr3 nel braccio EPAG)
Platzbecker et al P241-EHA 2015
Overall survival and baseline disease characteristics in MDS pts with primary HMA failure in a randomized, controlled, phase III
study of rigosertib
• ONTIME trial: rigosertib (inibizione di PI3K e PLK) vs BSC (2:1) in 299 pts alto rischio non rispondenti o in failure post HMA
• 69% maschi, età mediana 73 anni
• Riscontrato un vantaggio di OS per i pts trattati con rigosertib
• Aes più frequenti con rigosertib: anemia, neutropenia febbrile, polmonite
Garcia-Manero et al P616-EHA 2015
Efficacy of CC-486 (oral AZA) treatment in pts with higher-rik MDS
• Pooled analysis di studi di fase I/II in pts ad alto rischio naive o pre-trattati in cui CC-486 è stata utilizzata con dosaggi diversi 7 gg ogni 28 (7D cohort); 14 o 21 gg ogni 28 (ED cohort)
• 13 pts nella 7D cohort e 13 pts nella ED cohort
• 11 pts pre-trattati (EPO, lenalidomide, post failure HMA)
• ORR 56% (inclusi 5/8 pts con poor K)
• ORR in 7D cohort 46% e in ED cohort 67%
• ORR più alta (60%) nei pts non pre-trattati
• ORR simile tra pts con fattori di rischio alla diagnosi rispetto ai pts senza fattori di rischio (Hb <11 gr/dl, plts <100 x 109/l, ANC < 1.0 x 109/l, blasti BM > 5%, dipendenza trasfusionale)
Garcia-Manero et al P618-EHA 2015
AZA in higher risk MDS pts with chromosome 7 abnormalities: results of a retrospective study from the
GFM and GESMD registires
• Ancora dibattuta la prognosi dei pts con alterazioni del cr. 7
• 235 pts con alto rischio e anormalità del cr 7 nei registri spagnolo e francese (115 pts hanno ricevuto AZA vs 120 solo BSC)
• Caratteristiche simili tra i 2 gruppi.
• ORR ad AZA: 46.2% (16.4% CR)
• ORR 43% nei pts con K complesso, 35% nei pts con K non complesso e -7, 50% nei pts con K non complesso e del(7q)
• AML-free survival a 2 anni 31%; OS a 2 anni 16%
• Ogni tipo di risposta ad AZA vs BSC riduce il rischio di mortalità e di progressione in AML
Campelo et al P619-EHA 2015
Fattori prognostici
Evaluation of dysplasias in 1979 patients with myelodysplastic syndromes collected in a german-austrian data set to approach
the heterogeneity of the disease
• Impatto della displasia morfologica sull’outcome in 1979 pts (età mediana 73 anni, 53% maschi, OS mediana 32 mesi)
• Displasia eritroide nel 90%, mieloide nel 76%, megacariocitica nel 70%. Associazione displasia eritroide e alto rischio
• Displasia unilineare nel 18% dei casi, bilineare nel 27.6% e trilineare nel 54%
• In multivariata la displasia mieloide e megacariocitica ha un impatto sulla trasformazione leucemica mentre l’eritroide ha il dominio sulla mortalità non-leucemica.
• Nessuna correlazione con la stratificazione IPSS-R
• Possibile ruolo della displasia come fattore prognostico nei low risk e nei pts con K normale
Pfeilstocker et al P240-EHA 2015
Impact of MDS on health-related QoL: a comparison of IPSS low and int-1 risk MDS pts from the European Leukemianet MDS
(EUMDS) registry and european reference populations
• Registro ELN per MDS low/int-1 risk per valutare dati demografici, management ed outcome
• Impatto della diagnosi di MDS sulla QoL rispetto alla popolazione generale, utilizzando EQ-5D al baseline e ogni 6 mesi
• 1490 pts registrati (età mediana 74 aa, 62% maschi) hanno completato il questionario
• Diverse restrizioni nei pts con MDS rispetto alla popolazione generale: mobilità nel 41%, self-care 13%, attività quotidiane 36%, dolore 49%, ansia 40%
• Differenze significative rispetto alla popolazione generale (match per sesso ed età) in Francia, Spagna, Germania, Olanda
• I risultati forniranno lo strumento per la creazione di uno specifico questionario di valutazione per le MDS
Stauder et al P243-EHA 2015
Analysis of prognostic markers in 615 pts with t-MDS-are currently available scoring systems suitable in this pts group?
• Analisi su 446 pts valutabili da diverse nazioni
• Età mediana 67 anni
• Analisi del cariotipo: 39% poor secondo IPSS, 16% secondo IPSS-R (21% very poor). Molti K favorevoli!
• Stratificazione IPSS-R: 8% very low, 26% low, 16% intermediate, 22% high, 27% very high
• Più frequentemente secondarie a NHL (19%),
K mammella (16%), mieloma (10%): molti pts
hanno ricevuto terapie di combinazione
• Fattori predittivi di OS: tempo mediano di
diagnosi (>12 anni), Hb, LDH, uso di alchilanti
• Necessario score apposito
Kuendgen et al S508-EHA 2015
1^ domanda per il gruppo di lavoro
• E’ necessario lo studio mutazionale per una corretta definizione della diagnosi di MDS?
2^ domanda per il gruppo di lavoro
• Quali pensate siano i fattori prognostici più importanti nei pazienti affetti da MDS a basso rischio, per una risposta ad ESAs e per la prognosi a lungo termine?
3^ domanda per il gruppo di lavoro
• Qual è il vostro comportamento nei pazienti ad alto rischio che utilizzano AZA:
- Quando fate la prima valutazione?
- Quanto continuate il trattamento?
- Cosa fate se il paziente perde la risposta?
- Pensate che siano necessari dati aggiuntivi per i pazienti in failure dopo AZA?