Post on 03-Dec-2018
Hemopoese
É a produção de células sanguineas.
Processo dinamico que requer o reabastecimento de mais de 7x109 células (leucócitos, eritrócitos e plaquetas)/ Kg de massa corpórea/dia.
Diferenciação Auto
renovação
Homeostase do sistema hematopoiético
O balanço entre a auto renovação e o
comprometimento com outras linhagens é
controlado pela combinação de fatores intrínsecos das
células e outros mecanismos reguladores externos
A hierarquia da hemopoese humana
No ápice está a célula tronco hematopoética (HSC) responsável pela produção de todos os
tipos de células sanguíneas.
Células multipotentes
Células oligopotentes
Wang And Wagers .Nature Reviews | Molecular Cell Biology, 2011.
A hierarquia da hemopoese humana
CÉLULA TRONCO
CÉLULAS PROGENITORAS
CÉLULAS EM MATURAÇÃO
CÉLULAS COMPROMETIDAS
CÉLULAS MADURAS HEMÁCIAS
PLAQUETAS LEUCÓCITOS
PRIMAVERA BORELLI
Diferenciação e maturação e celular
células jovens (imaturas) BLASTOS
diferenciação citoplasmática
variações qualitativas no fenótipo molecular em decorrência a síntese de novos produtos
Variações na expressão gênica – novas PTN, novas estruturas.
Maturação células sanguíneas
variações quantitativas do fenótipo celular ou de proteínas constituintes e que permitem a competência funcional da célula
maturação nuclear
redução do tamanho celular
A- Com a diferenciação as células perdem a capacidade de auto-renovação.
B - Uma única célula tronco produz, depois múltiplas divisões, 106 células maduras
Elvira Maria Guerra Shinohara
Tipos de células tronco
Totipotentes ou embrionárias - São as que conseguem se diferenciar em todos os 216 tecidos (inclusive a placenta e anexos embrionários) que formam o corpo humano.
Pluripotentes ou multipotentes - São as que conseguem se diferenciar em quase todos os tecidos humanos, menos placenta e anexos embrionários.
Oligopotentes - Aquelas que conseguem diferenciar-se em poucos tecidos.
Unipotentes - As que conseguem diferenciar-se em um único tecido.
Localização das HSCs no adulto
A hematopoiese se torna restrita a partir da terceira década de vida ao esqueto axial e as porções de metáfises dos ossos longos
Nicho
Termo cunhado em 1970s por Schofield
HSCs: contato íntimo com o osso
capacidade de proliferação ilimitada
inibição da maturação das HSCs
Inclui: tipos específicos de células, moléculas solúveis, cascatas
de sinalização bem como fatores físicos: fluxo sanguíneo,
tensão de O2 e temperatura.
Nicho hematopoiético
Microambiente celular e
molecular
Quiescência
Auto renovação
Diferenciação
Resposta ao stress
Composição do nicho hematopoiético
Composto por:
HSCs e células acessórias: células estromais (Macrófagos, Fibroblastos, Células reticulares, Adipócitos e Células endoteliais)
Matriz extracelular: Fibronectina, Hemonectina, Laminina, Colágeno, Proteoglicanos (mucopolissacarídeos ácidos, i.e., condroitina, heparana)
Dividido em:
Zona osteoblástica
Zona vascular (sinusóides)
Nicho hematopoiético
Células hematopoiéticas indiferenciadas estão localizadas próximas à superfície endosteal do osso enquanto células mais diferenciadas se movem a caminho do eixo central da medula óssea .
Ehninger and Trumpp, 2011
Moléculas de adesão
São responsáveis pela ligação dos diversos tipos celulares entre si e à matriz extracelular
São moléculas de adesão:
Superfamília das imunoglobulinas
Selectinas
Integrinas
Papel das moléculas de adesão
Envolvidas na mobilização e interação das células estromais com as HSC.
Outras moléculas podem ser responsáveis: activated leucocyte cell
adhesion molecule (ALCAM) e osteopontina são expressas pelos
osteoblastos e podem ser responsáveis pela interação HSC-osteoblasto.
HSC expressam integrinas e α4β1(VLA-4) e α5β1 (VLA-5) que se ligam a
fibronectina e promovem a adesão as células estromais da MO.
Nicho osteoblástico
Osteoblastos são elementos cruciais no nicho hematopoiético.
São derivadas de células tronco mesenquimais.
Responsável pela sobrevivência e diferenciação da HSC.
Secreta o receptor ativador de NFkB, G-CSF, GM-CSF, IL6, N-caderina, osteopontina.
N caderina e b1 integrina: crucial na interação HSC e osteoblastos
Secretam CXCL12: quimiotaxia, homing, sobrevivência e retenção das células da MO. Se liga a CXCR4 das HSCs o que é determinante para o estabelecimento das células na MO
CXCR4 não está nas quiescentes.
Nicho osteoblástico
Comunicação com o nicho vascular
Osteoblasto ---------------------- Célula endotelial
Angiopoetina------------- TIE2
Promove angiogênese Diminui a permeabilidade vascular
VEGF
Nicho vascular:
HSC e células endoteliais são derivadas do mesmo progenitor:
hemangioblastos.
Ambas expressam: CD31, CD34, CD133, FLk1 (receptor para o fator
de crescimento endotelial vascular (VEGF)).
VEGF é o principal regulador da formação de vasos sanguíneos e
hematopoese
Local para mobilização da stem cell ou proliferação e diferenciação.
Suprimento de o2 e nutrição.
Interação mediada por SDF1 de progenitores megacaricociticos com
as células endoteliais dos sinusoides promove a produção de plaquetas
Nicho vascular Delimitado por células endoteliais e cobertos células reticulares adventícias em 60% do sua superfície abluminal; as paredes dos sinusóides são atravessadas por células hematopoiéticas em ambas as direções (sangue para medula e vice versa).
Moore. Nature Medicine 18, 1613–1614 (2012)
Citocinas
Interleucina 3 (IL-3)
Produzida pelas células T (Th1 and Th2)
Se liga a Receptores IL-3 das células progenitoras
Mantém as stem cells e progenitores indiferenciados
Induz a proliferação de células
Não parece induzir a diferenciação
Citocinas
Stem Cell Factor
Produzido pelas células estromais
Se liga ao c-kit dos progenitores
Mantém as stem cells e progenitores indiferenciados
Induz a proliferação de células
Não parece induzir a diferenciação
NICHO VASCULAR EXERCE PAPEL IMPORTANTE NO SUPORTE ÀS HSCS Stem cell factor (SCF): produzido predominantemente por células endoteliais e perivasculares
Perry and Li. The EMBO Journal (2012) 31, 1060–1061
Citocinas
GM-CSF
Estimula as divisões mitóticas finais e a maturação celular terminal dos progenitores hematopéticos diferenciados
Regulam a atividade funcional das células maduras
Citocinas
Fatores importantes para progenitores tardios
eritropoetina (EPO)
Requerida para diferenciação da série vermelha
GM-CSF
Ação em precursores de granulócitos e monócitos
G-CSF
Ação em precursores de granulócitos
M-CSF
Ação em precursores de monocito e macrofago
Cálcio
Quimioatrativo para as HSCs
Experimentos em que deletaram o receptor de cálcio das HSCs : não alojaram adequadamente e diminuiu a celularidade
Osteoclastos são os primeiros liberadores de cálcio.
PTH: regula a mobilização das HSCs e a recuperação da hemopoese pós transplante.