Kronik Böbrek Hastalarında ve Diyaliz Hastalarında 25 (OH) Vitamin D : öneminin yeniden

anlaşılması

Prof. Dr. Hülya Taşkapan

İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi

Nefroloji Bilim Dalı

Nefroloji rehberlerinde vitamin D’ nin yeri

Rehberlerimiz diyor ki (K-DOQI,KDIGO Vb):

KBH da iPTH (KBH evre 3: 35-70pg/ml; evre 4: 70-110pg/ml) üzerinde ise serum 25 (OH) vitamin D bakılmalı, 25 (OH)D <15 ng/ml ise vitamin D2 (ergocalciferol) verilmelidir.

Diyaliz hastalarında iPTH >300pg/L ise aktif vitamin D verilmelidir.

Biz nefrologlar, Vitamin D ile ilgili bazı konuları gözden kaçırıyor olabilir miyiz?

Vitamin D

Deri + UV ışını

Vitamin D3

Vitamin D2

Karaciğer

25(OH)D3 1,25(OH)2D3-

Böbrek

Parakrin

1 hidroksilaz

1 hidroksilaz

Vitamin D

Vitamin D, biyolojik olarak inaktif. 125(OH)2D3 ün öncüsü

Vitamin D nin nutrisyonel durumunun göstergesi 25(OH)D düzeyi

125(OH)2D3 bir çokdokuda bulunan VDR başlanarak etkisini gösteriyor.

Besinler

Dolaşımdaki ana vitamin D formuo 25(OH)Vit D • 1,25(OH)2 Vit D

Fizyolojik olarak etkin form 1,25(OH)2Vitamin D

25 (OH) Vit D’nin yarı ömrü 2-4 hafta

1,25 (OH)2 Vit D’nin yarı ömrü 4 saat

Endocrine Reviews 29: 726–776, 2008

Ana kaynak güneş ışığı Tüm vücudun yazın gün ortası 10-15 dakika güneş ışığı

ile minimal eritem dozu oluşturacak şekilde karşılaşması(~1 MED) Ξ 15 000 IU (375 g) oral

Ellerin, yüzün ve kolların maruz kalması (~%15 vücut yüzeyi) ~1/3 MED : ~1000 IU

Kış mevsimi, koyu cilt, güneş koruyucu kremler ve yaşlılık daha az Vit D sentezine neden olur.

1/3 MED üretebilmek için güneş ışığına maruz kalmanın miktarı enleme, mevsime, günün saati, deri tipine göre değişmektedir.

UV kısa süreli karşılaşma uzun süreli yüksek doz UV ile karşılaşmaktan daha iyi.

Yüksek doz UV previtamin D nin yıkılmasına neden olmaktadır.

Güneş ışığı- UV 290-315nm

Zenith açısı sabah erken ve akşam saatlerinde D vitamini sentezi efektif olmaz

Ülkemizde vitamin D sentezi Nisan-Kasım ayları arasında

Pişmiş dana karaciğeri 15IU /100g

Vitamin D eklenmiş margarin

400IU/100g

Yumurta beyazı 20IU/100g

Konserve uskumru balığı 300IU/100g

Taze Salmon balığı 400IU/100g

Taze ringa balığı 1400IU/100g

Salamura ringa balığı 600IU/100g

Güneşlenme (10 dakika kol ve

bacaklar, 0.5 Minimal Eritem Dozu)

3000IU

Diyette vitamin D kaynakları

Doğum – 50 yaş 200 IU/gün

Gebelik & Laktasyon 200 IU/gün

51 – 70 yaş 400 IU/gün

70 yaş 600 IU/gün

Ne kadar vitamin D gereksinim var?

National Institutes of Health Office of Dietary Supplements

Vitamin D nasıl ölçülür?

Serum 25(OH)D düzeyi

Yetersizliği: < 20 ng/mL (50 nmol/L)

Eksikliği: 20-31 ng/mL (50-80 nmol/L)

Yeterli: >= 32 ng/mL (80 nmol/L) “Normal”: 54-90 ng/mL

Türkiye’de vitamin D eksikliği

Adolesan (Kış-Yaz) %59 - %25

Postmenapozal kadınlarda % 50-75

Acta Paediatr. 2006;95:1266-9Arch Gerontol Geriatr. 2005;40:53-60Qual Life Res. 2007 Nov;16(9):1491-9

Dünya da vitamin D eksikliği Avrupa 50-55%

Orta Doğu 80-84%

Asya 60-65%

Latin Amerika 50%

Pasifik 59%

25 (OH) D ve Tüm Sebeplere Bağlı Mortalite 13 331 birey - the Third National Health and Nutrition Examination Survey

Melamed ARCH INTERN MED 2008

Melamed ARCH INTERN MED 2008

Wang, T. J. et al. Circulation 2008;117:503-511

HT olanlarda (A) ve olmayanlarda B kardiyovasküler olay geçirme olasılığı ve Vitamin D yetersizliği

1739 Framingham Offspring Study katılımcısı (ortalama yaş 59 yıl; %55kadın; beyaz, daha önceden bilinen KVH yok).

ortalama 25-OH D düzeyi 19.7 ng/mL.

%28 kişide 25-OH D <15

%9 da having 25-OH D <10 ng/mL.

Ortalama izlem süresi 5.4 yıl

Vit. D eksikliği olanlar:----

Vitamin D ve immun sistem Bakteriyel defans mekanizmasında artma

Otoimmün fenomene tolerejenik profilde artma

Dendritik hücreler ve diğer antijen sunan hücrelerin matürasyon, differansiyon ve fonksiyonlarının düzenlenmesi

T lenfositlerden sitokin salınımının baskılanması

Vitamin D Anti-mikrobiyal Aktivite

Endojen Anti-mikrobiyal Peptidler

MAKROFAJ

N

Kathelisidin Gen

Aktivasyonu

25(OH)D

1,25-(OH)2D

1-hidroksilazMikrop

+

Vitamin D ve enfeksiyonlar Vitamin D anti-mikrobiyal aktivite

Ana aktivasyon defensin geni aktivasyonu

KatheliSidin, LL-37, bir antimikrobiyal peptit (AMP) potent

antiendotoksin aktivitesi

LL-37 bakteriyel enfeksiyonlar ile savaşta yer aldığı ile ilgili güçlü

deliller, viral enfeksiyonlar ile savaşta artan deliller mevcut

Vitamin D, the TH2 immun yanıtta ve maktofaj ve monosit

üretimini artırmakta

Mookherjee N, et al. Expert Opin Ther Targets 2007

Vitamin D ve influenza

0

5

10

15

20

25

Kış İlkbahar Yaz Sonbahar

Plasebo

800İU gün

2000İU gün

Aloi et al Epidel Infect 2007

Vitamin D görevleri ve eksikliği

Fizyolojik sistem Biyolojik yanıt Vitamin D eksikliği ve Hastalıklar

Bütün hücreler Hücre siklusun düzenlenmesi

Hücre proliferasyonun önlenmesi

Kanser,

Prostat, meme, kolon, lösemi ve diğerleri

Kalsiyum dengesi Bağırsaktan Ca emilimi,

Kemik remodeling

Rikets, osteomalasi,osteoporoz

İmmun sistem Makrofaj fonksiyonlarının uyarılması,Dendritik vr T hücre fonk.

Enfeksiyonlarda artma, tbc, Otoimmün hast.,Tip 1 DM, MS, psöriasis

Pankreas ß hüc. İnsulin salınımı Bozulmuş glikoz intoleransı, DM

Kalp-kardiyovasküler Renin anjiotensin düzenlenmesi, koagülasyon, fibrinoliz,Kalp kas fonk.

Yüksek reninli HT, artmış trombogenezis

Kas Kas iskelet sisteminin gelişimi

Kas gücünün artırılması

Miyopati, artmış düşme

Beyin (Henüz araştırma aşamasında) Sıçanlarda davranış değ.

Kalsitriol üretimi ve kronik böbrek hastalığı

Anca Gal-Moscovici ve Stuart M. Sprague Kidney Int 2010

Evre 1 Evre 2 Evre 3 Evre 4

1 hidroksilaz pozitif ve negatif doku

Zehnder et al. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism

A, normal böbrek korteksi pozitif boyanma (kahverengi) proksimal tübül ve distal tübülde (büyütme 3250).

B, Negatif kontrol böbrek korteksi (büyütme 3200).

Normal ve patolojik dokularda 1 hidroksilaz Ekspresyonu A. Normal insan dersinin

immunohistokimyasal analizinde 1a-hidroksilaz proteinin epidermisin stratum bazalisinde güçlü ekspresyonu (büyütme 3150)

B. psöriyatik deride epidermisin düzensiz stratum spinosum kısmından ekspresyonu (3100; B).

C. deride negatif kontrol

D saç follikülünden 1a-hydroxylase protein ekspresyonu (3250 B).

E–H, insan lenf nodunda (3100; E); normal tonsil, ( 3200; F);

lenf nod granuloma (;3100; G), ve sarkoidozda deriden expesyon (3150; H).

Zehnder et al. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism

Somjen D. et al. Circulation 2005:1666-1671

Vasküler düz kasta 1,25(OH)2D3 üretimi

Böbrek dışındaki dokularda 1 Hidroksilaz enzimi

Doku mRNA Protein Enzimatik aktivite

Kaynak

Kolon Bises ve ark.

Dendritik hücreler

- - Adorini ve ark.

Endotel hücreleri

Zehnder ve ark.

İnsan beyni - - Eyles ve ark.

Meme Segersten ve ark.

Pankreas Townsend ve ark.

Parathormon Evans ve ark.

Plasenta Segersten ve ark.

Prostat Ma ve ark.

Deri, keratinositler

Bikle ve ark.

Diyaliz hastalarında vitamin D eksikliği

Türkiye ve Yunanistan dan 273 PD hastası

(36-420 kuzey enlemleri)

Vit D yetmezliği %92

K/DOQ1 guidelines,

Vitamin D yetmezliği 25(OH)D3< = 15 ng/ml

Ciddi yet.:<5 ng/ml).

Vit D eksikliği : 16 -30 mg/ml

Normal: 25(OH)D3 30 ng/ml.

0

10

20

30

40

50

Ciddi

Vit. D

yet.

Orta

derece

Vit. D

yet.

Vit. D

eksikliği

Normal

Vit.

D

Taskapan ve ark.Turkish Multicenter Peritoneal Dialysis Study Group (TULIP), Compare-PD Study Group, GRECE

Compare-PD Study Group Canada, CANADAClinical Nephrology 2006

Ciddi vitamin D yetmezliği olanların % 17,

Orta derece Vitamin D yetmezliği olanların %37 si aktif vitamin D preparatları kullanmaktaydı.

Diyabetik hastaların, %18.9 ve diyabetik olmayan PD hastalarının %32 si aktif vitamin D almaktaydı (p=0,044).

Taskapan ve ark.Turkish Multicenter Peritoneal Dialysis Study Group (TULIP),

Compare-PD Study Group, GRECECompare-PD Study Group Canada, CANADA

Clinical Nephrology 2006

25 (OH)D düzeyini etkileyen faktörler

Değişkenler R2 0.228

Bağımlı Bağımsız P

25OHVitD3 Yaş -0.186 0.001

Ca 0.129 0.011

DM olması 0.129 0.020

1.25(OH)2D3 0.331 0.000

Vitamin D düzeyleri ve KBH

168 KBH (evre2-5)

Ortalama izlem süresi 48 ay (2-6yıl)

48 hasta diyalize başladı

78 hasta öldü.

Plazma 25(OH)D KBH progresyonu ve ölümün negatif bağımsız göstergesi

[25(OH)D düzeyleri 1,25(OH)2 D den daha iyi bir gösterge]

Ravani ve ark. Kidney International 2009

Kronik Böbrek Hastalığında Vitamin D Eksikliği ve Anemi

16,301 birey- the Third National Health and Nutrition

Examination Survey (NHANESIII).

GFRKendrick ve ark. Am J Nephrol 2009

Kendrick ve ark. Am J Nephrol 2009

Anemi

Kendrick ve ark. Am J Nephrol 2009

Periton diyalizi hastalarında serum 25 (OH) D düzeyleri ve survi

Aylar

Wang ve ark. AmJ Clin Nutr 2008;87:1631– 8.

230 PD hastası3 yıl izlem

Diyabet ve 25(OH) Vitamin D

Wang ve ark. AmJ Clin Nutr 2008;87:1631– 8.

HR (%95 Cl) p

Yaş yıl 1.02 (1.01,1, 04) 0.010

DM 2.25 (1.58,3.21) 0.001

Koroner arter hst. 2.03 (1.36, 3.04) 0.001

Diyaliz süresi 1.00 (0.99-1.00) 0.001

LDL kolesterol 0.84 (0.70,1.02) 0.001

CRP 1.012 (1.01, 1. 3) 0.047

Subjektif global değ.

Hafif malnutrisyon-normal 2.05 (1.38,3. 04) 0.001

Orta ve ciddi malnutrisyon-normal

2.75 (1.74,4.36) 0.001

Rezidual GFR 0.85 (0.75,0.95) 0.006

25 (OH)D (nmol/L) 0.57 (0.37,0.87) 0.009

Albumin 0.94 (0.91,0.97) 0.001

Sol ventrikül kitle indeksi 1.006 (1.004,1.008) 0.001

Sol ventrikül volüm indeksi 1.025 (0.18, 1.033) 0.001

Cinsiyet,Hb,PTH, Ca, P, Aktif vitamin D kullanımı (kalsitriol-alfacalcidol) için p0.05Yee ve ark. AmJ Clin Nutr 2008;87:1631– 8.

Ölümcül veya ölümcül olmayan kardiyovasküler olaylar-Cox Regresyon analizi

Vitamin D eksikliği–ani kardiyak ölüm ile birliktedir

1108 hemodiyaliz hastası

İzlem süresi 4 yıl

Ciddi vitamin D eksikliği (≤25 nmol/L),

Orta derece vitamin D eksikliği (25 - ≤50 nmol/L),

Vitamin D yetmezliği

(50 - ≤75 nmol/L),

vitamin D yeterli (75 nmol/L)].

Drechsler ve ark. European Heart Journal 2010

25 (OH)D ve Kardiyovasküler Olaylar

German Diabetes and Dialysis Study

Diyabetik 1108 hemodiyaliz hastası

İzlem süresi 4 yıl

Ciddi vitamin D eksikliği (≤25 nmol/L),

Orta derece vitamin D eksikliği (25 - ≤50 nmol/L),

Vitamin D yetmezliği

(50 - ≤75 nmol/L),

vitamin D yeterli (75 nmol/L)].

Drechsler ve ark European Heart Journal 2010

İnme ve Vitamin D

1108 hemodiyaliz hastası

İzlem süresi 4 yıl

Ciddi vitamin D eksikliği (≤25 nmol/L),

Orta derece vitamin D eksikliği (25 - ≤50 nmol/L),

Vitamin D yetmezliği

(50 - ≤75 nmol/L),

vitamin D yeterli (75 nmol/L)].

Drechsler ve ark European Heart Journal 2010

Crude (HR) ve %95 Cl Düzeltilmiş

Model 1

Düzeltilmiş

Model 2

Ani kardiyak ölüm 1.59 (1.14–2.23)

P : 0.007

1.55 (1.08–2.23)

P : 0.017

1.58 (1.09–2.27)

P:0.015

İnme 1.45 (0.94–2.23)

P:0.09

1.30 (0.81–2.07)

P:0.27

1.27 (0.79–2.03)

P:0.32

Miyokard infarktüsü 0.99 (0.73–1.35)

P:0.96

1.04 (0.76–1.44)

P:0.79

1.02 (0.74–1.40)

P:0.92

Kalp yet. ölüm 0.96 (0.50–1.85)

P:0.90

0.97 (0.47–2.00)

P:0.94

0.93 (0.45–1.92)

P:0.84

Kardiyovasküler olay 1.18 (0.96–1.43)

P:0.11

1.15 (0.93–1.42)

P:0.19

1.12 (0.91–1.38)

P:0.29

Enfeksiyonlardan ölüm 1.44 (0.98–2.12)

p:0.06

1.46 (0.96–2.23)

P:07

1.42 (0.96–2.15)

P:0.10

Bütün nedenlere bağlı mortalite

1.38 (1.16–1.64)

P:0.001

1.39 (1.15–1.68)

P:0.001

1.36(1.13–1.68)

P:0.001

Model 1: yaş, cinsiyet, mevsim, KAH, KKY, sistolik KB, sigara, diyaliz süresi, UF volum, BMI, LDL-, HDL-kolesterol, CRP, HbA1c, atorvastatin, beta-bloker, ACE inhibitör, diuretik. Model 2: ek olarak PTH, Ca, ve P.

Drechsler ve ark European Heart Journal 2010

Günlük aktiviteler sırasında vücut ağrısı ve vitamin D

Bir kesitsel çalışma 530 kronik PD hastası

24 merkez: Kanada, Yunanistan ve Türkiye.

Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index (WOMAC) ile ağrı değerlendirilmesinde hastaların % 52.9 (kadınların % 61.3 ve erkeklerin % 49.5 de, p<0.05) ağrı saptandı.

Ağrısı olan hastaların 25 (OH) D düzeyleri belirgin düşük. Serum 1,25 (OH)D düzeyleri açısından fark yok.

Taskapan ve ark.Turkish Multicenter Peritoneal Dialysis Study Group (TULIP), Compare-PD Study Group, GRECE

Compare-PD Study Group Canada, CANADADialysis and Transplantation 2005

PD hastalarında vitamin D yetersizliği ve insulin direnci

Bindal ve Taskapan, Int. Urol Nephrol 2010

Hemodiyaliz hastalarında kolekalsiferol replasmanı64 HD hastası 20.000IU/hafta kolekalsiferol replasmanı (%57 hasta hedef değere ulaştı.)

Başlangıç

Haziran 2004

Sonlanma

Şubat 2005

p

25(OH)D (nmol/L)

16,69,6 79,4 27,1 p0,05

Kalsiyum (mmol/L)

2,20,1 2,30,1 p0,05

Fosfor (mmol/L)

5,21,6 5,11,3 p0,05

CaxP (mmol2/L2)

3,81,2 4,01,1 p0,05

iPTH (pmol/L) 22,321,7 21,823,0 p0,05

Guillaume ve ark. Nephrol Dial Transplant (2008)

Replasman öncesi ve tedavinin altıncı ayında 25(OH) D düzeyleri

Guillaume ve ark. Nephrol Dial Transplant (2008)

Vasküler fonksiyon bozukluğuaterogenez

Kronik böbrek hastalığında vitamin D eksikliği

Renin Anjiotensin sistem/İnsülin direnci

KBH ve KVH progresyonu

Oksidatif stressİmmün bozukluk

Hiperparatiroidizmhipokalsemi

İnflamasyonTromboz

VDK hipertrofisiHipertansiyon

Zang ve ark. Kidney Int. 2007

Biz nefrologlar, Vitamin D ile ilgili bazı konuları gözden kaçırıyoruz.

Vitamin D replasmanın etkileri ile ilgili çalışmalara gereksinimiz vardır.