KOS’nun biyolojik belirteçlere dayalı bireyselleştirilmesi

Dr. Bülent UrmanVKV Amerikan Hastanesi

Koç Üniversitesi Tıp Fakültesi

KOS

• IVF’in ayrılmaz parçası• Toplanan yumurta sayısı ile gebelik oranları

arasında doğru bir ilişki mevcut

Daha fazla yumurta=daha fazla gebelik

Sunkara et al. Hum Reprod 2011

Data from all cycles performed in the UK between 1991-2008 (400 135 cycles)

KOS ile ilgili sorunlar

• Siklus iptali– Aşırı stimülasyon– Yetersiz stimülasyon (doğru olduğu kabul edilmiş

gonadotropin dozuna rağmen over rezervi ile uyumsuz sayıda az folikül gelişimi)

– Hiç yanıt alınamaması• OHSS• Maddi külfet• Fiziksel külfet

Hypo-response = Poor Outcome

Hyper-response = Danger

“Optimum” response

FSH dose

Ovarian response

LaMarca ve Sunkara HRU 2014

Ongörülen yanıtın düşük olduğu olgularda yumurta sayısını maksimize edelim

Öngürülen yanıtın aşırı olduğu olgularda yumurta sayısını optimize edelim

Predicted

Egg number

IDEALZONE

Sunkara SK, et al. Hum Reprod 2011;26:1768–74.Fleming R, et al. Reprod Biomed Online 2013;26:431–39.Nelson SM, et al. Hum Reprod 2007;22:2414–21.

40

30

20

1

10

05 10 15 20 25 3530 40

O halde mantık şunu gerektiriyor: KOS protokolünü ve GN dozunu hastanın öngörülen yanıtına göre seçelim

Amerikan Hastanesi IVF datası (1996-2010; 17757 siklus)

OPTİMAL ZONOPTİMAL ZONOHHS RİSKİOHHS RİSKİ

DÜŞÜK GEBELİK

ORANLARI

DÜŞÜK GEBELİK

ORANLARI

KOS’nun konvansiyonel olarak biçimlendirilmesi

• Yaş• Önceki gonadotropin yanıtı• Bazal antral folikül sayısı

Bu yaklaşımın kısıtlamaları var mı?

• Yaş ve over rezervi her olguda uyum içinde değil• Çogu olgunun ilk siklusu

• Önceden siklus varsa modifiye etmek kolayken yoksa zor

• Antral folikül sayısının değerlendirilmesi her hastada optimal olmayabilir– Obezite– Over görüntülenmesinin zor olduğu olgular– Over kisti olan olgular (dermoid, endometrioma)

• Over yanıtının extremlerini öngörmek zor olabilir

Kısıtlamaların doğurduğu sonuçlar neler?

• Yanıtın optimal olduğu öngörülen ve 225 IU ile stimüle edilen olguların %27’sinde aşırı yanıt gelişiyor

• Yanıtın optimal olduğu öngörülen ve 150 IU ile stimüle edilen olguların %18’inde yetersiz yanıt alınıyor

Biobelirteçler ile biçimlendirilmiş KOS: amaç

• Her kadının kendine has özelliklerine göre KOS,nu biçimlendirerek başarıyı maksimize ederken OHSS ve siklus iptali gibi çoğu iatrojenik komplikasyonları minimize etmek

LaMarca ve Sunkara HRU 2014

Biobelirteçler neler?

• Erken foliküler fazda FSH, E2• İnhibin• AMH• Antral folikül sayısı

Yaş, FSH, İnhibin ve AMH’nun KOS yanıtını öngörü hassasiyeti

AMH’nın over yanıtının ekstremlerini belirleme değeri

From Lee et al. CERM 2011

Zayıf over yanıtının öngörülmesinde AMHReference Design N Assay used cut-off value

sensitivity (%)

specificity (%)

Van Rooij et al., 2002 prospective 119 IBC 0,3* 2.1 60 89

Muttukrishna et al., 2004 prospective 69 IBC 0,1* 0.7 87.5 72.2

Muttukrishna et al., 2005 retrospective 108 IBC 0,2* 1.4 87 64Tremellen et al., 2005 prospective 75 IBC 1.1 8,1* 80 85

Penarrubia et al., 2005 prospective 80 IBC 0.68 4,9* 53 96Ebner et al., 2006 prospective 141 IBC 1,66* 11.9 69 86Fiçicioglu et al., 2006 prospective 50 DSL 2,5* 17.9 90.9 90.9La Marca et al., 2007 prospective 48 IBC 0,75* 5.4 80 93Fréour et al., 2007 prospective 69 IBC 1,3* 9.3 44 100Smeenk et al., 2007 prospective 80 IBC 1,4* 10 62 73Mcllveen et al., 2007 prospective 84 IBC 1,25* 8.9 58 75Kwee et al., 2007 prospective 110 DSL 1,4* 10 76 86Nakhuda et al., 2007 prospective 77 DSL 0,35* 2.5 90.1 81.8Lekamge et al., 2007 retrospective 126 IBC 1.96 14* 73 73Nelson et al., 2007 prospective 340 DSL 0.7 5* 75 91Gnoth et al., 2008 prospective 132 DSL 1,26* 9 97 41

Jayaprakasan et al., 2008 prospective 135 DSL 0,99* 7.1 100 73Riggs et al., 2008 retrospective 123 DSL 0,83* 5.9 83 79Elgindy et al., 2008 prospective 33 IBC 2,7* 19.3 83.3 82.4Nardo et al., 2009 prospective 165 DSL 1* 7.1 87 67Barad et al., 2009 retrospective 76 DSL 0,5* 3.6 87 84Riggs et al., 2011 retrospective 78 DSL 1,5* 10.7 86 78Al-Azemi et al., 2011 prospective 356 IBC 1,36* 9.7 75.5 74.8Lee et al., 2011 prospective 172 IBC 1,08* 7.7 95 76Buyuk et al., 2011 retrospective 73 DSL 0,6* 4.3 70 70Kunt et al., 2011 prospective 180 DSL 2,97* 21.2 100 89.6Lee et al., 2011 retrospective 1538 DSL 0,68* 4.8 64.7 85.1Friden et al., 2011 retrospective 127 DSL 0.7 5* 75 75Yoo et al., 2011 retrospective 91 IBC 0,95* 6.8 73.3 82.1Tolikas et al., 2011 prospective 90 DSL 2,74* 19.6 69 70.5

Bonilla-Musoles et al., 2012 retrospective 143 IBC 1.3 9,28* 69 64Anckeert et al., 2012 retrospective 731 IBC 2.29 16,4* 81 83Satwik et al., 2012 prospective 198 DSL 2* 14.3 20 98Lee et al., 2012 prospective 162 IBC 1,08* 7.7 85.8 78.6Honnma et al., 2012 retrospective 456 IBC 1.4 10* 72.2 75.7Mutlu et al., 2013 prospective 192 DSL 0,94* 6.7 71 85Arce et al., 2013 retrospective 759 AMH gen II 1.68 12* 92 83Polyzos et al., 2013 retrospective 210 AMH gen II 1,37* 9.78 74.1 77.5

Cut-off for POR=1.2 ng/mL

Aşırı over yanıtının öngörülmesinde AMH

Reference Design N Assay used cut-off value sensitivity (%) specificity (%)

van Rooijet al., 2002 prospective 114 IBC 3,5* 25 40 95

Eldar-Geva et al., 2005 prospective 53 IBC 3,5* 25 72 89

La Marca et al., 2007 prospective 48 IBC 2,6* 18.6 86 56

Kwee et al., 2007 prospective 110 DSL 5* 35.7 53 91

Nelson et al., 2007 prospective 340 DSL 3.5 25* 60 94.9

Riggs et al., 2008 retrospective 123 DSL 1,59* 11.3 84 67

Lee et al., 2008 prospective 262 DSL 3,36* 23.9 62 87

Nardo et al., 2009 prospective 165 DSL 3,5* 25 88 70

Aflatooninan et al., 2009 prospective 159 IBC 4,83* 34.5 93 78

Riggs et al., 2011 retrospective 78 DSL 3 21.4 70 71

Ocal et al., 2011 retrospective 695 DSL 3,3* 23.6 90 71

Honnma et al., 2012 retrospective 456 IBC 2.46 17,6* 69 75

Anckeert et al., 2012 retrospective 731 IBC 4.17 29,8* 82.5 70.4

Lee et al., 2012 prospective 162 IBC 3.57 25.5 94.4 83.3

Arce et al., 2013 retrospective 759 AMH gen II 3.9 28* 78 67

Polyzos et al., 2013 retrospective 210 AMH gen II 3,52* 25.1 89.5 83.8

Cut-off for hyper-response=3.5 ng/mL

FSH, AFC ve AMH’nın gebelik olasılığını (gebelik var/yok) öngörü hassasiyeti

18

AMH ile over yanıtı ve canlı doğum oranlarının belirlenmesi

From Nelson et al. Human Reprod 2007

<0.7 1.2 >2.55

1.21.2

AMH sonucuna göre tedavi reddedilebilir mi ?

• AMH < 0.16 ng/mL• Adetler düzensiz• FSH>15 mIU/mL• Yaş>40• Daha önce yetersiz yanıta bağlı siklus iptali

varsa

AMH ve IVF’te canlı doğum oranları arasındaki ilişki

Age (years)AMH (ng/mL)

<0.4 0.4–2.8 ≥2.8

>37 0.05 0.18 0.29

31–37 0.09 0.27 0.40

<31 0.13 0.38 0.52

From LaMarca et al. RBM Online 2011

Konvansiyonel vs AMH ile biçimlendirilmiş KOS

Conventional AMH tailored P value

Time period 2007-2008 2008-2009

Number of cycles (all first cycles) 346 423

Stimulation

Co-flare 22% 1%

LDR 77% 39%

Antagonist 0 60%

Women with ET 78.9 87.5 <0.002

OHSS leading to cycle cancellation or freeze all

6.9% 2.3% 0.004

Live birth per cycle started 15.9% 23.9% 0.007

Average cost/patient/cycle 1192 821

From Yates et al. Hum Reprod 2011

AMH-dictated PROTOCOL model: (>3000 cycles)

CategoryZero

Eggs (%)1 to 4

Eggs (%)Target

%>19

Eggs (%)

High AMHAntagonist

HP-hMG 8 5*842

‘Safe’ AMHLong DRHP-hMG 22 1762

Low AMHFlarerFSH 50 0419

*NB. Agonist control/150 IU = 22%

Target of 5 to 19 eggs

From Fleming Unpublished data-Glasgow model

Nomogram based on markers of ovarian reserve for individualization of FSH dose

From LaMarca et al. 2012

No responseNo response

Poor responsePoor response

Normal responseNormal response

Excessive responseExcessive response>3.5

1.2-3.5

AMH

0.2-1.2

<0.2

>3.5

1.2-3.5

AMH

0.2-1.2

<0.2

AntagonistLow dose GN (preferably

hpHMG) 150 IUAgonist trigger

Cryo all

AntagonistLow dose GN (preferably

hpHMG) 150 IUAgonist trigger

Cryo all

Antagonist/AgonistGN dose according to age

and BMI (150-225 IU)(add 75IU if > 80 kg)

hCG trigger

Antagonist/AgonistGN dose according to age

and BMI (150-225 IU)(add 75IU if > 80 kg)

hCG trigger

Agonist/Antagonist/Microdose

flare/letrozole/E2 primingHigh dose GN (300 IU)?

Agonist/Antagonist/Microdose

flare/letrozole/E2 primingHigh dose GN (300 IU)?

Natural cycle/ODNatural cycle/OD

AMH ölçümlerinin kısıtlamaları

• Kitlere bağlı kısıtlamalar• Biyolojik değişkenlik

Measurement of antimullerian hormone: not as straightforward as it seems: These findings, from several different groups of re- searchers, strongly suggest that the current method for mea- surement of AMH in serum is flawed, with significant clinical implications. Women at risk of ovarian hyperstimulation syn- drome may not always be correctly identified, and others with normal ovarian reserve may be misdiagnosed as having a reduced fertility potential, causing considerable disappoint- ment and possibly unnecessary or unwise reproductive choices.

AMH TİCARİ KİTLERDiagnostic Systems Limited

(DSL)ABD

Immunotech Limited (IOT)

France

•Bu kitlerde farklı antikorlar ve standartlar kullanılmış •AMH konsantrasyonları IOT yönteminde DSL yöntemine göre daha yüksek bulunmuştur.

(Freour et al.2007, Taieb et el 2008, Lee et al. 2011)

BECKMAN COULTER GEN II

27

AMH sonucunu etkileyen değişkenler• VKİ• Sigara kullanımı• Uzun süreli oral kontraseptif kullanımı

– AMH düzeyleri %30 daha düşük– Oral, transdermal ve ring hormonal kontrasepsiyon

kullananlarda 9 hafta içinde ortalama %50 düşüyor

• Gebelik– 2. ve 3. trimesterlerde AMH %50 daha düşük

30

AMH ölçümlerinde değişkenlik

Hadlow et al. Fertil Steril 2013

• Olguların yarısından çoğu (7/12) mentruel siklusun farklı zamanlarında yapılan ölçümler doğrultusunda yeniden sınıflandırılmak zorunda kalmıştır.

• Üçte biri zayıf over yanıtı için belirlenen cut-off sınırın üzerine çıkmış, bazıları ise (2/12) hiperstimülasyon riski grubuna yer değiştirmiştir.

31

AMH ölçümlerinde değişkenlik

• Genç over paterni– Daha yüksek ortalama AMH düzeyleri– Siklus içinde daha fazla değişkenlik

• Yaşlanmış over paterni– Daha düşük ortalama AMH düzeyleri– Siklus içinde cok az değişkenlik

Sowers et al. Fertil Steril 2010

Measurement of antimullerian hormone: not as straightforward as it seems: These findings, from several different groups of re- searchers, strongly suggest that the current method for measurement of AMH in serum is flawed, with significant clinical implications. Women at risk of ovarian hyperstimulation syndrome may not always be correctly identified, and others with normal ovarian reserve may be misdiagnosed as having a reduced fertility potential, causing considerable disappointment and possibly unnecessary or unwise reproductive choices.

Sonuçlar• AMH ölçümleri kit, biyolojik ve dış etkenlerden

kaynaklanan faktörler nedeniyle değişkenlik gösterebilir

• Yapılan çalışmaların yeni kitler ile valide edilmesi aciliyeti vardır

• IVF’in pahalı ve psikolojik olarak yorucu bir tedavi olması nedeni ile biyobelirteçlere dayalı optimize edilmesi yararlıdır

2020’lerde KOS prensipleri

• Değerlendir ve öngör• Olguya göre biçimlendir• Komplikasyonları en aza hatta sıfıra indirge