Dr. Yavuz YENİÇERİOĞLUAdnan Menderes Üniversitesi

Nefroloji Bilim DalıAYDIN

Diyaliz Hastalarında Anemi

Akış

• Sıklık ve önem

• Patofizyoloji

• Tedavi hedefleri

• Tedavi– Demir tedavisi

– ESA tedavisi

– Diğer

• Dirençli anemi

• Yeni tedavi alternatifleri

2

Diyaliz Hastalarında AnemiTND&SB Kayıt Sistemi 2015

Yeni Hastalar

Mevcut Hastalar

≈%40

≈%95

KBH’de Anemi

Erslev AJ. NEJM 1991

Artmış mortalite

Artmış hastane yatışı

Artmış kalp yetmezliği

anjina

Azalmış yaşam kalitesi

KBH’de Anemi

Değerlendirme

Vit B12, folat

GGK

Tam kan sayımı

Retikülosit

Demir TSAT

Ferritin

Normal Hemoglobin Trial

1233 HD hastasıHb hedefi

14 vs 10 g/dL

Yüksek hb: artmış ölüm,

nonfatal MI. RR 1,35

Yüksek hb: artmış graft ve avf trombozu

29. Haftada erken sonlanım

ESA DOZU ÖLÜM İÇİN BAĞIMSIZ BİR RİSK FAKTÖRÜ,

YÜKSEK DOZDA ESA’YA RAĞMEN HB DEĞERİNİN YÜKSELEMEMESİ ÖNEMLİ.

AYNI DOZ ARALIĞINDA ESA KULLANANLARDA HB DEĞERİ YÜKSEK OLAN

GRUPTA ÖLÜM DAHA AZ!

USRDS 94.569 HASTA ANALİZİ(Mevcut hastalarda)

Tedavi – Hb Hedefi

Tedavi

ESA DiğerDemir

KDIGO

Demir Tedavisi

• Kronik böbrek hastalığında negatif demir dengesi

– Diyetle azalmış alım

– Azalmış GİS emilimi

– Artmış GİS kaybı

– Diyaliz işlemi ilgili kayıplar

• Destek gereksinimi

– İV demir

AVF: 2680 ml kan/yılKalıcı kateter: 5300 ml kan/yılDemir kaybı 1-2,5 g/yıl

Demir Tedavisi-Amaçlar

Demir eksikliğini gidermek

Demir depolarını korumak

Aşırı demir yükünden kaçınmak

Demir Göstergeleri

FerritinDoku deposundaki

demir

TSAT Dolaşımdaki demir

Hemoglobin Eritrositdeki demir

Demir Eksikliği

eritrosit

Demir

depoları

normal Fonksiyonel Mutlak

Serum ferritin

(ng/ml)> 100 > 100 < 100

Tf sat % > 20 < 20 < 20

MacDougall IC. CMRO 2010

Demir TedavisiIV vs Oral

(RCT)

IV Yol daha etkiliOral tedaviye yanıtsız olgularda da etkin

3

Sukroferrik-hidroksit

De

mir

Te

dav

isi

Oral Klasik+ P bağlayıcıFe sitrat

Sucroferric oxyhydroxide

Parenteral

Demir dextranCiddi aşırı duyarlılık

nedeniyle terk

Demir glukonatÖlümcül rxn dekstrandan

daha az

Demir sukrozGüvenli, etkin Doz: 1oo mg

FerumoksitolTek seferde yüksek doz,

510 mg

Demir karboksi maltozTek seferde yüksek doz,

500-1000 mg

Demir monomaltozTek seferde yüksek doz,

100-1000 mg

Diyalizat Demir pirofosfat sitrat 7-8 mg/seans

DAMARDAN DEMİR MOLEKÜLLERİ

Figure to be redrawn with no tradenames

Fedextran

Fe sucrose

Yüksek

Düşükİm

mü

no

jenite

2

An

afla

ksiriski*Yüksek

Demirin toksik etkisi1Demir kompleksinin moleküler ağırlığı ile ilişkili

Ferric carboxymaltose

Ferric gluconate

Bailie GR. Eur Haematol 2009;2:58–601. Van Wyck DB et al. J Am Soc Nephrol 2004;15:107–11

2. Hörl W et al. Nephrol Dial Transplant 2007;22(Suppl 3):iii2–6

Demir Tedavisi-Hedef Parametreler

• Hb< 11 g/dL, ferritin 500-700 ng/mL, TSAT

• 38.328 hastalık retrospektif cohort

Am J Kidney Dis. 2009 May ; 53(5): 823–834

Demir Tedavisi – Olumsuz Etkiler

– Enfeksiyon artışı

– KC’de birikim

–Oksidan stres artışı

–Atherom plağında birikim

Kalantar-Zadeh K, Lee GH. Clin J Am Soc Nephrol. 2006; 1:S9–S18.

Demir Tedavisi - Enfeksiyon

• Meta-analizde enfeksiyon riskinde artış gösterilemedi

• 22.820 hemodiyaliz hastasının analizinde bakteriel enfeksiyon nedeniyle yatış sırasında IV demir kesilmesini gerektirecek kanıt yok

• Kılavuzlar, akut enfeksiyon sırasında IV demirden kaçınılmasını öneriyor

Dauros-Singorenko P, Swift S. Sci Prog. 2014; 97:371–382.Avni T, Bieber A, Grossman A, Green H, Leibovici L, Gafter-Gvili A.; 90:12–23. Ishida JH, Marafino BJ, McCulloch CE, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2015; 10:1799–1805.

Demir Tedavisi – KC Demir Depoları (MRI ile)

Rostoker G, Griuncelli M, Loridon C, et al Am J Med. 2012;125(10):991–9.

KC’de demir birikimi kcft Nklinik önem?

Clin J Am Soc Nephrol 5: 740–742, 2010

İ.V demirin infeksiyon-kardiyovasküler olaylar ve

ölüm üzerine etkilerini araştıran prospektif

güvenlilik çalışması yoktur.

Kılavuzlar, bu konulara odaklanan çalışmaların yapılmasını öneriyor.

ESA

Epoetinalfa

Darbe-poietin

CERA

Epoetinteta

Epoetinzeta

Epoetinbeta

ESA

Benzer etkinlik

MI - inme riski

BelirsizSeçim

Doz aralığı

Maliyet

Biyobenzerler için mevcut bilgiler karar verdirici değil

Darbepoetin alfa SC ve IV Uygulamada Aynı Dozda Eşit Derecede Etkindir

50

49–52 hft

Darbepoetin alfa (n=347)

Ort

alam

a d

oz

(µg

/haf

ta, 9

5%

CI)

10

20

30

40

21–24 hft 33–36 hft

49–52 hft

Ort

alam

a d

oz

(IU

/haf

ta, 9

5%

CI)

2000

4000

6000

8000

10000

21–24 hft 33–36 hft

rHuEPO(n=175)

IV SC

IV SC

Vanrenterghem Y et al. Kidney Int 2002;62:2167–2175Reprinted by permission from Macmillan Publishers Ltd, Copyright [2002]

SC=IV (SC/IV~1,00)

SC

ESA Direnci /Düşük Yanıt

Hedeflenen hbdeğerlerine ulaşamama

Darbepoietin

≥1,5 μg/kg/hf

Darbepoietin

≥1 μg/kg/hf

EPO≥450 U/kg/hf IV

EPO≥150-300 U/kg/hf IV

EPO≥300 U/kg/hf SC

EPO≥100-200 U/kg/hf SC

DÜŞÜK YANIT NEDENLERİ

• Demir eksikliği

• Yetersiz diyaliz

• Hipervolemi

• Hiperparatiroidizm

• İnfeksiyonlar

• Periodontal hastalık

• Diyabetik ayak

• Kronik allograft rejek.

• Alüminyum birikimi

• Hemoliz

• PRCA

• Hematolojik hastalık– Talasemi

• Kanama

• İlaçlar

Bamgbola. Pediatr Nephrol (2012) 27:195–205

ESA Direnci - Yaklaşım

UltrasafDiyalizatkullanımı

Azalmış CRP, IL-6

ESA dozunda azalma (IL-6 ile korele)

Sitter T, Bergner A, Schiffl H SONephrol Dial Transplant. 2000;15(8):1207

Ev Hemodiyalizi / Anemi - ESA

Ok E et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2011;26:1287-1296

Ev hd kolunda epo gereksiniminde azalma

HiperparatiriodiTedavisi ve

AnemiPTH(pmol/L) ESA Dozu (IU/kg) Hb(g/L)

1.871

10.086

114236

3.514

121

Paratiroidektomi

Başlangıç İzlem

PTH(pmol/L) ESA Dozu (IU/kg) Hb(g/L)

74

142

91

16

62

105

Alfakalsidol Tedavisi

Başlangıç İzlem

PTH(pmol/L) ESA Dozu (IU/kg)

74

142

16

62

Cinecalset Tedavisi

Başlangıç İzlem

Zingraff J, Drueke T, Marie P, Man NK, Jungers R, Bordier P. Arch Intern Med 138:1650–2, 1978.Albitar S, Genin R, Fen-Chong L, Schohn D, Chuet C. Nephrol Dial Transplant 12:A27, 1997Battistella M, Richardson RMA, Bargman JM, Chan CT. Clin Nephrol 76(2):99–103, 2011

AdjuvanTedaviler

Androjenler C Vitamini Karnitin

Zayıf çalışmalarÇelişkili sonuçlar

KDIGO kullanımını önermiyorKılavuzlar randomize kontrollü çalışmaların yapılması

gerekliliğine vurgu yapıyorShah, Fishbane. Seminars in Dialysis, 2013.

ESA olumsuz Etkiler

HT

Kanser

Artmış Enfeks

.

Tromboemboli

PRCA

ESA ve Hipertansiyon

• Klinik olarak çok belirgin değil

• IV kullanımda %20-30 hastada, 10 mmHgyükselme

• Genellikle tedavi sonlandırılmasını gerektirmez

• Patogenez

– Endotelin-1 aktivasyonu

– Nitrik oksit etkilerinde körleşme

Besarab A, Bolton WK, Browne JK, et al. N Engl J Med 1998;339:584-90 Barhoumi T, Briet M, Kasal DA et al. J Hypertens 2014;32:784-94

ESA ve Kanser Riski• EPO-Epo reseptör etkileşimi anjiojenesisi

uyarır

• Hızlanmış tümör büyümesi?

• Kanser hastalarında artmış tromboemboli riski

• ERBP– Özellikle kür şansı olan kanser hastalarında

epodan kaçınılması

• KDIGO: Kanser hastalarında büyük dikkatle kullanılması

Locatelli F, Aljama P, Canaud B et al;. Nephrol Dial Transplant 2010;25:2846-50 23 KDIGO clinical practice guidelines for anemia in chronic kidney disease. Kidney Int Suppl 2012;2:299

ESA ve Pure Red Cell aplasia

Minutolo R, Borzumati M, Sposini S et al. Am J Kidney Dis 2016;68:170-2

SC epo kullanımı

Anti-EPO Antikor oluşumu

EPO nötralizasyonu

Kemik iliğinde öncül hücrelerin yokluğu

Hb’de hızla düşme

Epoietin alfa’dan HSA çıkarılması Polisorbat 80

YeniTedaviler

Anti-hepsidin

ilaçlar

Epo-mimetik-

ler

DiğerGen

transferi

HIF stabilizör

-leri

Yeni Hedefler - Yeni Tedaviler

Hipoksi Induced Factor (HIF) Stabilize Ediciler

• HIF EPO sentezinde önemli, bir role sahip

– prolyl hidroksilaz enzimini inhibe ederek

• HIF stabilizörler ile Epo üretiminde artış

• Hepsidin düzeyinde azalma, demir kullanımında artış

• İnflamasyondan etkilenmez

Rabinowitz MH. J Med Chem, 2013;56:9369-402 33Provenzano R, Besarab A, Sun CH, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2016;11:982-91 *Besarab A, Provenzano R, Hertel J, et al.. Nephrol Dial Transplant 2015;30:1665-73

Fpn

Fe

ferritin

Düşük Hepsidin Yüksek Hepsidin

Fe

hepsidin

ferritin

Plazmaya Fe salınımı

Fe veren hücreler (duodenal enterosit, makrofaj, hepatosit)

X

Fpn

Fe alımıFe alımı

Nemeth E, et al. Science. 2004;306:2090-2093.Courtesy of Tomas Ganz, PhD, MD, and Elizabeta Nemeth, MD.

Anti-Hepsidin İlaçlar

Malyszko J, Mysliwiec M. Hepcidin in anemia and inflammation in chronic kidneydisease. Kidney Blood Press Res 2007;30:15-30

Diyaliz / inflamasyon

EPO Mimetik Peptid

• Epo reseptörlerini uyaran epo dışı ajanlar

• EPO ile yapısal benzerlik yok

• Pegisenatide

• Pure red cell aplaside tedavi alternatifi

Gen Tedavisi

TARGT

Transducer Autologous Regenerative Gene

Therapy

• Otolog deri dokusu kültürüne, epo üretimin sağlamak amaçlı olarak vektör aracılıklı gen transferi

• Cilt dokusu tarafında fizyolojik epo salınımı

Presented at: XXII Annual Congress of the European Society of Geneand Cell Therapy; The Hague, the Netherlands; October 23-26, 2014

Sonuç

• Diyaliz hastalarında anemi sık ve önemli bir sorundur

• Etkin diyaliz, inflamasyonun kontrolü

• Kılavuzlara uygun anemi yönetimi

İlginiz için teşekkür ederim.