Post on 11-Jan-2016
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NCCN化疗止吐指南
化疗与恶心呕吐最常见的不良反应之一导致:
– 代谢失衡– 体能下降– 营养耗竭– 创口愈合延迟– 严重时停止治疗
化疗与恶心呕吐影响因素 化疗药物:种类、剂量、用法 个体差异:饮酒史、年龄、性别、精神因素、一般
状况、化疗前进食、运动病 其他相关因素
– 药物:吗啡、抗生素、镇静剂– 前庭机能障碍– 脑转移– 电解质失衡:高钙、低血糖、低钠– 尿毒症
•化学受体触发区 (CTZ)
呕吐中枢
•处于延髓后部•位于血脑屏障外•被血液中的致呕物质刺激
化疗药物化疗和放疗的毒性产物
•迷走和交感神经
•大脑皮层
呕吐机制
化疗放疗
肠细胞受损伤
5 - HT 释放
肝门静脉 (5 - HT3 受体 ) 迷走神经
(5 - HT3 受体 ) CTZ
呕吐中枢
呕吐
外周
中枢
恶心和呕吐机制
呕吐机制致吐性刺激
呕吐中枢
胃肠道
兴奋腹部,呼吸肌肉启动呕吐
膈肌收缩
肋间肌收缩
胃收缩腹腔内压增加
胸腔内压增加
胃内压增加腹肌收缩
•张口•张声门 •胃内容物喷出
呕吐的机制
呕吐分类 按病因分类
– 化疗引起的恶心呕吐( CINV )– 放疗引起的恶心呕吐( RINV )– 手术后的恶心呕吐( PONV )
按药物致吐性潜能分类– 重度 中度 轻度 微度
按时间分类– 急性呕吐 迟发性呕吐 前驱性呕吐
化疗致呕吐类型 CINV
急性 数分钟-小时,5-6小时达峰 24小时后缓解
迟发性 24-后发生,48-72小时为高峰 持续 6-7天
前驱性 条件反射
突发性
难治性
化疗药物致吐分级
高度(分级 5) >=90% 急性呕吐
中度(分级 3-4) 60%-90%
低度(分级 2) 10%-30%
微度(分级 1) <=10%
化疗药物致吐分级分级 药物 mg/m2
5 BCNU>250 DDP>=50 CTX>1500 DTIC
Streptozocin NH2 AC方案
4 Amifostine>500 BUS>4 CBP BCNU<=250 DDP<50 CTX>750<=1500 PCB
Ara-c>1g ACTD ADM>=60 EPI>90 Melphalan>50 MTX>1G
化疗药物致吐分级分级 药物 mg/m2
3 Amifostine>300<=500 CTX<=750 CTX po. ADM 20-<60 EPI<=90 LOHP>75
IFO IL2>12-15 百万 u CPT-11 Me-CCNU MTX 250-1000 MIT<15
2 Amifostine<=300 Ara-c 100-200 Capecitabine TXT VP-16 5Fu
Gemzar MTX>50- <250 MMC TAXOL Topotecan ADM(liposomal)
化疗药物致吐分级分级 药物 mg/m2
1 Cetuximab Rituximab Trastuzumab IFN BLM Fludarbine
Gefitinib VCR VLB NVB
高度 顺铂 卡铂 氮烯咪胺 更生霉素 氮芥 环磷酰胺
中度 卡氮芥 罗氮芥 阿霉素 正定霉素 阿糖胞苷
低度 鬼臼乙叉甙 丝裂霉素 氨甲喋呤 5 -氟尿嘧啶 羟基脲 博莱霉素 长春新碱类 苯丁酸氮芥
抗肿瘤化学治疗的致呕吐性
25 种抗肿瘤药致吐性比较顺铂
氮烯咪胺
放线菌素D
(更生霉素)
氮芥
六甲嘧胺
环磷酰胺
卡铂
环己亚硝脲(罗氮芥)
氯乙亚硝脲(卡氮芥)
阿霉素
柔红霉素
去甲氧柔红霉素
异环磷酰胺
阿糖胞苷
去碳长春花碱
丝裂霉素C
鬼臼乙叉甙
长春花碱酰胺
博莱霉素
氨甲喋呤
5-
氟尿嘧啶
苯丁酸氮芥
长春新碱
长春花碱
三苯氧胺
照射部位 上腹部 盆腔 其它部位
照射区面积 大
小
多区照射 多区
单区
放射治疗的致呕吐性 RINV
高度
95%的全身放疗患者会出现呕吐
放疗引起呕吐的因素 放疗的照射部位(上腹部最易) 每次治疗的放射剂量 治疗照射的总次数 整个治疗过程中照射的总剂量
止吐治疗原则 预防、阻止恶心和呕吐 低剂量、高疗效止吐剂 (口服、静脉疗效相仿)
考虑止吐药物的不良反应 根据化疗方案,病人个体选择止吐药物 中、重度止吐化疗,阻止恶心呕吐 >4天
NCCN 止吐指南高致吐( 5 级)化疗——预防呕吐 化疗开始前
– Aprepitant 125mg d1 80mg d2-3– DXM 12mg d1 8mg d2-4– 5-HT3 受体拮抗剂 Granisetron (凯特瑞) Ondansetron Dolasetron Palonosetron– Lorazepam( 氯羟 安定) 0.5-2mg q6h d1-4
NCCN 止吐指南
d1 化疗前– DXM 12mg
– 5-HT3 受体拮抗剂– 氯羟 安定– 部分 Aprepitant
d2-4– DXM 8mg or
– 5-HT3 受体拮抗剂 or
– 胃复安 0.5mg/kg or 20mg q6h 苯海拉敏 25-50mg q4-6h or
– Aprepitant 80mg d2-3 氯羟 安定
中度致吐( 3 - 4 级)化疗——预防呕吐
NCCN 止吐指南低度致吐( 2 级)化疗——预防呕吐 化疗前
– DXM 12mg or
– 丙氯拉嗪 10mg q4-6h or
– 胃复安 20 - 40mg q4-6h
1-2mg/m2 q3-4h
苯海拉敏– 氯羟 安定
NCCN 止吐指南轻微致吐( 1 级)化疗 不进行预防呕吐治疗 24小时内恶心呕吐, 2 级药物
NCCN 止吐指南
任何恶心呕吐 增加不同类型药物 丙氯拉嗪 25mg q12h 15mg q8-12h 10mg q4-6h 胃复安苯海拉敏 氯羟 安定 5 - HT3 受体拮抗剂 氟哌啶醇 1 - 2mg q4-6h 大麻酚 DXM 奥氮平 2.5-5mg bid
无 N/V -治疗方案不变
N or V -本方案治疗
N/V 未控制- 5 级治疗
突发性呕吐治疗
NCCN 止吐指南先期性呕吐预防和治疗 预防:每周期化疗前用最佳止吐治疗 行为治疗:
– 放松 /全身脱敏– 催眠 /诱导联想– 音乐疗法
阿普唑仑 0.5-2mg 治疗前夜 氯羟 安定 0.5-2mg 治疗前夜或晨
新型止吐剂 Aprepitant
NK-1 受体 (中枢神经系统) 长效、高生物利用度 急性呕吐 5 - HT3拮抗剂相仿 延迟性呕吐 优于 5 - HT3拮抗剂( CR80
%) 联合用药 中度抑制 CYP3A4 ,抑制 CYP2C9
5 - HT3 受体拮抗剂 恩丹西酮 Zofran 1991 格拉司琼 Kytril 1994 多拉司琼 Anzemet 1997 Palonosetron Aloxi 2003Aloxi
– 组织结合率高(强 100倍)– 半衰期长( 40h )– 控制延迟性呕吐– 0.25mg/日, 提高剂量不增加疗效
一针凯特瑞一针凯特瑞,, 2424 小时保护和控制小时保护和控制
凯特瑞对 5HT3 受体的高亲和力
5-HT3 受体 α-肾上腺素 μ- 阿片
1A 1B 1C 1D 2 3 UPT 受体 受体
凯特瑞 - - - - - 8.42 - - -
恩丹西酮 - 5.43 5.31 - - 8.07 - 5.44 5.59
曲匹西酮 - - - - - 8.81 6.16 - -
pKi value (–log Ki in nM); *UPT = uptake sitesvan Wijngaarden I, et al. Eur J Pharmacol 1990;188:301–12
Blower P. Eur J Cancer 1990;26(Suppl 1):S8–11
5HT3 受体 癌症患者中的半衰期
拮抗剂 (小时)
凯特瑞 9
恩丹西酮 4.0-4.5
多拉司琼 Dolasetron < 0.16
氢化多拉司琼 Hydrodolasetron 7.5
曲匹西酮 7.3
Gregory R, et al. Drugs 1998;55:173–89
凯特瑞具有更长半衰期
凯特瑞可控制早发和迟发急性呕吐
格拉司琼
恩丹西酮
9 小时 4 小时 顺铂
卡铂环磷酰胺
化疗给药后的时间
早发急性呕吐
迟发急性呕吐呕吐事件/
小
时
细胞色素 P450同工酶
CYP1A1/2 CYP2D6 CYP3A3/4/5
凯特瑞 – – *
恩丹西酮
多拉司琼 –
曲匹西酮 –
* 对肝脏代谢凯特瑞无已知的诱导和抑制作用
凯特瑞最少药物相互作用
QTc 增加 头晕
视力模糊 瞌睡
腹泻 便秘
头痛多拉司琼曲匹西隆恩丹西酮凯特瑞
5-HT3 受体拮抗剂常见的不良反应
凯特瑞安全性最高(肾肝心功能不全患者)
药物 肾功能不全 肝功能不全 心功能不全
恩丹西酮 清除率下降 41%
严重肝损者日用量<8mg
心绞痛,ECG 变化,低血压,心动过速
格拉司琼 不变
清除率下降 50%,但无需调整剂量
ECG 变化很少见,无临床意义
多拉司琼 严重肝肾损口服清除分别下降 44与 41%。但无需调整剂量
ECG 间隔变化(PR,QT)。心脏传导间隔有或可能延长者慎用。
对心脏功能的影响The Oncologist 2002;7:65-72 使用恩丹西酮会使心电图的 PR、 QRS、QT间歇增加,有时会降低心率。
凯特瑞在注射 3mg的剂量下,心电图无明显改变。
用法简单,使用方便 所有成人患者均使用 3mg/次同一剂量 特殊患者也无需调整剂量
– 老年人– 肾功能衰竭– 肝功能损害
儿童( 2-16岁)的剂量为 40ug/kg 体重
快速输注,使用方便 非常方便地在 30秒内快速输注 化疗前半小时内直接输注 安全性相同,不增加心血管的副反应
凯特瑞小结
能用于预防及治疗急性及延迟呕吐 唯一能治疗突发性呕吐的 5-HT3 受体拮抗剂
单一剂量与恩丹西酮三剂疗效相当 方便的给药途径,化疗前半小时 30秒迅速输注 无明显的药物相互作用 肝,肾功能不全无需调整剂量 心脏病患者使用不受限制 老年患者和儿童也可安全使用