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Dicembre 2014 – in poi
Ci si può aggiungere alla mailing list di avviso mensile:
romano.tenconi@unipd.it
Scelta di articoli o Spigolature di Genetica Clinica/Umana
pubblicati nelle seguenti riviste: BMJ, Lancet, Lancet
Neurology, Nature, Nature Biotechnology, Nature Genetics,
Nature Medicine, Nature Neuroscience, Nature Reviews
Genetics, Nature Reviews Neuroscience, NEJM, PNAS,
Science & Cell.
PNAS 2014;111:14647
Sistemi multifase acquosi per
separare il sangue intero basandosi
sulla differenza di densità
Sensibilità >90%, specificità >88%
Per esame:
costi ∼$ 0.50
Tempo di esecuzione 12 m’
FALCEMIA
>50% b. in aree disagiate.
In queste aree 90% muoiono <5a.
Diagnosi con elettroforesi su gel.
Diagnosi precoce - efficace terapia.
Old Drug, New Hope for Marfan Syndrome (Science 2006;312:36)
The aorta (arrows) of a normal mouse (A) and a losartan-treated mouse with a
fibrillin-1 mutation (D) are indistinguishable, but those of mutant mice treated with
a beta blocker (B)(or placebo (C) have aneurysms.
Atenololo (beta bloccante beta-1 selettivo, anti ipertensivo)
vs
Losartan (antagonista recettori angiotensina II, anti ipertensivo)
per il nel controllo della dissezione aortica.
Conclusioni: wait and see.
Atenololo prima scelta, Losartan per chi non tollera Atenololo
Sperimentazione 3 anni, 608 pz età 6m-25a con z-score della
radice aortica > 3.0.
Nessuna differenza. Forse per terapia iniziata tardi
(nel modello murino, in cui Losartan funziona, è stata iniziata
molto presto, a 2m).
Lancet Neurol 2015;14:291
FTD and ALS possono coesistere nella
stessa famiglia ed anche nella stessa
persona nei casi AD e sporadici.
In genere da espansione esanucleotidica
di C9orf72 causa di RAN-translation.
Con clinica non facilmente distinguibile
dalla classica FTD o ALS
Lancet Neurology 2015;14:236. Commento dell’articolo seguente
sulla necessità di conoscere i meccanismi patogenetici di questa
devastante malattia, conoscenza ostacolata dal ritardo della
diagnosi quando è già in atto il processo neurodegenerativo.
Lancet Neurology 2015;14:253. Dati clinici, neuropsicologici e
neuroimmagini di 220 partecipanti geneticamente caratterizzati:
118 portatori di mutazione associata alla malattia di cui 78 in fase
presintomatica e 102 parenti non portatori
(molti AA italiani)
Counseling genetico per FTD o ALS
Lancet Neurol 2015;14:291
Nei casi familiari AD va analizzato C9orf72.
E nei casi sporadici?
Vi è una buona proporzione di casi sporadici con FTD e ALS
con l’espansione, e ci sono anche casi con la presenza di due
mutazioni patogene nella stessa persona.
Ma abbiamo pochi dati sul significato clinico della
compresenza di mutazioni o sulla penetranza o la possibilità
di predittori fenotipici.
Servono studi prospettici dei portatori di mutazioni, ma per
ora nei casi sporadici andrebbe discusso con il pz il rischio
genetico.
Nat G
enet 2
015;2
1:2
009
European Patients’ Academy on Therapeutic Innovation EUPATI
http://www.patientsacademy.eu/index.php/it/
Consorzio europeo per aiutare i pz con malattia rara ad essere
informati sulla ricerca preclinica in corso, sulle sperimentazioni
cliniche e sul loro esito.
Si vuole stimolare le persone a partecipare attivamente alla ricerca
clinica non solo come pz ma anche come revisori di protocolli clinici
o come referenti per altri pz con la stessa patologia.
Le statine sono usate per trattare l’iperlipidemia e sono
controindicate in gravidanza per la scarsità degli studi sulla
loro teratogenicità.
BMJ 2015;350:h1035
Studio di coorte 1.152 donne (0.13%) che hanno usato statine
nel 1° trim. di gravidanza. Prevalenza di malf. congenite:
6.34% vs 3.55% dei controlli (RR 1.79 con IC 95% 1.43-2.23).
Il controllo dei fattori confondenti, diabete m. prima della
gravidanza, annulla tale incremento di rischio
(RR 1.07 con IC 95% 0.85-1.37).
Quindi le statine non risultano teratogene
Ma l’Editoriale (BMJ 2015;350:h1484) commenta: “single
studies are never enough” e “New safety data are reassuring,
but suspension of treatment is still advisable”.
An 87 year old woman was found to have a band connecting the
left upper and lower eyelids close to her lacrimal puncta.
Congenital ankyloblepharon.She had no new ophthalmic problems.
A prompt separation if needed to allow normal visual development.
Usually an isolated sporadic finding. It has also been reported
in association with cleft lip and palate, trisomy 18, imperforate
anus, and cardiac anomalies.
Incomplete
eyelid
disjunction
BM
J 2014;3
49:g
5095
La maladie du petit papier (Jean-Martin Charcot )
In italiano: la malattia del «papello»?
Come reagisce il medico?
- sospetto di patologia psichiatrica - malato immaginario?
- imbarazzo perché si sente sotto esame?
- irritazione per il tempo necessario per rispondere?
Ricerca del pz di chiarezza, ordine, informazione, controllo,
attenzione?
Lunga lista di segni clinici o di note (PA registrata per mesi
con DS che il pz – matematico - mostra al medico alla
visita.
NBS. Uno sguardo al presente e al futuro (molto) prossimo
Analisi del genoma (NGS). 1/1 Presente
Quando è indicato come esame diagnostico:
1. in epoca postnatale in assenza di suggerimento clinico.
Presente auspicabile:
In epoca neonatale per:
2. per patologie gravi senza diagnosi,
3. escludere falsi positivi e conferma diagnostica di
screening neonatale (NBS), al posto del test genetico
usuale (es. MSUD con >3 geni).
Con quali caratteristiche?
1. Esoma clinico o WES
2. e 3. Targeted o WES
Tempi di risposta: 1.= 4 mesi (mx 6), 2. e 3.= 1-5 gg
Diagnosi in 24h in neonati gravi senza causa nota
Nature 2014;514:13
(News in Focus)
- NGS in 24h (vs >1m per la diagnostica NGS in USA),
- approccio multidisciplinare «a catena di montaggio»
(factory approach),
- analisi informatica focalizzata sulle parti del genoma
suggerite dalla clinica.
Diagnosi in 24/44 neonati con m. grave senza diagnosi.
In corso altre esperienze simili.
Neonatal Intensive Care Unit
NewBorn Screening
Targeted Next-Generation Sequencing G
enet M
ed 2
5 S
ept 2
014
<5 gg
http://news.sciencemag.org/biology/2013/09/nih-studies-explore-
promisesequencing-babies%E2%80%99-genomes.
Accessed 5 January 2015.
Programma NIH: 25 milioni $ in 5 anni per vari
progetti pilota per verificare la fattibilità, le implicazioni
e le opportunità del sequenziamento genomico di:
- neonati consecutivi,
- neonati con malattie gravi,
- confronto NBS vs NGS di neonati consecutivi ed ammalati,
- farmacogenetica: per la prevenzione della farmacotossicità.
Screening di popolazione con NGS. Progetti in corso.
NBS. Uno sguardo al presente e al futuro (prossimo)
Analisi del genoma (NGS). Futuro
Il sequenziamento genomico (targeted, WES o WGS)
può costituire l’esame di prima scelta per lo screening
neonatale delle malattie genetiche?
EJHG 2015
on line
Genet Med
25 Sep 2104
Clin Perinat 2014:41:993
Annu Rev Genomics Hum Genet
2014;15:461
Genet Med
2104;16:78
Clinical Chemistry
2014;60:1243
J Genet Counsel 28 Oct 2014
JAMA 2012;307:461
Hum Mutat Dec 2014
NBS. Uno sguardo al presente e al futuro prossimo
Analisi del genoma (NGS). 2/2 Futuro
Il sequenziamento genomico (targeted, WES o WGS)
può costituire l’esame di prima scelta per lo screening
neonatale delle malattie genetiche?
Ma:
- ad alcune condizioni (EJHG 28 Jan 2015),
- modalità (Genet Med 25 Sep 2014)
Probabilmente sì, perché:
- maggior sensibilità del classico NBS (non ha cutoff
biochimici),individuando anche i casi più lievi,
- indica il gene mutato (eterogeneità genetica),
- diagnosi di malattie non metaboliche suscettibili di
terapia (es. SCID).
ESHG:
Raccomandabile per mutazioni di geni altamente penetranti,
per malattie prevenibili o trattabili nella prima infanzia.
NGS: primo livello nei programmi di screening neonatale?
2. una malattia ora non curabile lo può diventare tra 1 o più
anni, con probabilità e grado di successo legata alla
tempestività dell’intervento (epoca presintomatica).
Ma:
1. non tutto è prevenzione o trattabile ma anche conoscenza:
1. prognosi,
2. si risparmia tempo e si evitano esami inutili,
(3. ricorrenza per consanguinei, che però non rientra
nella definizione di screening).
(ESHG) Obiettivo primario
Interesse del bambino.
Quindi non analisi di altri geni se non per le malattie
con le caratteristiche sopra elencate, per evitare gli
“incidental findings”.
NGS come 1° livello per NBS?
Ma:
1. aspetto che ora sappiamo sovrastimato, comunque
usualmente ben accettato e peraltro comune in
medicina (es. Rx torace).
2. per questo indicato approccio targeted
Costi per persona (ESHG)
NBS: € 43.24 Olanda, 17 condizioni (EJHG 2015)
~ € 50 Veneto, tandem mass 40 condizioni
vs
NGS: € 158 UK 23andMe 43 mal. genetiche/caratteri
(Lancet Neurol 2015, Nature Biotechnology 2015)
NGS: € 750-880 Illumina WES (BMJ 2013, Lancet 2014)
Non solo per materiale consumo:
- trattamento dati,
- counseling pre-post – test
Preparazione della popolazione e del personale (ESHG)
Consenso informato
NBS: - applicato da oltre 40 anni, CI non necessario (USA),
facoltativo in altre nazioni,
- limitato il rischio di rifiuto,
- necessità poi per conferma diagnosi con test genetico.
NGS: - appena introdotto nella clinica postnatale,
- necessario e complesso (counseling pre-test) che
richiede personale specializzato,
- interpretazione dei risultati (Genetista clinico di NG),
- preparazione della popolazione.
NGS come 1° livello per NBS?
NGS come 1° livello per NBS?
Conservazione dei risultati (ESHG)
Auspicabile (anche per ricerca), da considerare nel CI.
Anche se vanno considerati i costi, privacy, diritto a non
sapere dei minori.
Suggerimento: meglio risequenziamento con nuove
tecniche da adulti.
Conclusioni: NGS al posto di NBS
prematuro come 1° L.
Mito o realtà?
Se è realtà l’eccesso diagnostico, come sembra essere in varie
branche della Medicina, può comportare un rilevante danno
ai pz che vogliamo curare.
E’ un tema discusso da qualche anno (promosso da BMJ).
E si fanno congressi (il terzo)(sottotitolo)-
(http://www.preventingoverdiagnosis.net/).
Come Genetisti clinici, con l’applicazione nella pratica
medica delle nuove tecniche genetiche (da aCGH a NGS),
sarebbe opportuno tenerlo presente.
Clinical Review sulla morte improvvisa (MI) di atleti,
che sono in genere da cause cardiache:
- età <35 a malattie genetiche o acquisite (mx miocardiopatie).
- età >35 a malattia coronarica.
BMJ 2015;350:h1218
Clinica Review sulla morte improvvisa (MI) di atleti,
in genere da cause cardiache:
- età <35 a malattie genetiche o acquisite (mx miocardiopatie).
- età >35 a malattia coronarica.
Nel 30% di MI di atleti non si trova la causa, in metà di questi
la valutazione cardiologica dei familiari porta alla diagnosi.
Può essere il primo episodio o con prodromi (sincopi, dolore
toracico, improvvisa aritmia ventricolare).
Ci sono evidenze che l’intensa attività fisica favorisca la
morte improvvisa.
Prevenzione: valutazione medica per futuri atleti, con
anamnesi familiare, ECG 12 derivazioni (nel dubbio test
da sforzo. Holter e RM cardiaca).
BMJ 2015;350:h1218
Nature 2015;519:223
1.133 bambini UK/Irlanda con difetto di sviluppo (DI 87%, anom. RM
cerebrale 30%, convulsioni 24%, malf. cuore 11%), 77% sporadici,
studiati in trio con WES e aCGH.
Identificati 12 nuovi geni dello sviluppo in 35 pz, con mutazioni ritenute
patogene. Resa diagnostica dal 28 al 31%.
17 b. avevano 2 mutazioni, considerate patogene, di geni diversi.
vs
BMJ 2015;349:g7611
Scopo: indicazione dell’embrione idoneo da trasferire in utero.
Meglio mediante biopsia blastocistica.
Tecniche preimpianto: 1. diagnosi genetica
2. screening genetico
Diagnosi genetica preimpianto (biopsia cellulare di embrione
a rischio di anomalia genetica ereditata da uno o da ambedue
i genitori).
Indicazioni: malattie mendeliane, anomalie cromosomiche
strutturali bilanciate nei genitori.
Ricorso a questa tecnica: 39% su 27.630 cicli.
Commenti: clinicamente appropriata.
BMJ 2015;349:g7611
Screening genetico preimpianto (biopsia cellulare di
embrione da genitori normali per ricerca di aneuploidia)
Indicazioni: aborti ripetuti, insuccesso IVF, infertilità
maschile, impianto unico embrione.
Ricorso a questa tecnica: 61% dei test su 27.630 cicli.
Commenti: tecnica controversa per insufficienti dati sulla
sua efficacia di aumentare il successo di IVF.
Registro canadese (5.787 pz): attesa di vita aumentata di 20 a.
31.9 a (IC 95% 28.3-35.2) nel 1990,
49.7 a (46.1-52.2) nel 2012 e di 50.9 anni nel 2013,
indipendentemente dal tipo di mutazione.
Mortalità da malnutrizione, da ricadute e da DM nelle donne.
Richiesta alla SIGU di ricerca collaborativa del Centro FC
VR (https://it.surveymonkey.com/s/5XJY3Z3)
Rivoluzione nel SSN inglese: entro 2017 WGS di 75.000 pz
con malattia rara, m. infettive e cancro (e 25.000 tumori) con
costo individuale simile a quello di un solo test genetico
(il targeted non individua mutazioni di geni con effetto
fenotipico imprevedibile).
Condivisione internazionale dei dati.
Auspicio: the end of the beginning of the genomic revolution
in health care.
Ora occorrono Genetisti Clinici NG (di ultima generazione).
Lancet January 9, 2015