Post on 15-Jan-2016
description
Küçük Hücreli Dışı Akciğer
Kanserinde
Kişiye Özgü Tedavi
Prof Dr Ahmet DemirkazıkAnkara Üniversitesi Tıp Fakültesi
Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı
15 Nisan 2011 Antalya
Chemotherapy for Non-Small Cell Lung Cancer:
Have We Reached a New Plateau?
Frances A. ShepherdSeminars in Oncology 1999;26 (Suppl 4):3-11
Medyan sağkalım: 8 ay
Med PFS: 5 ay
1-yıl sağkalım: %34
RR: %20-30
Cisplatin/paclitaxel
Cisplatin/gemcitabine
Cisplatin/docetaxel
Carboplatin/paclitaxel
100
80
60
40
20
0
0 5 10 15 20 25 30Aylar
Sağ
kalı
m (
%)
Platin-3. jenerasyon kombinasyonu: Üstün olan yok
Schiller, J. et al. N Engl J Med 2002;346:92-98
Yakın zamandaki tüm randomize çalışmalarda benzer sonuçlar
Hedef kanser
EGFR Tirozin kinaz inhibitörleri (EGFR TKI): Geçmişten Günümüze
1994 EGFR TKI’ın keşfi
2001 IDEAL (Faz II) –> Gefitinibin 2.-3. basamakta etkinliği
2002 INTACT-1 ve INTACT-2
2002-03 Japonya ve ABD’de gefitinib onayı
BR.21 (faz III)Erlotinib ile sağkalım avantajı
2004 ISEL (Faz III)—> Gefitinib ile sağkalım yararı yok Erlotinib’in ABD’de 2.-3. basamakta onaylanması
2005 Gefitinib endikasyon kısıtlaması
2006-07 INTEREST 2. basamakta Gefitinib Docetaxel
2008 IPASS EGFR muta (+) hastalarda 1. basamakta gefitinib üstünlüğü
2009 AB’de EGFR muta (+) hastalarda 1. basamakta gefitinibin onaylanması
1994
2011
Kimler erlotinib/gefitinibe cevap verir?
• Klinik özellikler– Kadın– Sigara içmemiş/eski hafif içici – Doğu Asya ırkı– Adenokarsinom
John T et al. Oncogene 2009; 28: S14
EGFR gen mutasyonları• EGFR’nin ATP bağlanma girintisini etkiler TK aktivitesi
• Prevelans– Kafkas ırkı: % 5-10– Asyalı: % 20-40
• Sık görüldüğü durumlar:– Kadın– Sigara içmemiş/eski hafif içici – Doğu Asya ırkı– Adenokarsinom
• En yaygın ilaca duyarlı mutasyonlar (%85-90)– Ekson 19’da delesyon (del 746-A750)– Ekson 21’de nokta mutasyonu (L858R)
Oncogene 2009; 28: S14-S23
IPASS: EGFR mutasyon durumuna göre OSDokusu olan 1/3 hastayı temsil etmekte
IPASS: Sonuç
• EGFR mutasyonu EGFR TKI için önemli bir prediktördür
• 1. basamak tedavi– EGFR mutasyonu (+): Gefitinib– Wild tip EGFR: Kemoterapi
• Gefitinib: İyi tolerasyon, kemoterapiye göre daha üstün hayat kalitesi
Tüm EGFR mutasyonu benzer etkiye sahip değildir
• Faz II, prospektif, birinci basamak, Asyalı, evre IIIB/IV• Gefitinib• 68% kadın, %88 hiç içmemiş/eski hafif içici, %91 adenokarsinom
Yang CH et al. JCO 2008;26:2745
% RR (%) DCR (%) Med TTF Med OS
Tüm hastalar 100 50.9 82.1 5.5 22.4
EGFR mutant 61.1 69 87.3 8 24
Del 19/L858R 78.2 84.2 95.3 8.9 24
Del 19 36.4 95 95 8.9 24
L858R 41.8 73.9 95.7 9.1 NR
Diğer 21.8 16.7 58.3 2.1 6.7
Wild 38.9 20 68.6 3.4 12.9
Bakılmamış 56.3 93.8 5.6 NR
P .001 .002 .0001
KHDAK’da diğer mutasyonlar ve önemleri
K-ras Mutasyonu• Kodon 12 & 13 mutasyonu
• Sıklık: 20-30%
• Sigara içenlerde daha sık (%92, güncel ve eski)• Sigara içmemişlerde: % 15• Skuamöz hücreli kanserde sık değil
• EGFR ve k-ras mutasyonu: Beraber görülmez (ayrı alttipler)
• EGFR TKI’lara direnç (negatif prediktör)– Cevap oranı < % 1
B-RAF mutasyonu – V600E
• ADENOKARSİNOM• PAPİLLER YAPI• Klinik araştırma sıonuçları Haziran 2011
de ASCO da sunulacak.
EML4-ALK mutant tümör
• Sıklık: ≤ %5
• Klinik özellikler– Hiç sigara içmemiş/hafif içici– Adenokarsinom (taşlı yüzük hücreli histoloji)– Genç, erkek
• EGFR ve k-ras mutasyonu ile birlikte görülmez: Farklı alttip
Shaw et al. JCO 2009; 27: 4247
EML4-ALK: Önemi
• Genel populasyonda sık değil – EGFR muta % 10 vs EML4-ALK muta %5
• EGFR mutasyonu ile ilişkili klinik özellikleri olanlarda– EGFR muta % 20-35 vs EML4-ALK muta % 13
• EML4-ALK mutasyonu: EGFR TKI’a direnç
• EGFR TKI’ı EGFR mutasyonu ile ilişkili klinik özelliklere bakarak vermemeli.
• EML4-ALK rutin olarak test edilmeli mi?– HAYIR. Çünkü EGFR mutasyon sıklığı daha fazla ve beraber
bulunmuyorlar.
– YAKIN GELECEKTE EVET. ALK hedefli tedaviler rutin kullanıma girince
CrizotinibCrizotinib: ALK inhibitorü: ALK inhibitorü
• ALK ve c-MET inhibisyonu
• 250 mg BID, PO
• Faz II, ALK (+) KHDAK• N: 82• Hasta özellikleri
– 96% adenoca– 99% hiç sigara içmemiş/hafif içici
Bang Y et al. ASCO 2010,
60
40
20
0
–20
–40
–60
–80
–100
Progresif hastalık
Stabil hastalık
Teyit edilmiş parsiyel cevap
Teyit edilmiş tam cevap
Tü
mö
r b
oyu
tun
da
mak
sim
um
değ
işik
lik (
%)
–30%
Crizotinib: ALK-pozitif KHDAK’da potansiyel yeni standart tedavi
*Partial response patients with 100% change have non-target disease present
*
Cevap oranı: % 57
8. Haftada Hastalık kontrol oranı : % 87
Olası 6 aylık-PFS: % 72
Bang Y et al. ASCO 2010,
Moleküler analiz-bazlı kişiselleştirilmiş tedavi (MADe-IT)
Moleküler analiz ile yönlendirilmiş
RR: % 44Hastalık kontrol oranı: % 88Med PFS: 6.6 ayMed OS: 13.3 ay
Simon et al. JCO 2007; 25:2741
Phase 2 trial
Literatür RR: %20-30Hastalık kontrol oranı: 50-60%Med PFS: 5 ayMed OS: 8 ay
Taze dondurulmuş, kesilmiş, lazer ile mikrodiseksiyon yapılmış doku
mRNA ekspresyon analizi
Kemoterapi: Seçim kriteri
• Hasta ile ilişkili• Performans durumu• Yaş• Platin kontrendikasyonu: Toksisite bazlı• Yan etki, hasta tercihi
• Histoloji– Nonskuamöz: Pemetrexed
• Biomarker: Rutin değil– ERCC-1 (Excision Repair Cross Complemetation): Cisplatin– RRM1 (Ribonucleotide reductase M1): Gemcitabine– Thymidylate synthase: Pemetrexed
Tüm KHDAK’lar aynı değil: Farklı alttipler
Etyoloji– Sigara içmemiş– Sigara içmiş
Histoloji– Adenokarsinom (BAC dahil)– Skuamöz– Diğer
Moleküler olarak– EGFR mutant – EGFR wild tip
• EML4-ALK mutant• K-ras mutant• EML4-ALK ve k-ras wild
Kişiye Özgü Tedavi
Tedavi seçiminde zaten kullanılan 2 faktör• Etyoloji• Histoloji
Tedavi seçimini giderek artan önemde belirleyecek 2 faktör
• Genetik profil • Biyolojik belirteçler
Yeni tanı KHDAK
• İlk adım: Histolojik alttip
• İkinci adım: – Adenoca, kadın, sigara hiç içmemiş/eski hafif
içici : EGFR mutasyonu– EGFR muta (-): ALK mutasyonu
Setuksimab – Seçim kriteri
Hastanın klinik özellikleri Kemoterapi + bevacizumab’a uygun olmayan hastalar
Biyobelirteç EGFR eksprese eden tümörler (IHK)
Birlikte verilecek kemoterapi rejimi Cisplatin/vinorelbine
BMS099: Taksan/carboplatin ± Cetuximab
RANDOMİZE
Kemoterapi almamışEvre IIIB or IV KHDAK
1 sonlanım: IRRC’ye göre PFS
Cetuximab progresyona kadar
PD yok
N: 676
*Paclitaxel 225 mg/m2 1. günveya
*Docetaxel 75 mg/m2 1. gün+
Carboplatin AUC=6 1. gün3 haftada bir, 6 küre kadar
+ Cetuximab 400 mg/m2 1. gün, 1. hafta, ardından 250 mg/m2 haftalık
Paclitaxel 225 mg/m2 1. günveya
Docetaxel 75 mg/m2 1. gün+
Carboplatin AUC=6 1. gün3 haftada bir, 6 küre kadar
Lynch et al. JCO 2010; 28: 911
* Taksan seçimi araştırmacıya bağlı
BMS099: Genel Sağkalım
8.38 mo8.38 mo9.69 mo
Lynch et al. JCO 2010; 28: 911
Faz III: Pemetrexed/Cisplatin vsGemcitabine/Cisplatin
Scagliotti GV et al J Clin Oncol 26:5343-51, 2008.
Noninferiorite çalışması
Önceden karar verilmiş altgrup analizi: Histoloji
Sonuç: Yarar histolojiye bağlı
Tüm Hastalar
OS farkı yok
Nonskuamöz
Cis+Pem > Cis+Gem
Skuamöz
Cis+Gem > Cis+Pem
Olası açıklamaPemetrexed, timidilat sentazı (TS) inhibe eder. Yüksek TS: Pemeterexed rezistansıTS düzeyi skuamöz’de adenokarsinoma göre daha yüksek
Scagliotti GV et al J Clin Oncol 26:5343-51, 2008.
Kişiye özgü tedavi uygulamasındaki engeller
• Yetersiz doku
• Mutasyon durumu belirlemede gecikme
• Sınırlı sayıda laboratuvar
• Hastalık sürecinde EGFR durumunda değişiklik olma olasılığı
• Test ve tedavilerin maliyeti
İkinci basamak Tedavi: Seçim kriteri
• Seçilmemiş popülasyon: – Docetaxel Pemetrexed Erlotinib (etkinlik)
• Önceki tedavi: En önemli– Çapraz direnç olmayan tedavi seçilmeli
• Histoloji:– Pemetrexed: Skuamöz olmayan
• Moleküler faktörler– EGFR mutant: EGFR TKI, 1. basamakta almadıysa– EGFR wild: EGFR TKI bir seçenek
İdame Tedavi: Özet• 1. basamakta yarar görmüşse bevacizumab veya cetuximab ile devam
– İdamenin etkisi belirsiz
PFS yararı OS yararı
Docetaxel + -
Pemetrexed + +
Erlotinib + +
Erlotinib+Bevacizumab
+ -
• Seçim kriteri– Pemetrexed: Skuamöz olmayan– Erlotinib: Yarar histoloji & molekülar belirteçten bağımsız
• EGFR mutasyon durumu: Erlotinibden sağlanan farklı etkinliğin tek prediktif belirteci
• Bevacizumab veya cetuximab almamışsa, pemetrexed veya erlotinib verilmeli mi? – Kişiselleştirilmiş karar
– Yakın izlem de bir seçenek
• PS ≥2 olanda yararsız
Kötü alışkanlıklardan kaçının
Gefitinib250 mg/gün
Docetaxel75 mg/m2, 3 haftada bir
1:1 randomizasyon
INTEREST: Faz III Gefitinib vs. docetaxel
Noninferiorite çalışması
Hastalar• Yaş ≥18
• Hayat beklentisi≥ 8 hafta
• Kemoterapi sonrası progresyon veya rekürrens
• Docetaxele aday
• 1 veya 2 CT rejimi almış(≥1 platinum)
• PS 0-2
Primer• Genel sağkalım (Tüm hastalarda noninferiorite ve yüksek EGFR gen kopya sayısı olanlarda üstünlük)
Sekonder• PFS• Objektif yanıt oranı • Hayat kalitesi• Hastalıkla ilişkili semptomlar• Güvenlik ve tolerabilite
Eksploratuvar• Biobelirteçler
Sonlanım noktaları
JY Douillard et al. JCO 2009
Kim et al. Lancet 2008; 372: 1809
Farklı KHDAK popülasyonlarında EGFR mutasyon oranı
Total (%) Doğu Asyalı dışı (%) Doğu Asyalı (%)
Tümü 19 10 30
Sigara içici
Hiç içmemiş
11
54
4
35
17
60
Non-adenokarsinom Adenokarsinom
3
42
1*
16
4
49
Erkek
Kadın
16
46
1-8
20-30
22
58
Clin cancer Res 12 (4 suppl): 4416s
NEJM 2009; 361: 958
* Büyük hücreli karsinom: %11’inde EGFR mutasyonu
İKİN
Cİ B
AS
AM
AK
Platin bazlı kombinasyon
İDA
ME
TE
DA
Vİ
Erlotinib Birinci basamakta EGFR TKI almadıysa
Erlotinib/Gefitinib
BİR
İNC
İ B
AS
AM
AK
Sis/vinorelbin+ Setuksimab
Pemetrekset+cis Skuamöz olmayan
Kemoterapi+ bevacizumab Skuamöz
olmayan Hemoptizi
yok
Diğer kemoterapi Karbo/Pacli Sis/gemsitabin Sis/Dosetaksel vb.
EGFR MUTASYON (+) EGFR MUTASYON (-)/Bilinmeyen
Setuksimab
Erlotinib EGFR Mutas (+)/-/?
Bevacizumab Pemetrekset x4 Skuamöz olmayan
Pemetrekset Skuamöz olmayan
Dosetaksel
Erlotinib EGFR +/-/?
Önceki tedaviler, ECOG PS, histoloji bakılarak karar verilir.
SATURN Faz III Çalışma: Erlotinib vs Plasebo
Evre IIIb/IV KHDAK, PS 0-1
Platin bazlı 1. basamak tedavi sonrası progresyon yok
(N = 889)
Erlotinib 150 mg/gün (n = 438)
Plasebo (n = 451)
Stratifikasyon: EGFR IHKC (+ vs - vs bilinmeyen),evre, PS, önceki
rejim, sigara öyküsü, bölge
Cappuzzo F, et al. Lancet 2010, 11: 521
Primer sonlanım: PFS (tüm hastalar ve EGFR IHC-pozitif tümörler)
Sekonder sonlanım: OS (tüm hastalar ve EGFR IHC-pozitif tümörler), güvenlik, TTP, biobelirteç analizi, hayat kalitesi
Plasebo kolundakilerin yalnız %21’i progresyon sonrası erlotinib almış.
Progresyona kadar tedavi
SATURN: Sonuçlar
Erlotinib ile PFS tararı: Histoloji, cinsiyet, ırk ve sigara öyküsünden bağımsız − Adenokarsinom: HR 0.60− Skuamöz: HR 0.76
Cappuzzo F, et al. Lancet 2010, 11: 521
Cappuzzo F, et al. ASCO 2009. Abstract 8001, Brugger W, et al. ASCO 2009. Abstract 8020.
SATURN Faz III: EGFR mutasyonlu hastalarda PFS’de belirgin iyileşme
EGFR mutasyon durumu: Erlotinibin farklı etkinliğini gösteren tek anlamlı prediktif faktör (etkileşim P < .001)
Med PFS: 44.6 vs 13 hafta
ATLAS Faz III Çalışma: İleri evre KHDAK’da Bev sonrası Bev ± Erlotinib idamesi
• Primer sonlanım: PFS
• Sekonder sonlanım: OS, güvenlik, biobelirteç analizi
• Çalışma erken sonlandırılmış, PFS’de iyileşme sonlanım noktasına ulaşıldığı için
Miller VA, et al. ASCO 2009. Abstract LBA8002.
Tedavi almamış evre IIIB
or IV KHDAK
(N = 1160)
Bevacizumab 15 mg/kg + Erlotinib 150 mg
(n = 370)
Bevacizumab 15 mg/kg + Plasebo(n = 373)
Progresyonu olmayanlar randomize ediliyor
Stratifikasyon: Cinsiyet, sigara öyküsü, ECOG PS
(0 vs ≥1), kemoterapi rejimi
Progresyon
(n = 743)
4 kür 1. basamak platin bazlı
kemoterapi*+ bevacizumab
Standartlar
• Docetaxel– Destek tedaviden, vinorelbine ve
ifosfamid’den iyi
• Pemetrexed• Erlotinib
• Benzer yarar• Pemetrexed ve erlotinib ile daha az toksisite
Cevap: %7-10
Med. PFS: 2-3 ay
Med OS: 8 ay
PFS: EGFR mutasyon durumuna göre
EGFR mutasyonu (+)
Gefitinib daha iyi
EGFR wild tip
Docetaxel ile daha iyi olma eğilimi
JY Douillard et al. JCO 2009
JY Douillard et al. JCO 2009
Faz III E4599: Bevacizumab
BV 15 mg/kg q3wk progresyona veya ciddi
toksisiteye kadar
BV 15 mg/kg q3wk progresyona veya ciddi
toksisiteye kadar
1. basamak Evre IIIB (malign
effüzyonlu),Evre IV veya rekürren
KHADK(N = 878)
1. basamak Evre IIIB (malign
effüzyonlu),Evre IV veya rekürren
KHADK(N = 878) Bevacizumab 15 mg/kg + PC
q3wk (BV/PC)× 6 (progresyon yoksa veya
kabul edilemez toksisite yoksa)
Bevacizumab 15 mg/kg + PC q3wk (BV/PC)
× 6 (progresyon yoksa veya kabul edilemez toksisite yoksa)
Paclitaxel 200 mg/m2 +carboplatin AUC 6 mg/mL/min
(PC) q3wk x 6 (progresyon yoksa veya kabul edilemez toksisite
yoksa)
Paclitaxel 200 mg/m2 +carboplatin AUC 6 mg/mL/min
(PC) q3wk x 6 (progresyon yoksa veya kabul edilemez toksisite
yoksa)
Çaprazlama izni yokÇaprazlama izni yok
Sonlanım
Primer: Genel sağkalım
Sekonder: Cevap oranı PFS
Toksisite
Sandler A, et al. N Engl J Med. 2006;355:2542.
Dışlanma kriterleri• Skuamöz hücreli karsinom• Hemoptizi• SSS metastazı• Hemorajik diatez veya
koagülapati öyküsü• Terapötik antikoagülasyon • Majör cerrahi (<28 gün)• Kontrolsüz hipertansiyon
Bevacizumab sağkalımı uzatır
• Medyan sağkalımda uzama – 12.3 ay vs 10.3 ay
(HR:0.79, 95% CI 0.67-0.92)
– Adenokarsinom: 14.2 ay vs 10.3 ay (HR: 0.69)
• Cevap oranında artış (% 35 vs. %15)
• Uzamış progresyonsuz sağkalım (6.2 ay vs. 4.5 ay)
Sandler A, et al. N Engl J Med. 2006;355:2542.
AVAiL: Cisplatin/Gemcitabine ± Bevacizumab
RANDOMİZE
Kemoterapi almamışİleri evre KHDAK
Non-skuamözBeyin met yokSantral tümör değil
Cis/GemcitabineMaks: 6 kür
1 sonlanım: PFS
İdameBeva 7.5 mg/kg3 haftada bir
PD yok
PD yok
N: 1043
Cis/Gemcitabine, maks. 6 kür+ Bevacizumab 7.5 mg/kgKür aralığı: 3 hafta
Cis/Gemcitabine, maks. 6 kür+ Bevacizumab 15 mg/kgKür aralığı: 3 hafta
İdame Beva 15 mg/kg3 haftada bir
Protokolde belirtilmiş bevacizumaba çaprazlama yok Progresyon sonrası anjiogenez inhibitörü alan: <%1 Reck M et al. JCO 2009; 27: 1227
Reck M et al. Ann Oncol 2010; 29: 1804
AVAiL: Progresyonsuz sağkalımda uzama
Tedaviye bağlı ölümlerde artış yok
RR 20% 34% 30%
Reck M et al. JCO 2009; 27: 1227
AVAiL: Genel sağkalımda anlamlı yarar yok (sekonder sonlanım)
Reck M et al. JCO 2009; 27: 1227
Tedavi edilmiş beyin metastazlarında kabul edilebilir güvenlik
PASSPORT çalışması Faz II, tedavi edilmiş beyin metastazı Grad ≥ 2 SSS kanama olan hasta yok
ATLAS çalışması Faz III, birinci-idame basamak Tedavi edilmiş beyin metastazı, perifer lokalizasyonlu
skuamöz karsinomlu hastalar da dahil edilmiş Kemo + beva beva ± erlotinib Güvenlik problemi yok
Socinski et al. JCO 2009; 27: 5255Aketley et al: JCO 2008; A8043
Faz IV güvenlik çalışmaları: SAIL & ARIES
Artmış toksisite yok:
• Beyin metastazı
• ECOG PS >1
• Yaş ≥ 70y
• Antikoagülan veya antiagregan tedavi alan
• Santral yerleşimli tümör
• Tümör kavitasyonuFischbach et al. JCO 2009; 27: A8040Crino etla J Clin Oncol 2009; 27: A8043
Bevacizumab-Seçim kriteri
Hastanın klinik özellikleri ECOG PS 0,1,2 Dışlanma kriteri
Hemoptizi öyküsü, bazalde tümör kavitasyonu Ciddi kardiak disfonksiyon
Histoloji Non-skuamöz
Biyobelirteç Henüz tanımlanmamış
Birlikte verilmesi gereken kemoterapi rejimi Paklitaksel/Karboplatin
FLEX Biyobelirteç Analizi: Sonuçlar
O’Byrne K, et al. ASCO 2009. Abstract 8007.
• KHDAK’de setuksimab yararı KRAS mutation durumu ve EGFR gen kopya sayısından bağımsız
– PFS, RR, or OS’de anlamlı farklılık yok
• İlk kürde döküntü: Sağkalımı artıran klinik biyobelirteç
– Her grad– HR: 0.631 (95% CI: 0.515-0.774; P
< .001)
IPASS Faz III Çalışma: İleri evre KHDAK’da birinci basamakta
Gefitinib vs CPTedavi almamış Asyalı
Evre IIIb/IV KHDAK, PS 0-2,Adenokarsinom
*Sigara içmemiş/eski hafif içici
(N = 1217)
Gefitinib 250 mg/gün(n = 609)
Carboplatin AUC 5-6 +Paclitaxel 200 mg/m2 3 haftada bir†
(n = 608)
Mok TS et al. NEJM 2009; 361: 947
Primer sonlanım: PFS
Sekonder sonlanım: OS, ORR, QoL, hastalık-ilişkili semptomlar, güvenlik, tolerabilite
Biyobelirteç analizi: EGFR mutasyonu, ekspresyon ve gen kopya sayısı
Non-inferiorite çalışması
*Sigara içmemiş (hayatboyu<100 sigara) veya eski hafif içici (15 yıl önce bırakmış, 10 paket-yıldan az içmiş) †≤ 6 kür
Biyobelirteç olarak EGFR mutasyonu
• EGFR TKI ile yüksek yanıt oranı– Mutasyon (+): %70-80– Mutasyon (-): ≤10%
• Uzamış PFS (9-13 ay)
• Uzamış OS (17.5-18.5 mo)
• Daha iyi prognozJohn T et al. Oncogene 2009; 28: S14
EGFR TKI: Seçim kriteri
• Molekülar marker– EGFR mutasyonu
• Klinik özellikler– Mutasyon analizi yapmak için hasta seçme
• EGFR mutasyonu: EGFR TKI almalı– Tercihen 1. basamakta– En azından 2. basamakta