Mikrobiom-Disbiyoz-SIBO/SIFO-Tedavi

Prof Dr Zeynep Tartan

Okan Üniversitesi, Kardiyoloji ABD

Grand Prismatic Spring –Yellowstone Ulusal Parkı

Mikrobiata

Bağışıklık sistemimizin

%60-80’i bağırsağımızda bulunuyor.

Vücudumuz KENDİ HÜCRESİNDEN ÇOK BAKTERİLERDEN OLUŞUYOR.

Vücudumuz kendisini oluşturan hücrelerden 10 KAT FAZLA sayıda bakteri içeriyor.

Mikrobiyomdaki bakteriler protein kodlayan DNA’mızdan 360 KAT DAHA FAZLA PROTEİN KODLUYOR.

Bağırsağımızda

500-2000 TÜRDE MİKRO ORGANİZMA YAŞIYOR (bakteri, maya, parazit, virüs)

Yaklaşık

40’tan

fazla hastalık BAKTERİYEL BOZULMAYA bağlı olarak gelişiyor DEPRESYON, ARTRİT, IBS, KANSER

Bağırsak bakterisi vücudun serotonin

yaklaşık %95’ini

üretiyor.

Mikrobiata Bel Kemiği

Fonksiyonu Normal

Microbiata

Savunma & Onarım

Sindirim

Enerji

Detox& Biyotransformasyon

Transport

İletişim

Yapısal bütünlük

Oral tolerans, Nf-kB Il-10-IL-17

Biyofilm Geçirgenlik

Faz III detoksifikasyon

N-Bütirik asit SCFA

Obezite Beslenme Metabolizma

Mast hüc. Degranülasyon

Barsak motilitesi Enterohepatik dolaşım

Taksanomi

• Firmucutes • Bacterioidetes • Actinobacteria • Proteobacteria • Verrucomicrobia • Fusobacteria • Euyarchaeta

Bakteri Bakteriofaj Virus Fungi Protozoa Archea

Ottman N, Smidt H, de Vos WM, Belzer C. The function of our microbiota: who is out there and what do they do? Frontiers in Cellular and Infection Microbiology. 2012;2:104. doi:10.3389/fcimb.2012.00104.

Spor A, Koren O, Ley R. Unravelling the effects of the environment and host genotype on the gut microbiome. Nat Rev Microbiol. 2011 Apr;9(4):279-90. doi: 10.1038/nrmicro2540

Normal Mikrobiata Ne?

• Phylum: Bu seviyede insanlar diğer mememlilerle benzer

• Genus-Species-Strain: Her birey oldukça kişiye özel değişkenlik gösteriyor

124 kişide >%90’dan fazla 57 bakteri türünün bulunduğu bir incelemede bu türlerin

miktarları 12x- 2000 x değişkenlik gösteriyor.

Metabolomik

Round JL, Mazmanian SK. The gut microbiome shapes intestinal immune responses during health and disease. Nature reviews Immunology. 2009;9(5):313-323. doi:10.1038/nri2515. Turnbaugh PJ, Gordon JI. An invitation to the marriage of metagenomics and metabolomics. Cell. 2008 Sep 5;134(5):708-13. doi: 10.1016/j.cell.2008.08.025

Mikrobiom Immune sisteme toleransı öğretiyor. Aslında burada konakçıyla bunların fonksiyonu arasındaki ilişki veya denge Tek tek türlerden ziyade bunların ürettikleri işler yani Metabolomik yapı çok önemli Metabolomik = Mikrobiatanın Fonksiyonu

Huttenhower, C. et al. (2012). Structure, function, and diversity of the healthy human microbiome. Nature, 486: 207–214. doi:10.1038/nature11234

Normal Floranın Temel İşlevleri

• Sindirim

• Vitamin sentezi K, B12

• Enterohepatik sirkülasyon

• Asidifikasyon

• Patojen kolonizasyonu engellemek

• Oral tolerans

• SCFA üretimi

Immun Modulasyonu sağlamak: • sIgA Arttırır • Sitokinleri düzenler • Epiteliyal geçirgenliği azaltır • Dendritik hücreleri olgunlaştırır • Treg aktivasyonunu arttırır

Disbiyoz

• Tanımı: Mikrobiata homeostazisinde dengenin (fonksiyonel kompozisyon, metabolik aktiviteler veya floranın lokal dağılımının değişimi gibi unsurlarla) konakçı sağlığını olumsuz etkileyecek yönde değişimi .

• Disbiyoz Tipleri: i. Faydalı organizmaların kaybı ii. Zararlı organizmaların aşırı çoğalması iii. Mikrobiyal çeşitliliğin azalması Bunlar miks olarak da bulunabilir.

Bulgular

Organizma: Bakteriyal Parazitik Fungal Lokasyon: Kolon İnce barsak Diğer

• Gaz şişkinlik • Kramp, sıkışıklık hissi • Dermatit • Dışkıda mukus • Brain Fog • Nöropati • Anksiyete • Artrit • Gıda duyarlılığı • Nefeste kötü koku • Diyare/kabızlık • IBS • Yorgunluk • Mikronutrient emilim eksikliği • Kilo kaybı

Disbiyozla İlişkili Hastalıklar

• GIS Safra taşı, Kolorektal

kanserler, Hepatik ensefalopati, IBS, IBH, FMF, Mide kanseri ve lenfoması, Rekürren C.difficile enfeksiyonu

• GIS Dışı Artrit, Astım, Otizim,

Otoimmün hastalıklar, Kronik yorgunluk, Diyabet, Egzema, Karaciğer yağlanması, Fibromiyalji, Hiperkolesterolemi, ITP, Multipl skleroz, Miyoklonik distonus, Oksalat böbrek taşları, Parkinson

Disbiyoz Etiyolojisi

Immun Tolerans ve Reaktivite Dengesi Bozuluyor

Bouma G, Strober W. The immunological and genetic basis of inflammatory bowel disease. Nat Rev Immunol. 2003 Jul;3(7):521-33. With Permission

Mowat AM. Anatomical basis of tolerance and immunity to intestinal antigens.Nat Rev Immunol. 2003 Apr;3(4):331-41.

Barsağın Immunolojik Aktiviteleri

Disbiyoz Araştırma Testleri

Flora

Testleri

Kültür

Anaeroblar ve özel besi yeri

isteyenleri üretmek zor

16 S Ribozom

Prokaryotik RNA’nın bir sub

uniti ve türe spesifik

18 S Ribozom DNA

Metagenom Metabolomiks

Bakteriler için

Metagenom

Testler

Dışkı testleri

Mikroskopi

Kültür

PCR

EIA

Metabolit

SIBO Nefes Testi

İdrarda Organik Asitler

Parazit testleri

1-Ova & Parazit mikroskopisi

2-Enzim Immunoassay (EIA) – G. Lamblia

– Cryptosporidium

– E.Histolytica

Kısa Zincirli Yağ Asitleri-SCFA

• n-Butirat: Enterositlerin ana yakıtı. Total ve rölatif miktarı önemli. Paleolitik diyette üretimi maksimum

• Asetat:Biyofilm formasyonundan sorumlu

• Proprionat: Fazla yapımı nöropsikiatrik etkilere sahip.

• Total SCFA: Hepsinin toplamı mikrobiyom fonksiyonu ile korole

• Diğer (Pütrifikatif) SCFA: Valerat, Isovalerat, IsoBütirat protein sindirim eksiliğini gösterir

SCFA

Bakteriyel Üriner Organik Asitler

Lord RS, Bralley JA. Clinical applications of urinary organic acids. Part 2. Dysbiosis markers. Altern Med Rev. 2008 Dec;13(4):292-306. 2. Kumps A, Duez P, Mardens Y. Metabolic, nutritional, iatrogenic, and artifactual sources of urinary organic acids: a comprehensive table. Clin Chem. 2002 May;48(5):708-17.

Kandida

• Düşük seviyelerde kommensal

• Düşük pH(laktik asit ve SCFA) üremesini engeller

• Üremesi halinde mukozal immünite azalır çünkü sIgA böler

• Candidanın polisakkaritleri konakçının immünitesini zayıflatır

Biyofilm

• Mikroorganizmalar izole yaşama eğilimindedir ama bazen başka türlerle koloni oluşturabilirler. Bu kolonilere “Biyofilm” denir

• Patolojik veya non-patolojik olabilir

• Herhangi bir yüzey üstünde oluşabilirler. Diş, barsak

• Biyofilm içindeki organizmalar bir matriks salgılarlar ve bu onları vücudun immün sisteminden korur

• İnsandaki tüm bakteriyel enfeksiyonların %70’i bu biyofilmden kaynaklanır

Mikrobiyom-Disbiyoz Özet Notlar

• Disbiyoz barsak flora populasyonundaki imbalanstır

• Bulguları herkes için farklı sistemik bulgular olabilir

• Her sistemi ilgilendiren hastalıkların kök sebebi olarak rol alabilir

• İmmün sistem ile birebir etkileşim içindedir

• Disbiyoz tetkiki flora testi ve daha önemli olarak metabolomiks’lere bakarak önerilir

• Parazit/Mantar/Virüs disbiyozda etken olabilir

• Çeşitlilik, yaşam şekli ve diyetteki çeşitlilikle bağlatılıdır

Weed – Seed - Feed Temizle - Ek - Besle

Florayı Dengeleme

Normal Flora Özel Diyetler Fermente gıdalar Prebiyotik Probiyotikler

Aşırı Kolonizasyon Tedavisi

Standart antibiyotik Antifungal Antiparazitik Botanik antimikrobiyaller

Ayrık otları neler?

C.difficile

Tedavisi zor bir bakteri

FMT için onaylanmış

S. Boulardii S.cervisiae’nin bir alt türü tedavide clostridyal aşırı gelişimi engelliyor.

McFarland LV, Surawicz CM, Greenberg RN, Fekety R et al. A randomized placebo-controlled trial of Saccharomyces boulardii in combination with standard antibiotics for Clostridium difficile disease. JAMA. 1994 Jun 22-29;271(24):1913-8. Erratum in: JAMA 1994 Aug 17;272(7):518.

Fekal Mikrobiata Transferi (FMT)

Members of the Steering Committee for the AGA FMT Registry, Kelly CR, Kahn S, et al. Update on FMT 2015: Indications, Methodologies, Mechanisms and Outlook. Gastroenterology. 2015;149(1):223-237. doi:10.1053/j.gastro.2015.05.008.

FMT

ASD = autism spectrum disorder CDI = Clostridium difficile infection CIPSO = chronic intestinal pseudoobstruction FMT = fecal microbiota transplantation HD = hepatic disease IBD = inflammatory bowel disease IMDRO = infection with multidrug-resistant organisms IS = immunodeficiency syndrome MD = metabolic disease MODS = multiple organ dysfunction syndrome RCT = randomized controlled trial STC = slow transit constipation.

Parazitler

Testler

• EIA

• Ova ve Prazit incelemesi

3 farklı zamanda

Türler

• E.histolytica

• Cryptosporidium

• Giardiasis

• B.hominis

• Strongyloidiasis

• Trichuris trichiura

• Balantidium coli

• Oxyuris vermicularis

Parazit Tedavileri

Parazit Tedavileri

Bitkisel Parazit Tedavileri

• Oregano (Origanum vulgare) 200 mg 3x1

• Thyme (Thymus vulgaris) 100-200 mg 3x1

• Goldenseal (Hydrastis canadensis) 200-400 mg 3x1

• Artemesia (Artemesia annua) 1-3 gr 3x1

2-6 hafta devam edilmeli

Parazit botanik

• Black walnut (Juglans nigra)

• Bitterwood (Quassia amara)

• Sarımsak

• GoldThread (Coptis chinensis)

• Zeytin yaprağı

• Greyfurt çekirdeği ekstraktı

Bitkisel Parazit Tedavileri

SIBO Small Intestinal Bacterial Overgrowth

Normal GIS Flora Dağılımı

SIBO Florası

SIBO Etiyolojisi

• Mide asidi azlığı • İlaçlar PPI • Staz /bozuk peristaltizm MMC

hasarı • Sindirim yetersizliği /enzim azlığı • Hipotiroidi • İlerleyen yaş/kadın cinsiyet • Cerrahi op. Brit/ Vagatomi • Geçirilen viral gastroenterit • Immün yetmezlik • Sigara • Çölyak, Chron

Bir SIBO Masalı

• Barsağın pace maker hücreleri olan Cajal Hücreleri var. Bu hücrelerin Vinculin isimli proteini var. Bu bir hücre iskeleti proteini.

• Genelde bir enfeksiyon sonrası Campylobacter jejuni toxini veya Giardia, virusler Cytolethal distending toxin toksin oluşuyor ve moleküler benzerlikle bu toksine karşı gelişen Ab Vinculini hasarlıyor.

• Bu hasarlanma barsağın Migrating Motor Complex denilen temizleyci süpürücü peristaltik hareketini bozuyor.

SIBO Ne Yapar?

İnce barsak biyopsilerinde Villus düzleşmesi, atrofisi Mukoza ve kriptlerin incelmesi İntraepiteliyal lenfositlerde artış izlenmiş Mikroskopik olarak inflamatuvar değişiklikler

SIBO’daki villöz atrofi Çölyaktakinden morfolojik olarak farklı SIBO da tepeden traşlanmış gibi

Klinik Semptom ve Bulgular

• %85 IBS yakınmaları ve GAZ özellikle yemek sonrası aşırı • Özellikle Karbohidrat ve lif intoleransı • Diyare veya konstipasyon veya mikst tip • Fe,Vit D,B12 eksikliği • Yağ emilim kusuru (Safra asitleri dekonjuge olur) • Gıda allerjileri • Rosacea • Sistemik enflamasyon • Depresyon • Kronik yorgunluk • Huzursuz bacak

Teşhis

Choi CH, Chang SK. Role of Small Intestinal Bacterial Overgrowth in Functional Gastrointestinal Disorders. Journal of Neurogastroenterology and Motility. 2016;22(1):3-5. doi:10.5056/jnm15196

Barsak Transit Süresi kısa olanlarda false pozitifliğe dikkat • Glukoz spec > sens •Laktuloz sens > spec

SIBO Nefes Testi Laktuloz veya Glukoz içildikten sonra her 20 dk da bir 3 saat boyunca solunum havasından bakteri tarafından üretilen hidrojen ve Metan gaz miktarları ölçülür

H H

H H CH4

H

H H

H METAN

Transit Süresi Önemli !!!

Test Yorumu

Rezaie A, Buresi M, Lembo A, et al. Hydrogen and Methane-Based Breath Testing in Gastrointestinal Disorders: The North American Consensus. The American Journal of Gastroenterology. 2017;112(5):775-784. doi:10.1038/ajg.2017.46

SIBO Tipleri

– Oluşan dominant gaz türüne göre

Hidrojen SIBO: Genelde diyare hakim, sık tuvalete gitme

Metan SIBO Konstipasyon hakim bir archea olan

Methaninobrevibacter smithii

Bunlar ağır konstipe hastalar olabiliyor.

%20-30 normal kişilerde de Metan üretilir. Nöromüsküler

transmitter gibi davranarak transit süresini uzatıyor

Miks Tip

Hasta K.U. Sık Tuvalete gitme ve gaz

Hasta H.S Çok sık idrara çıkma ve tuvalete gitme

Hasta B.A Ağır Rosacea eklem ağrıları, anksiyete

Hasta T.Ş. Miks tip semptomları var ana sorun gaz, konstipasyon çok yok

Hasta Ö.G Kabızlık ve kilo verememe fibromiyalji

Tedavi Öncesi Tedavi Sonrası Hasta A.Ş Kilo verememe, sancı, gaz ellerde şişlik

Metan SIBO

Tedavi

Antibiotik Tedavi (Weeding) – Antibiotik

– Botanik (Berberine, Oregano,Wormwood)

Özel Diyet – (FODMAP,SCD,Elemental)

Sindirim Enzimleri/ HCL

Prokinetikler

Probiyotikler

Serum Bovine Immunglobülinler

Eksik vitamin minerallerin replasmanı *Mullin, G et al. Herbal Therapy Is Equivalent to Rifaximin for the Treatment of Small Intestinal Bacterial Overgrowth. Global Advances in Health and Medicine. 2014;3(3):16-24. doi:10.7453/gahmj.2014.019.

Rifaximin

Journal of Clinical Gastroenterology. 44(8):547-550, September 2010.

Metan SIBO Tedavisi 2 li antibiyotik gerektirir

Diğer Bir Tedavi Haritası

SIBO’da Diyet

• ELEMENTAL diyet – Alison Siebecker

• Spesific carbohydrate diet (SCD)

• Modifiye GAPs

6-8 hafta Eleminasyon,

sonra yavaş yavaş ekleme

5 hafta sürebilir

Bazen ömür boyu

SIFO

Rajdeep S, Mullin, GE. A Wasting Syndrome and Malnutrition Caused by Small Intestine Fungal Overgrowth: Case Report and Review of the Literature. Integrative Medicine. Jun/Jul 2017; 16.3: 48-51 Erdogan A, Rao SSC. Small intestinal fungal Overgrowth. Current Gastroenterology Reports. 2015;17(4). doi:10.1007/s11894-015-0436-2

Etiyoloji, Klinik SIBO ile aynı Enflamasyon ve ağır metallerden civa Kandida kolonizasyonunu kolaylaştırır, Kandida enflamasyonun iyileşmesini geciktirir. Bu kısır döngü birbirini besler Biyofilm rezistan olabilir 2-3 haftalık antifungal tedavi öneriliyor

2 yeni çalışmada %25 ve %26 loranında açıklanamayan GI yakınmalarında sebebin SIFO olduğu saptanmış.

Florada Funguslar

Suhr M, Hallen-Adams H. The human gut mycobiome: Pitfalls and potentials--a mycologist’s perspective. Mycologia. 2015;107(6):1057–73.

Yararlı Fungi

• 1917–2015 arası 36 çalışmaya bakılıyor ve 267 farklı fungal taxa rapor edilmiş. Her yeni çalışmada bir tane daha bulunuyor.

• Ancak aslında en sık rastlanan fungiler küçük bir species ten oluşuyor (Candida, Saccharomyces, Dipodascaceae ve Malassezia species)

• Farklı olarak bulunanlar aslında kolonize olmaya müsait değiller

S. boulardii

• S.cerevisiae alt grubu

• Clostridial tüm türlerin artışını engeller

• sIgA yapımını arttırır

• E.coli toxinini inaktive eder, TNF-α azaltır

Tedavi

1. ŞEKER elemine edilecek – Tüm rafine karbohidratlar

– Meyve

– Rafine tahıllar

– Fermente yiyecekler

– Alkol

2. Antifungaller

Standart

Botanik Proteinden zengin, düşük karbohidrat ve yüksek lif

içeren beslenme

• Nystatin (500.000-3.000.000 U/gün)

• Flucanazole (50-200 mg gün/hafta)

• Amphotericin B

• Ketaconazole

• Lamisil

• Itraconazole

• Oregano 200 mg 3x1

• Thyme 100-200 mg 3x1

• Sarımsak 500 mcg 3x1

• Goldenseal 200-400 mg 3x1