GLOMERULONEFRĠT

PATOFĠZYOLOJĠ

SINIFLANDIRMA ve

KLĠNĠĞĠ

DR.AYTÜL NOYAN

• Glomerulonefrit intraglomeruler inflamasyon

ve hücresel proliferasyonla birlikte ortaya

çıkan hematüri ile karakterize bir klinik

tablodur. Bu tanım MGN, FSGS ve diabetik

nefropati gibi önemli birkaç nonproliferatif ve

sklerozan glomerulopatiyi içermemektedir.

GN’te hematüri mikroskopta dismorfik

eritrositler veya eritrosit silendirleri ile

karakterizedir.

Glomerül

• Modifiye kapiller ağ

• EriĢkinde her iki böbrekte yaklaĢık 1.6 milyon (0.5-2.4 milyon) glomerül vardır

Glomerül

• Gelen kanı Bowman aralığına süzer (ultrafitrasyon)

• Her gün 120-180 L süzüntü (ultrafiltrat) oluĢur

Glomerul AnatomisiGlomerül kapsülü

Kapiller

lümen

Mesangial hücre

GBM

Mesangial matrix

Endothel hücre

Viseral epitel hücresi

Parietal epitel hücre

Glomerul Anatomisi

Kapiller Lumen

Endotel hücresi

Glomerular

Bazal

Membran

Epitel

hücresi

Podositler

GLOMERULER ĠNFLAMASYON

MEKANĠZMALARI• Glomeruler inflamasyonda hem humoral hem

hücresel immunite rol oynamaktadır.

• Antikor mediated glomeruler hasarda 2 temel mekanizma tanımlanmıĢtır.

• ANTĠKORLAR GLOMERULUN YAPISAL KOMPONENTĠNE VEYA FĠZĠKOKĠMYASAL KARAKTERĠNE BAĞLANMAKTADIR.

» Good Pasture Sendromu

» SLE nefriti

• RES’DEN KAÇAN HÜCRELER ANTĠJEN-ANTĠKOR KOMPLEKSĠ OLUġTURARAK GLOMERULDE DEPOLANMAKTADIR.

GLOMERULONEFRĠTĠN

SINIFLAMASI

Etyoloji

Patoloji

Klinik Bulgular

PATOLOJĠK TANIMLAMA ve

SINIFLAMA

• Glomeruler, hücresel veya glomerulün

hücre dıĢı komponentlerindeki

değiĢikliklere göre sınıflanmaktadır.

Glomeruler Hasar

Diffuz veya Fokal

X

X X

X

X

XX

X

X

X

X

X

Diffuz tutulum Fokal Tutulum

Glomerular Hasar

Global veya Segmental

X

X

XX

X

X

XGlobal tutulum

Segmental tutulum

Immun Kompleks

Subepitelial

Epithelial Cell

Capillary Lumen

Immun Kompleks

Subendotelyal

Epithelial Cell

Capillary Lumen

KLĠNĠK BULGUYA GÖRE

SINIFLANDIRMA

• Basit

• En etkili

• Her ne kadar, her klinik tablo etyolojik ve

patolojik olarak farklı GN’leri içerse de tanı

ve tedavi de yine de en iyi yol göstericidir.

NEFRĠTĠK SENDROM

• Akut, hızlı seyirli, veya kronik

• Bulgular

– Hematuri

– DeğiĢken proteinuri

– GFR’de azalma

– Hipertansiyon

– Ödem

NEFROTĠK SENDROM

• Bulgular

– Proteinuri

– Hipoalbuminemi

– Ödem

– Hiperlipidemi

– Lipiduri

GLOMERULONEFRĠT

PATOGENEZĠ

• GN patogenezi kompleks bir fenomen

• GN’i bir çok faktör baĢlatabilir

• KiĢisel farklılıklar var

• Glomeruler inflamasyonda rol alan soluble

faktörler ve hücreler arasında kompleks

etkileĢimler var.

GLOMERULONEFRĠT

PATOGENEZĠ

• ANTĠKORLAR• Bir çok GN için antikor depolanması tetkik

çekici faktördür.

• Antikora bağlı hücresel kökenli sitotoksisite

• Böbrekteki hücreleri Fc reseptörleri yolu ile aktive

• Kompleman yolu ile

• GOOD PASTURE HASTALIĞI

GOOD PASTURE HASTALIĞI

• Glm bazal membran boyunca IgG depolanması

ile baĢlar. (anti glomeruler bazal membran

hastalığıdır)

• Ak. Bağlanması kompleman ve koagulasyonun

aktive olduğu tip 2 immun yanıtı baĢlatır.

• Hastalığa yol açan ak.lar GBM’daki tipIV

kollagene spesifiktir.

• Alveolar BM da da aynı ag bulunması nedeni ile

pulmoner hemoraji

• Ak.lar aynı zamanda immunkompleks

veya kryoglobulin komponentleri olarak

dolaĢımdan depolanabilirler. (TipIII

reaksiyon)

• SUBAKUT BAKTERĠYEL ENDOKARDĠT

• LUPUS NEFRĠTĠ

• HEPATĠT C ĠLE ĠLĠġKĠLĠ

KRYOGLOBULĠNEMĠ

Anti-GBM Hastalığı

Mesangium

Anti-GBM

Chemotaxis

C’C3a

Epithelium

GBM

Endothelium

PMN

Fibrin Crescent

Immun Komplex Nefriti

Immune complexes

Protein loss

Chemotaxis

Epithelium

GBM

Endothelium

DepositsMesangial deposits

Deposits

C’C3a

• Mezangial hücrelerde izotipe özgü ak.ların

birikmesi IgA nefropatisi için patognomiktir.

• IgA depolanmasının nedeni tam olarak

bilinmemekle birlikte ya anormal IgA yapısı

ya da anormal Fc reseptör fonksiyonu

sonucudur.

• Farelerde oluĢturulan lupus nefritinde

ak.ların hücreler ile iliĢkisi Fc reseptörleri

ile sağlanır.

• Wegener granülomatozu ve PAN’da çoğu

hastaların serumunda ANCA bulunur.

• Proteinaz-3’e karĢı cANCA

• Myeloperoksidaz’a karĢı pANCA

• KOMPLEMAN• Kompleman yolu immun sistemin önemli

bir komponentidir.

• 2 yolla aktive olur. • Klasik yol (Bakteri ile)

• Alternate yol (Bakteriyel polisakkaritler, hasarlı

hücreler veya agrege IgA)

• Aktivasyon esnasında ortaya çıkan

kompleman komponentleri serum idrar

veya dokuda saptanabilir.

• GN’lerin bir çok formunda kompleman depolanması anahtar rol oynamaktadır. Ġnsan GN’lerinde patogenetik rolunu gösteren bulgular vardır.

• Bazı GN’lerde dokuda depolanması gösterilebilir (SLE nefriti)

• Serumdaki kompleman düzeyi hastalığın aktivitesi ile iliĢkilidir.

• Kompleman aktivasyon ürünleri MGN gibi ilerleyici proteinürik nefropatilerde idrarda atılmaktadır.

• Bazı genetik kompleman eksiklikleri GN’lerle birlikte görülebilir.

• Komplemanı farklı bir Ģekilde aktive eden faktörler bazı glomerulonefritlerde saptanmıĢtır.

• Hayvan modellerinde

kompleman inhibitörleri

kullanılarak yapılan

çalıĢmalar bu sistemin

glomeruler hastalıkta önemli

olduğunu göstermektedir.

• KOAGÜLASYON

• Ġnsan GN’lerinde ve deneysel

nefritlerde koagülasyon zincirinin

intraglomeruler aktivasyonu primer

olarak doku faktörü ile tetiklenir ve

trombin oluĢarak fibrin depolanır.

• Özellikle deneysel kresentik

glomerulonefritlerde bu

mekanizmanın rolü gösterilmiĢtir.

• LÖKOSĠTLER

• GN’lerin değiĢmez bulgusu hem

glomeruler hem interstisyel

kompartmanlarda inflamatuar lökositlerin

bulunmasıdır.

• Makrofajlar

• T-Lenfositler

Özellikle interstisyumda

bulunması ve miktarının fazla

olması hastalığın klinik

vepatolojik şiddeti ile koreledir.

• GN’lerin bir çoğunda T lenfositler

önemli rol oynamaktadır.

• CD4(+) ve CD8(+) lenfositler

GN’lerin oluĢumunda rol alırken

bazı alt gruplar

(T regulatuar hücreler) inflamatuar

yanıtı azaltmaktadır.

• Ġnsan ve hayvan GN’lerinde biriken hücrelerin büyük çoğunluğu makrofajlardır.

• TNF-a gibi proinflamatuar sitokinlerin salınımı

• Makrofaj kemotaktik prt1 salınımı ile makrofaj ve diğer lökositlerin toplanımı

• GF salınımı ile hücre proliferasyonu

• O2 radikallerinin salınımı ile hücre ölümü

• Metaloproteinaz salınımı ile fibrosiz ve doku onarımı

M

E

K

A

N

Ġ

Z

M

A

• GN oluĢurken hücreler ya dolaĢımdan gelirler

yada böbrekte çoğalırlar.

• DolaĢımdan gelen hücreler inflame böbrekten

salınan kemokinler tarafından idare edilirler.

Dolayısı ile böbrekteki lökosit birikmesi ve renal

hasardan korunmanın en önemli mekanizması

ana makrofaj kemokinlerinin inhibisyonudur.

(MKP1 veya reseptörü CCR2 veya RANTES)

BÖBREĞĠN ĠNTRĠNSĠK

HÜCRELERĠ

• Glomerul mezangial hücreler, epitelyal

hücreler ve matriks ile desteklenen

Bowman kapsülü içinde bulunan

özelleĢmiĢ kapiller ağıdır. Bu her bir hücre

glomerulonefritin patogenezinde rol

oynayabilir.

Endotel h. nekroz, apopitoz,

proliferasyon ve aktivasyonu

Ġle nefritik seyirli bir çok GN

tipi ortaya çıkabilir.

Endotel h. nekroz, apopitoz,

proliferasyon ve aktivasyonu

Ġle nefritik seyirli bir çok GN

tipi ortaya çıkabilir.

Mezangial hücre hastalığı

Mezangial h.proliferasyonu ve

mez.matriks genişlemesi

Glomerulosklerozu başlatır.

AT, sitokinler, GF’ler, ak’lar, IK’ler

Endotel h. nekroz, apopitoz,

proliferasyon ve aktivasyonu

Ġle nefritik seyirli bir çok GN

tipi ortaya çıkabilir.

Mezangial hücre hastalığı

Mezangial h.proliferasyonu ve

mez.matriks genişlemesi

Glomerulosklerozu başlatır.

AT, sitokinler, GF’ler, ak’lar, IK’ler

Epitel hücre hasarı

Epitel h. Üzerinde

foot prosesler var.

Filtrasyon bariyerini

oluĢturur.

Nefrotik sendrom

Nefrin gen

mutasyonu

• Tubulointerstisyel hücreler gözardı edilse

de GF ve sitokinlerin salınımına katkıda

bulundukları gibi fibrosiz ve skarlaĢma ile

de glomeruler hasarı artırırlar.

• Özellikle kronisiteyi belirlemede önemli

• Myofibrolastlara dönüĢürler skarlaĢmada

önemli.

GLOMERULER HASTALIKLARIN

ETYOLOJĠSĠDisruption of GBM

Injury to glomerular

epithelial cells

Neutralization of GBM

negative charge

Hydrodynamic factors

Proteinuria Hematuria Decreased GFR

Introduction

ETYOLOJĠ: Kronik immun kompleks nefriti. Kronik

enfeksiyonlar, SLE, kanser, sickle cell anemia,

hepatik siroz, eroin kullanımı vs. ile birlikte olb

KLĠNĠK: %50 NS, %20 nefritik sendrom. %50 hastada

ÜSYE. HT ve/veya böbrek yetmezliği

LAB Hipokomplementemi dolaşan immun kompleksler

KLĠNĠK

SEYĠRRenal fonksiyonlarda ilerleyici bozulma

Çocukların %50sinde erişkinlerin %80inde 10

yılda SDBY.

PATOLOJĠ Diffuz proliferatif GN, glm kapiller duvard

kalınlaşma, mezangial hücre ve matrikste artış,

GBM ayrılma (“tram-tracking”). GBM boyunca

diffuz, kaba granuler C3 and IgG depolanması.

Elektron-dense subendothelial depolanmalar

ĠNSĠDANS Çocuklar ve gençler (5-25 yaş).

MEMBRANOPROLĠFERATĠF GN TĠP1

MPGN,

Tip I

Introduction

Etyoloji: Bilinmiyor partial lipodistrofi ile birlikteliği.

Klinik: MPGN, Tip I’e benziyor ancak akut nefritik

sendrom olarak seyretme oranı daha yüksek

Lab: Ağır hipokomplementemi. C3 nefritik faktör

(C3NEF).

Klinik

seyir

SDBY’ne gidiş 6-10 yılda. Renal TX sonrası

rekürrens şansı yüksek (> 80%).

Path: LM - MPGN, Tip I’e benzer GBM daha yaygın

olarak kalın. Kapiller duvarda, Bowman

kapsülünde ve tubuler BM’da PAS -positive,

şerit şeklinde depolanmalar . IF - Granuler and

şerit şeklinde C3 depolanmaları GBM boyunca.

IgG gnl negatif. EM - Electron-dense lineer

depolanmalar GBMde.

Sinonim: Dense deposit hastalığı

Insidans Çocuklar ve gençler (5-25 yaş).

MEMBRANOPROLĠFERATĠF GN TĠP 2

Introduction

KRESENTĠK GN

Synonyms:

Incidence:

Etiology:

Clinical

Features:

Lab:

Path:

Clinical

Course:

Rapidly progressive glomerulonephritis,

extracapillary glomerulonephritis.

Heterogenous disease category. Idiopathic

in many cases. Also anti-GBM disease,

SLE, post-streptococcal GN, etc.

Acute nephritic syndrome with very rapid

progression Some patients may have

preceeding viral-like illness. Minor

hemoptysis common.

Nephritic urine with RBC casts. Absence of

anti-GBM antibodies.

Progression to ESRD in < 6 months in many

patients. ~ 20% patients stabilize or improve

spontaneously. Poor prognostic factors

include crescents involving > 70% glomeruli,

creatinine > 5 mg/dL, prolonged oliguria.

LM - Epithelial crescents in > 50% glomeruli,

variable findings in other glomeruli. IF -

Glomeruli usually negative. Crescents may

contain fibrin. EM - Collapsed capillary loops

with wrinkling of GBMs and disruptions in

continuity.

Principally older patients (> 40).

Epithelial cell crescent

Capillary tufts RBC cast

Inflammatory cells

KRESENTĠK GLOMERULONEFRĠT

HASTA B.K.

• 11 YAġINDA ERKEK

• ÖYKÜ: Intermittent hematuria x 1 YIL

Intermittent proteinuria x 1 YILr

– Tekrarlayan farengit atakları

• FM: Normal

• TĠT: 3 protein

– hyalen silendirler

– 15 RBC/HPF

– NADĠR RBC silendirleri

• Lab: Normal IVP ve sistoskopi

– Streptozyme ve ASO titresi (+)

H&E

PAS

IgA

HASTADA

IgA nefropatisi düĢünülür.

Introduction

Sinonim:

Insidans:

Etyoloji:

Klinik:

Lab:

Path:

Klinik

seyir:

Berger HASTALIĞI

Bilinmiyor. Mezengiumda IgA

depolanması hastalığa yol açar.

Tekrarlayan veya persistan hematürinin

en sık nedenidir. Viral ÜSYE ile birlikte

olabilir.

Serum IgA gnl artar.

Benign ama rölapsing seyir . Bazı

hastalrada SDBY olb. Post-transplant

rekürrens ~ 50%.

Focal segmental mezangial proliferasyon,

bazen glomerular skleroz. Mezangiumda

diffuz IgA depolanmaları. Mezangium’da

Elektron-dense depolanmaları.

Primer olarak adolesan ve genç

erişkinler . M > F. Dünyadaki en sık

primer bbr hst.

IgA NEFROPATĠSĠ

H&E

• 16 yaşında kız çocuk

• ÖYKÜ: Halsizlik– idrar miktarında x 2 gün

Yakın zamanda ÜSYE öyküsü

• FM: Hafif Ödem

• TİT: 2 protein– 10 RBC/HPF

– Eritrosit silendirleri

– Yer Yer hyalen ve granular silendirler

• Lab : BUN - 45 mg/dL– Kreatinine - 6.3 mg/dL

– Hb/Htc - 8.2/28.5

H&E

IgG

C3

Introduction

Akut Post-Streptokokkal GN

Sinonim:

Insidans:

Etyoloji:

Klinik:

Lab:

Path:

Klinik

seyir:

Akut proliferatif glomerulonefrit, akut post-

infeksiyöz GN.

Dolaşan anti-streptokokkal immun

komplekslerin glmde tutulması. Group A, B-

hemolytic streptococci, type 12.

Post strep farenjit veya pyodermi sonrası akut

nefritik sendrom .

Nephritik idrar RBC silendirleri . Strep enf

bulguları yada geçirilmiş enf kanıtları.

Serum komplement düzeyinde düşme.

Çocuklarda prognoz iyi. Adultlerde –

prognoz daha kötü SDBY gelişebilir.

Enlarged, hypercellular glomeruli with

endothelial and mesangial cell

proliferation. Acute inflammation. IgG and

C3 in very coarsely granular pattern along

GBMs. Discrete, subepithelial “hump-like”

deposits.

En sık çocuklarda görülür (3-14). Sporadik,

en sık kış ve sonbaharda.

Post-Streptokokkal GN

CNS

+ Strep Assay

Hypertension

Proteinuria

Hematuria

Streptococcal

Infection

Latent Period

Acute Nephritis

Edema

Introduction

LUPUS NEFRĠTĠIncidence:

Etiology:

Clinical

Features:

Lab:

Path:

Clinical

Course:

Denature DNA’nin ag olarak tanındığı

bir hst.

Renal tutulum olursa prognoz kötü

kresent oluşumu yaygın olb. Renal txda

tekrar şansı yüksek. .

Six types of glomerular disease by WHO

classification. (I) Normal glomeruli, (II) Pure

mesangial alterations, (III) Focal segmental

glomeuulonephritis, (IV) Diffuse

glomerulonephritis, (V) Diffuse

membranous glomerulonephritis, (VI)

Advanced sclerosing glomerulonephritis.

Sık görülen otoimmun multisistemik hst

kadınlarda daha fazla görülür. Böbrek

tutulumu hastaların %70inden fazlasında

görülür en çok ölüm nedenidir.

Multisistem tutulumu. Nefrotik veya

nefritik sendrom.

Hematuria, RBC casts, some proteinuria.

Positive assays for anti-nuclear and anti-

DNA antibodies.