GLOMERULONEFRĠT PATOFĠZYOLOJĠ - baskent-adn.edu.tr · ETYOLOJĠ: Kronik immun kompleks nefriti....
Transcript of GLOMERULONEFRĠT PATOFĠZYOLOJĠ - baskent-adn.edu.tr · ETYOLOJĠ: Kronik immun kompleks nefriti....
GLOMERULONEFRĠT
PATOFĠZYOLOJĠ
SINIFLANDIRMA ve
KLĠNĠĞĠ
DR.AYTÜL NOYAN
• Glomerulonefrit intraglomeruler inflamasyon
ve hücresel proliferasyonla birlikte ortaya
çıkan hematüri ile karakterize bir klinik
tablodur. Bu tanım MGN, FSGS ve diabetik
nefropati gibi önemli birkaç nonproliferatif ve
sklerozan glomerulopatiyi içermemektedir.
GN’te hematüri mikroskopta dismorfik
eritrositler veya eritrosit silendirleri ile
karakterizedir.
Glomerül
• Modifiye kapiller ağ
• EriĢkinde her iki böbrekte yaklaĢık 1.6 milyon (0.5-2.4 milyon) glomerül vardır
Glomerül
• Gelen kanı Bowman aralığına süzer (ultrafitrasyon)
• Her gün 120-180 L süzüntü (ultrafiltrat) oluĢur
Glomerul AnatomisiGlomerül kapsülü
Kapiller
lümen
Mesangial hücre
GBM
Mesangial matrix
Endothel hücre
Viseral epitel hücresi
Parietal epitel hücre
Glomerul Anatomisi
Kapiller Lumen
Endotel hücresi
Glomerular
Bazal
Membran
Epitel
hücresi
Podositler
GLOMERULER ĠNFLAMASYON
MEKANĠZMALARI• Glomeruler inflamasyonda hem humoral hem
hücresel immunite rol oynamaktadır.
• Antikor mediated glomeruler hasarda 2 temel mekanizma tanımlanmıĢtır.
• ANTĠKORLAR GLOMERULUN YAPISAL KOMPONENTĠNE VEYA FĠZĠKOKĠMYASAL KARAKTERĠNE BAĞLANMAKTADIR.
» Good Pasture Sendromu
» SLE nefriti
• RES’DEN KAÇAN HÜCRELER ANTĠJEN-ANTĠKOR KOMPLEKSĠ OLUġTURARAK GLOMERULDE DEPOLANMAKTADIR.
GLOMERULONEFRĠTĠN
SINIFLAMASI
Etyoloji
Patoloji
Klinik Bulgular
PATOLOJĠK TANIMLAMA ve
SINIFLAMA
• Glomeruler, hücresel veya glomerulün
hücre dıĢı komponentlerindeki
değiĢikliklere göre sınıflanmaktadır.
Glomeruler Hasar
Diffuz veya Fokal
X
X X
X
X
XX
X
X
X
X
X
Diffuz tutulum Fokal Tutulum
Glomerular Hasar
Global veya Segmental
X
X
XX
X
X
XGlobal tutulum
Segmental tutulum
Immun Kompleks
Subepitelial
Epithelial Cell
Capillary Lumen
Immun Kompleks
Subendotelyal
Epithelial Cell
Capillary Lumen
KLĠNĠK BULGUYA GÖRE
SINIFLANDIRMA
• Basit
• En etkili
• Her ne kadar, her klinik tablo etyolojik ve
patolojik olarak farklı GN’leri içerse de tanı
ve tedavi de yine de en iyi yol göstericidir.
NEFRĠTĠK SENDROM
• Akut, hızlı seyirli, veya kronik
• Bulgular
– Hematuri
– DeğiĢken proteinuri
– GFR’de azalma
– Hipertansiyon
– Ödem
NEFROTĠK SENDROM
• Bulgular
– Proteinuri
– Hipoalbuminemi
– Ödem
– Hiperlipidemi
– Lipiduri
GLOMERULONEFRĠT
PATOGENEZĠ
• GN patogenezi kompleks bir fenomen
• GN’i bir çok faktör baĢlatabilir
• KiĢisel farklılıklar var
• Glomeruler inflamasyonda rol alan soluble
faktörler ve hücreler arasında kompleks
etkileĢimler var.
GLOMERULONEFRĠT
PATOGENEZĠ
• ANTĠKORLAR• Bir çok GN için antikor depolanması tetkik
çekici faktördür.
• Antikora bağlı hücresel kökenli sitotoksisite
• Böbrekteki hücreleri Fc reseptörleri yolu ile aktive
• Kompleman yolu ile
• GOOD PASTURE HASTALIĞI
GOOD PASTURE HASTALIĞI
• Glm bazal membran boyunca IgG depolanması
ile baĢlar. (anti glomeruler bazal membran
hastalığıdır)
• Ak. Bağlanması kompleman ve koagulasyonun
aktive olduğu tip 2 immun yanıtı baĢlatır.
• Hastalığa yol açan ak.lar GBM’daki tipIV
kollagene spesifiktir.
• Alveolar BM da da aynı ag bulunması nedeni ile
pulmoner hemoraji
• Ak.lar aynı zamanda immunkompleks
veya kryoglobulin komponentleri olarak
dolaĢımdan depolanabilirler. (TipIII
reaksiyon)
• SUBAKUT BAKTERĠYEL ENDOKARDĠT
• LUPUS NEFRĠTĠ
• HEPATĠT C ĠLE ĠLĠġKĠLĠ
KRYOGLOBULĠNEMĠ
Anti-GBM Hastalığı
Mesangium
Anti-GBM
Chemotaxis
C’C3a
Epithelium
GBM
Endothelium
PMN
Fibrin Crescent
Immun Komplex Nefriti
Immune complexes
Protein loss
Chemotaxis
Epithelium
GBM
Endothelium
DepositsMesangial deposits
Deposits
C’C3a
• Mezangial hücrelerde izotipe özgü ak.ların
birikmesi IgA nefropatisi için patognomiktir.
• IgA depolanmasının nedeni tam olarak
bilinmemekle birlikte ya anormal IgA yapısı
ya da anormal Fc reseptör fonksiyonu
sonucudur.
• Farelerde oluĢturulan lupus nefritinde
ak.ların hücreler ile iliĢkisi Fc reseptörleri
ile sağlanır.
• Wegener granülomatozu ve PAN’da çoğu
hastaların serumunda ANCA bulunur.
• Proteinaz-3’e karĢı cANCA
• Myeloperoksidaz’a karĢı pANCA
• KOMPLEMAN• Kompleman yolu immun sistemin önemli
bir komponentidir.
• 2 yolla aktive olur. • Klasik yol (Bakteri ile)
• Alternate yol (Bakteriyel polisakkaritler, hasarlı
hücreler veya agrege IgA)
• Aktivasyon esnasında ortaya çıkan
kompleman komponentleri serum idrar
veya dokuda saptanabilir.
• GN’lerin bir çok formunda kompleman depolanması anahtar rol oynamaktadır. Ġnsan GN’lerinde patogenetik rolunu gösteren bulgular vardır.
• Bazı GN’lerde dokuda depolanması gösterilebilir (SLE nefriti)
• Serumdaki kompleman düzeyi hastalığın aktivitesi ile iliĢkilidir.
• Kompleman aktivasyon ürünleri MGN gibi ilerleyici proteinürik nefropatilerde idrarda atılmaktadır.
• Bazı genetik kompleman eksiklikleri GN’lerle birlikte görülebilir.
• Komplemanı farklı bir Ģekilde aktive eden faktörler bazı glomerulonefritlerde saptanmıĢtır.
• Hayvan modellerinde
kompleman inhibitörleri
kullanılarak yapılan
çalıĢmalar bu sistemin
glomeruler hastalıkta önemli
olduğunu göstermektedir.
• KOAGÜLASYON
• Ġnsan GN’lerinde ve deneysel
nefritlerde koagülasyon zincirinin
intraglomeruler aktivasyonu primer
olarak doku faktörü ile tetiklenir ve
trombin oluĢarak fibrin depolanır.
• Özellikle deneysel kresentik
glomerulonefritlerde bu
mekanizmanın rolü gösterilmiĢtir.
• LÖKOSĠTLER
• GN’lerin değiĢmez bulgusu hem
glomeruler hem interstisyel
kompartmanlarda inflamatuar lökositlerin
bulunmasıdır.
• Makrofajlar
• T-Lenfositler
Özellikle interstisyumda
bulunması ve miktarının fazla
olması hastalığın klinik
vepatolojik şiddeti ile koreledir.
• GN’lerin bir çoğunda T lenfositler
önemli rol oynamaktadır.
• CD4(+) ve CD8(+) lenfositler
GN’lerin oluĢumunda rol alırken
bazı alt gruplar
(T regulatuar hücreler) inflamatuar
yanıtı azaltmaktadır.
• Ġnsan ve hayvan GN’lerinde biriken hücrelerin büyük çoğunluğu makrofajlardır.
• TNF-a gibi proinflamatuar sitokinlerin salınımı
• Makrofaj kemotaktik prt1 salınımı ile makrofaj ve diğer lökositlerin toplanımı
• GF salınımı ile hücre proliferasyonu
• O2 radikallerinin salınımı ile hücre ölümü
• Metaloproteinaz salınımı ile fibrosiz ve doku onarımı
M
E
K
A
N
Ġ
Z
M
A
• GN oluĢurken hücreler ya dolaĢımdan gelirler
yada böbrekte çoğalırlar.
• DolaĢımdan gelen hücreler inflame böbrekten
salınan kemokinler tarafından idare edilirler.
Dolayısı ile böbrekteki lökosit birikmesi ve renal
hasardan korunmanın en önemli mekanizması
ana makrofaj kemokinlerinin inhibisyonudur.
(MKP1 veya reseptörü CCR2 veya RANTES)
BÖBREĞĠN ĠNTRĠNSĠK
HÜCRELERĠ
• Glomerul mezangial hücreler, epitelyal
hücreler ve matriks ile desteklenen
Bowman kapsülü içinde bulunan
özelleĢmiĢ kapiller ağıdır. Bu her bir hücre
glomerulonefritin patogenezinde rol
oynayabilir.
Endotel h. nekroz, apopitoz,
proliferasyon ve aktivasyonu
Ġle nefritik seyirli bir çok GN
tipi ortaya çıkabilir.
Endotel h. nekroz, apopitoz,
proliferasyon ve aktivasyonu
Ġle nefritik seyirli bir çok GN
tipi ortaya çıkabilir.
Mezangial hücre hastalığı
Mezangial h.proliferasyonu ve
mez.matriks genişlemesi
Glomerulosklerozu başlatır.
AT, sitokinler, GF’ler, ak’lar, IK’ler
Endotel h. nekroz, apopitoz,
proliferasyon ve aktivasyonu
Ġle nefritik seyirli bir çok GN
tipi ortaya çıkabilir.
Mezangial hücre hastalığı
Mezangial h.proliferasyonu ve
mez.matriks genişlemesi
Glomerulosklerozu başlatır.
AT, sitokinler, GF’ler, ak’lar, IK’ler
Epitel hücre hasarı
Epitel h. Üzerinde
foot prosesler var.
Filtrasyon bariyerini
oluĢturur.
Nefrotik sendrom
Nefrin gen
mutasyonu
• Tubulointerstisyel hücreler gözardı edilse
de GF ve sitokinlerin salınımına katkıda
bulundukları gibi fibrosiz ve skarlaĢma ile
de glomeruler hasarı artırırlar.
• Özellikle kronisiteyi belirlemede önemli
• Myofibrolastlara dönüĢürler skarlaĢmada
önemli.
GLOMERULER HASTALIKLARIN
ETYOLOJĠSĠDisruption of GBM
Injury to glomerular
epithelial cells
Neutralization of GBM
negative charge
Hydrodynamic factors
Proteinuria Hematuria Decreased GFR
Introduction
ETYOLOJĠ: Kronik immun kompleks nefriti. Kronik
enfeksiyonlar, SLE, kanser, sickle cell anemia,
hepatik siroz, eroin kullanımı vs. ile birlikte olb
KLĠNĠK: %50 NS, %20 nefritik sendrom. %50 hastada
ÜSYE. HT ve/veya böbrek yetmezliği
LAB Hipokomplementemi dolaşan immun kompleksler
KLĠNĠK
SEYĠRRenal fonksiyonlarda ilerleyici bozulma
Çocukların %50sinde erişkinlerin %80inde 10
yılda SDBY.
PATOLOJĠ Diffuz proliferatif GN, glm kapiller duvard
kalınlaşma, mezangial hücre ve matrikste artış,
GBM ayrılma (“tram-tracking”). GBM boyunca
diffuz, kaba granuler C3 and IgG depolanması.
Elektron-dense subendothelial depolanmalar
ĠNSĠDANS Çocuklar ve gençler (5-25 yaş).
MEMBRANOPROLĠFERATĠF GN TĠP1
MPGN,
Tip I
Introduction
Etyoloji: Bilinmiyor partial lipodistrofi ile birlikteliği.
Klinik: MPGN, Tip I’e benziyor ancak akut nefritik
sendrom olarak seyretme oranı daha yüksek
Lab: Ağır hipokomplementemi. C3 nefritik faktör
(C3NEF).
Klinik
seyir
SDBY’ne gidiş 6-10 yılda. Renal TX sonrası
rekürrens şansı yüksek (> 80%).
Path: LM - MPGN, Tip I’e benzer GBM daha yaygın
olarak kalın. Kapiller duvarda, Bowman
kapsülünde ve tubuler BM’da PAS -positive,
şerit şeklinde depolanmalar . IF - Granuler and
şerit şeklinde C3 depolanmaları GBM boyunca.
IgG gnl negatif. EM - Electron-dense lineer
depolanmalar GBMde.
Sinonim: Dense deposit hastalığı
Insidans Çocuklar ve gençler (5-25 yaş).
MEMBRANOPROLĠFERATĠF GN TĠP 2
Introduction
KRESENTĠK GN
Synonyms:
Incidence:
Etiology:
Clinical
Features:
Lab:
Path:
Clinical
Course:
Rapidly progressive glomerulonephritis,
extracapillary glomerulonephritis.
Heterogenous disease category. Idiopathic
in many cases. Also anti-GBM disease,
SLE, post-streptococcal GN, etc.
Acute nephritic syndrome with very rapid
progression Some patients may have
preceeding viral-like illness. Minor
hemoptysis common.
Nephritic urine with RBC casts. Absence of
anti-GBM antibodies.
Progression to ESRD in < 6 months in many
patients. ~ 20% patients stabilize or improve
spontaneously. Poor prognostic factors
include crescents involving > 70% glomeruli,
creatinine > 5 mg/dL, prolonged oliguria.
LM - Epithelial crescents in > 50% glomeruli,
variable findings in other glomeruli. IF -
Glomeruli usually negative. Crescents may
contain fibrin. EM - Collapsed capillary loops
with wrinkling of GBMs and disruptions in
continuity.
Principally older patients (> 40).
Epithelial cell crescent
Capillary tufts RBC cast
Inflammatory cells
KRESENTĠK GLOMERULONEFRĠT
HASTA B.K.
• 11 YAġINDA ERKEK
• ÖYKÜ: Intermittent hematuria x 1 YIL
Intermittent proteinuria x 1 YILr
– Tekrarlayan farengit atakları
• FM: Normal
• TĠT: 3 protein
– hyalen silendirler
– 15 RBC/HPF
– NADĠR RBC silendirleri
• Lab: Normal IVP ve sistoskopi
– Streptozyme ve ASO titresi (+)
H&E
PAS
IgA
HASTADA
IgA nefropatisi düĢünülür.
Introduction
Sinonim:
Insidans:
Etyoloji:
Klinik:
Lab:
Path:
Klinik
seyir:
Berger HASTALIĞI
Bilinmiyor. Mezengiumda IgA
depolanması hastalığa yol açar.
Tekrarlayan veya persistan hematürinin
en sık nedenidir. Viral ÜSYE ile birlikte
olabilir.
Serum IgA gnl artar.
Benign ama rölapsing seyir . Bazı
hastalrada SDBY olb. Post-transplant
rekürrens ~ 50%.
Focal segmental mezangial proliferasyon,
bazen glomerular skleroz. Mezangiumda
diffuz IgA depolanmaları. Mezangium’da
Elektron-dense depolanmaları.
Primer olarak adolesan ve genç
erişkinler . M > F. Dünyadaki en sık
primer bbr hst.
IgA NEFROPATĠSĠ
H&E
• 16 yaşında kız çocuk
• ÖYKÜ: Halsizlik– idrar miktarında x 2 gün
Yakın zamanda ÜSYE öyküsü
• FM: Hafif Ödem
• TİT: 2 protein– 10 RBC/HPF
– Eritrosit silendirleri
– Yer Yer hyalen ve granular silendirler
• Lab : BUN - 45 mg/dL– Kreatinine - 6.3 mg/dL
– Hb/Htc - 8.2/28.5
H&E
IgG
C3
Introduction
Akut Post-Streptokokkal GN
Sinonim:
Insidans:
Etyoloji:
Klinik:
Lab:
Path:
Klinik
seyir:
Akut proliferatif glomerulonefrit, akut post-
infeksiyöz GN.
Dolaşan anti-streptokokkal immun
komplekslerin glmde tutulması. Group A, B-
hemolytic streptococci, type 12.
Post strep farenjit veya pyodermi sonrası akut
nefritik sendrom .
Nephritik idrar RBC silendirleri . Strep enf
bulguları yada geçirilmiş enf kanıtları.
Serum komplement düzeyinde düşme.
Çocuklarda prognoz iyi. Adultlerde –
prognoz daha kötü SDBY gelişebilir.
Enlarged, hypercellular glomeruli with
endothelial and mesangial cell
proliferation. Acute inflammation. IgG and
C3 in very coarsely granular pattern along
GBMs. Discrete, subepithelial “hump-like”
deposits.
En sık çocuklarda görülür (3-14). Sporadik,
en sık kış ve sonbaharda.
Post-Streptokokkal GN
CNS
+ Strep Assay
Hypertension
Proteinuria
Hematuria
Streptococcal
Infection
Latent Period
Acute Nephritis
Edema
Introduction
LUPUS NEFRĠTĠIncidence:
Etiology:
Clinical
Features:
Lab:
Path:
Clinical
Course:
Denature DNA’nin ag olarak tanındığı
bir hst.
Renal tutulum olursa prognoz kötü
kresent oluşumu yaygın olb. Renal txda
tekrar şansı yüksek. .
Six types of glomerular disease by WHO
classification. (I) Normal glomeruli, (II) Pure
mesangial alterations, (III) Focal segmental
glomeuulonephritis, (IV) Diffuse
glomerulonephritis, (V) Diffuse
membranous glomerulonephritis, (VI)
Advanced sclerosing glomerulonephritis.
Sık görülen otoimmun multisistemik hst
kadınlarda daha fazla görülür. Böbrek
tutulumu hastaların %70inden fazlasında
görülür en çok ölüm nedenidir.
Multisistem tutulumu. Nefrotik veya
nefritik sendrom.
Hematuria, RBC casts, some proteinuria.
Positive assays for anti-nuclear and anti-
DNA antibodies.