Giacomo Magnani

U.O. Malattie Infettive

Ospedale Santa Maria Nuova

Reggio Emilia

Caso clinico

Noduli polmonari multipli

escavati: un difficile

puzzle diagnostico

• Uomo di 76 anni, italiano

• Ex muratore

• Fumatore attivo da oltre 50 anni

Anamnesi remota

• 1950 - verosimile pleurite tubercolare

• 2009 - artroprotesi ginocchio sx

• 2011 - asportazione basalioma del volto

• 2000 - In terapia con alfa-litici per IPB

Anamnesi patologica prossima

• Tosse da oltre un mese

• Febbre (< 38°C) da oltre 1 settimana

• Trattato con amoxicillina/clavulanato e levofloxacina senza beneficio.

• Viene ricoverato in data 3.2.2012 per episodio di emoftoe.

03.02.2012

• Esame obbiettivo negativo.

• Esami di laboratorio:

- GB= 14.110/mmc (N=65,8%, L= 23,5%), Hb =

11,9 g/dl, Piastrine= 255 x1.000/mmc;

- VES= 76 mm, PCR= 7,94 mg/dl, alfa-2 = 16%

gamma-globuline = 22%, albumina= 3,1 g/dl,

colesterolo= 113 mg/dl, INR =1.45;

- test di funzionalità epatica e renale nella norma

Esami aggiuntivi

• Marcatori neoplastici (PSA, NSE, CYFRA, CEA, Ca19.9) negativi;

• Marcatori autoimmunità (Fr, ANA, anti-DNA, ENA, ANCA) negativi:

• Esami microbiologici (escreato, urinocoltura, emocoltura) negativi.

• TST negativo

Tac torace – addome mdc

07/02/2012:

TAC polmonare: formazioni nodulari multiple, parenchimali in sede subpleurica, alcune ipodense al centro ed una in sede apicale dx con piccolo nucleo di escavazione centrale. . Linfonodo ilare ds di 20 mm; altro linfonodo ilare sin di 11 mm.

Conclusioni: Localizzazione secondaria da malattia oncologica sconosciuta? Patologia di tipo opportunistico? Embolizzazione settica?

TAC addome: formazioni cistiche epatichee renali a sn. Non linfoadenopatie retroperitoneali. .

Consulto con radiologo

“esperto” : neoplasia (metastasi),

infezione micotica, emboli settici,

granulomatosi di Wegener ???

Qual'è la

vostra

diagnosi?

Agoaspirato transtoracico

di nodulo polmonare dx

• 09/02 Agoaspirato di lesione polmonare anteriore dx:

Reperto flogistico con numerosi granulociti neutrofili, discreto numero di linfociti con plasmacellule ed istiociti talora in aggregati granulomatosi. Non elementi sospetti

• 15/02 Biopsia transtoracica di nodulo polmonare: Frustoli bioptici in buona parte occupati da marcata flogosi

cronica fibroproduttiva nel cui contesto sono presenti sparsi granulociti neutrofili e piccoli aggregati granulomatosi gigantocellulari privi di necrosi. Ricerca di agenti infettivi mediante colorazione istochimica di Ziehl Neelsen e Grocott ed esame colturale negativa. Negativa la ricerca di cellule neoplastiche.

Biopsia transtoracica

Ziehl-Neelsen e Grocott negative

Broncoscopia

• 21/02/2012 Broncoscopia con broncolavaggio e biopsia transbronchiale:

Trachea normale. Carena in asse. Entrambi gli emisistemi esplorati fino ai rami subsegmentari non presentano alterazioni. BAL nel lobare medio a scopo citobatteriologico, multiple biopsie transbronchiali nel segmentario anteriore del lobare superiore a destra

DIAGNOSI CITOLOGICA: Rare cellule cilindriche bronchiali prive di atipie. Non elementi sospetti.

Biopsia transbronchiale

DIAGNOSI ISTOLOGICA: • Il materiale biopsiato consiste in frustoli di mucosa

bronchiale con lieve antracosi e in numerosi, ampi frammenti di parenchima polmonare. Questi ultimi sono in parte normali, in parte mostrano l’accumulo endoalveolare di materiale eosinofilo granuloso, PAS-positivo, di natura proteinosica. La ricerca di agenti infettivi, effettuata con la colorazione istochimica Grocott, è risultata negativa.

Conclusioni : PROTEINOSI ALVEOLARE

Biopsia transbronchiale

Biopsia transbronchiale

BAL

PAS

REVISIONE DEL CASO DA PARTE

DELL’ANATOMO PATOLOGO

• Sospettiamo che la biopsia in esame non abbia campionato i noduli, che probabilmente sono stati invece campionati dalla precedente agobiopsia transtoracica (n. istologico 5479/12). Il riscontro a quest’ultimo livello di un infiltrato granulomatoso e granulocitario neutrofilo fa fortemente sospettare un’infezione: una nocardia in particolare potrebbe presentarsi con questo aspetto istologico, ma lo stesso reperto potrebbe essere sostenuto anche da altri agenti patogeni. Ci sembra ragionevole ipotizzare che il paziente abbia di base una proteinosi alveolare, magari presente da tempo ed asintomatica, che recentemente si è sovrainfettata causando i sintomi e i noduli presenti alla TAC. È importante che il clinico cerchi di stabilire se il paziente è affetto da proteinosi idiopatica o secondaria e moltiplichi i suoi sforzi nella ricerca dell’agente infettivo.

Opportunistic infections in patients

with pulmonary alveolar proteinosis Punatar et al. J Infect 2012;65:173-179

Microbiologia

15/02/2012

• TBB: coltura negativa per batteri aerobi ed anaerobi e miceti.

23/02/2012

• BAL: coltura negativa per batteri e miceti; Ag galattomannano neg., PCR per MT negativa.

• TBB: coltura negativa per batteri e funghi.

Il quadro è tipico per proteinosi

alveolare: sarebbe utile confermare

se si tratta di una forma primitiva

che può essere una fattore

facilitante una sovrainfezione

batterica o una forma secondaria

che spesso sottende a disordini

ematologici o patologie tumorali. A

quel punto fare una PET?

Anatomo

Patologo

Pneumologo

Reumatologo

Microbiologo

Non tracce di proteinosi alveolare alla

TBB, pertanto l'ipotesi è che sia stato

campionato il parenchima e non un

nodulo. Indicata biopsia chirurgica.

Granulomatosi Wegener:

radiologicamente

compatibile, ma manca

una clinica e istologia

congrua

Ipotesi Nocardia:

manca un chiaro

riscontro di

immunosoppressione.

Inoltre, la Nocardia

cresce facilmente in

coltura e su tessuto si

colora con Grocott

(problema di

campionamento?)

Nel caso il paziente non

accetti ulteriori

accertamenti si potrebbe

pensare ad una terapia

ex juvantibus (bactrim +

imipenem?)

In conclusione, richiedere

- HIV, sottopopolazioni linfocitarie, IgG, IgM, IgA

- anti-beta2-glicoproteina

- anticorpi anti GM-CSF (Pavia, Prof Luisetti)

-se tutto negativo procedere con biopsia chirurgica (VATS)

-eventuale PET

-eventuale consulto ematologico

23.3.2015

• Nuovo ricovero per febbricola, decadimento

generale.

• Esami ematochimici: Leucociti 17.48 x1000/mmc,

Emoglobina 11.4 g/dl, VES 120 mm, CD3+/CD4+

22.1 %, CD4 /CD 8 0.52, VES= 120 mm, PCR=

19 mg/dl, Ferritina 1100 ng/ml, IgA 540 mg/dl, IgG

1627 mg/dl (componente monoclonale IgG

Kappa).

• TAC torace: quadro invariato rispetto al controllo

precedente.

28.3.2012

Minitoracotomia sin con

resezione in VATS di

un nodulo di 2 cm della

lingula.

Inviato escreato per es.

microbiologici

Inviati campioni tessuto

polmonare per esami

microbiologici ed

esame istologico.

DIAGNOSI ISTOLOGICA

Nodulo necrotico-suppurativo, con un vallo

infiammatorio circostante e con pleurite

consensuale. Il restante parenchima

polmonare mostra una lieve antracosi e focali

accumuli endoalveolari di materiale

proteinosico parzialmente riassorbito.

Mediante colorazione istochimica Grocott, nel

contesto della necrosi si repertano alcune

strutture bastoncellari riferibili a nocardia;

negativa la ricerca di bacilli alcool-acido

resistenti mediante colorazione Ziehl-

Neelsen.

CONCLUSIONI. Polmonite suppurativa

da NOCARDIA, in paziente con proteinosi

alveolare.

VATS

Grocott

Coltura: nocardia asteroides

Microbiologia

Coltura espettorato: isolamento di Nocardia spp S

a Imipenem, Amikacina e Cotrimossazolo

Campione istologico polmone: isolamento di

Nocardia (dal terreno per micobatteri)

Proteinosi alveolare

autoimmune: ricerca

anticorpi GM-CSF +

RMN ENCEFALO

RMN: negativa per localizzazioni cerebrali

Trattamento antibiotico

Imipenem 500 mg x 3 (infusione in 4 ore)

Amikacina dose carico + 15 mg/Kg/die per

21 giorni

Prosegue con Cotrimoxazolo per os

10mg/kg/die (700 mg TMP) (2 cpr x 3/die)

per 6 mesi

A SEI MESI DALLA DIAGNOSI • Treated with Imipenem, Amikacina and

Bactrim, with clinical improvement

A SEI MESI DALLA DIAGNOSI

E.. La proteinosi alveolare?

Proteinosi alveolare

• Rara malattia a eziologia sconosciuta,

caratterizzata dalla deposizione negli

spazi alveolari di materiale granulare

positivo all'acido periodico di Schiff (PAS),

costituito in massima parte da fosfolipidi e

proteine

Proteinosi alveolare

• Insorge prevalentemente in soggetti “sani” tra i 20 ed i 60 anni.

• Occasionalmente, compare in pazienti esposti a polveri inorganiche (silice, alluminio, titanio) o dopo polmonite da Pneumocystis Jiarovecii , tumori ematologici, malattie mieloproliferative o immunosoppressione.

• Il rivestimento alveolare e le cellule interstiziali sono tipicamente normali, ma gli alveoli appaiono ripieni di granuli amorfi PAS-positivi (mancata clearance di dei fosfolipidi a livello alveolare?). Raramente si ha fibrosi interstiziale.

• Il processo patologico può presentarsi diffuso o localizzato; più frequentemente alle regioni polmonari basali e posteriori ma in alcuni casi colpisce solamente i segmenti anteriori.

• La pleura e il mediastino non sono interessati

Proteinosi alveolare

• Le anormalità di laboratorio tipiche comprendono la policitemia, l'ipergammaglobulinemia e gli elevati livelli sierici di LDH.

• La Rx torace mostra di solito un quadro di opacità a "farfalla" che ricorda quello dell'edema polmonare.

• I linfonodi ilari non sono aumentati di volume.

• La TC ad alta risoluzione mostra opacità a vetro smerigliato e ispessimento delle strutture intralobulari e dei setti interolobulari con tipico aspetto poligonale, definito "pavimentazione pazza".

• Sono in genere lievemente ridotti la capacità vitale, il volume residuo, la capacità residua funzionale, la capacità polmonare totale e la capacità di diffusione del monossido di carbonio misurata mediante respiro singolo.

Nocardia

• Actinomycete

• Ubiquitario nell’ambiente, non componente

della flora umana

• areosoliazzato

• Soggetti con compromissione immunità cellulo-

mediata (HIV, trapianto solido/emopoietico,

steroide)

• Localizzazione cutanea nei immunocompetenti

per inoculazione (agricoltori)

Nocardia: localizzazione polmonare

• Noduli multipli con necrosi centrale,

cavitazione (+/- halo sign e ground-glass)

• Infiltrati lobari multipli

• Quadri non specifici (diagnosi differenziale

con tbc, neoplasie, micosi)

—26-year-old male allogeneic blood stem cell transplant recipient with graft-versus-host disease and pulmonary nocardiosis.

Kanne J P et al. AJR 2011;197:W266-W272

©2011 by American Roentgen Ray Society

—3-year-old boy with primary immunodeficiency and treated tricuspid atresia with pulmonary nocardiosis.

Kanne J P et al. AJR 2011;197:W266-W272

©2011 by American Roentgen Ray Society

—54-year-old male kidney and pancreas transplant recipient with pulmonary nocardiosis.

Kanne J P et al. AJR 2011;197:W266-W272

©2011 by American Roentgen Ray Society

—68-year-old male kidney transplant recipient with pulmonary nocardiosis.

Kanne J P et al. AJR 2011;197:W266-W272

©2011 by American Roentgen Ray Society

—74-year-old male kidney transplant recipient with pulmonary nocardiosis.

Kanne J P et al. AJR 2011;197:W266-W272

©2011 by American Roentgen Ray Society

—68-year-old male kidney transplant recipient with pulmonary nocardiosis.

Kanne J P et al. AJR 2011;197:W266-W272

©2011 by American Roentgen Ray Society

GRAZIE