Post on 01-Mar-2019
1
Składniki
diety a
stabilność
struktury DNA
• DNA – jedyna makrocząsteczka, której
synteza jest ściśle kontrolowana, a
powstałe błędy są naprawiane
• DNA – jedyna makrocząsteczka
naprawiana in vivo
Replikacja DNA – Enzymy 1
• Polimerazy DNA – prowadzą kontrolowany proces włączania nukleotydów do powstającej nici
• Egzonukleazy – kontrolują prawidłowość włączania kolejnych nukleotydów, potrafią rozpoznawać i wycinać źle sparowane nukleotydy
Biosynteza DNA
• Kontrola syntezy DNA
- Kontrola prawidłowego łączenia
nukleotydów w pary
• Naprawa
- wycinanie i usuwanie nieprawidłowych
nukleotydów
Aktywność egzonukleazy
- włączanie nukleotydów właściwych
• Uszkodzenie DNA – zmiana układu
nukleotydów
- mutacje
- mutacje obecne w komórkach
rozrodczych
- mutacje obecne tylko w
komórkach somatycznych
Nowotwory
• Choroba genów
• Mutacje w komórkach somatycznych
- mutacje nabyte
Mutacja → Choroba
mutacja dziedziczna
Pojedynczy gen Choroba
mutacja dziedziczna
Jeden/wiele genów Choroba
czynnik środowiskowy
mutacja dziedziczna mutacja nabyta (somatyczna)
Wiele genów Nowotwór czynniki środowiskowe
Inicjacja kancerogenezy
Kancerogen bezpośredni Prekancerogen
Detoksykacja Kancerogen ostateczny
Naprawa DNA Uszkodzenie DNA
Kompletna Zaburzenie Niekompletna mechanizmów
regulacji podziału
komórkowego
Inicjacja
Procesu nowotworowego
Podłoże molekularne chorób
nowotworowych
• Mutacje aktywujące protoonkogeny
• Mutacje inaktywujące geny
supresorowe (tzw. antyonkogeny )
Protoonkogeny
• Czynniki wzrostu
• Białka receptorowe dla czynników wzrostu
• Białka G związane z błonami
cytoplazmatycznymi
• Regulatorowe białka cytoplazmatyczne
• Białka uczestniczące w regulacji
transkrypcji
Protoonkogen
↓ czynnik środowiskowy
Onkogen
- morfologiczne transformacje komórek
Aktywacja protoonkogenu do onkogenu
Czynnik (mutacja)
↓
Protoonkogen Onkogen
↓ ↓
mRNA mRNA
↓ ↓
Białko Białko zmodyfikowane (onkoproteina)
↓ ↓
Funkcja Transformacja nowotworowa
fizjologiczna
Geny supresorowe
(antyonkogeny)
Pełnią rolę strażników, dozorców
• Regulacja wzrostu i różnicowania komórek
• Kontrola procesów replikacji i transkrypcji
• Udział w przenoszeniu sygnałów
• Regulacja procesów proliferacji, adhezji
• Kontrola podziałów mitotycznych
Uszkodzenie DNA
• Uszkodzenie DNA może leżeć u
podstaw także innych chorób niż
nowotwory, jeśli uszkodzenie dotyczy
genów nie-powiązanych z
transformacją nowotworową
Uszkodzenie DNA
- zaburzenie procesów
metabolicznych
- starzenie się organizmu
- inne zmiany, zaburzenia, choroby
Uszkodzenia DNA
• Tworzenie adduktów
• Utlenianie
• Uszkodzenia chromosomów
• Uszkodzenia chromosomów
- tworzenie mikro-jąderek
Uszkodzenie DNA
• Ocena w oparciu o test komety
- elektroforeza DNA
Badanie uszkodzeń DNA
Test komety
Naprawa uszkodzeń DNA
• Kluczowa rola enzymów
naprawczych i genów
kodujących te enzymy
Enzymy biorące udział w naprawie
DNA
Enzymy z rodziny GST
• Transferaza glutationowa – grupa
enzymów detoksykacyjnych
- detoksykacja związków endogennych
(np. utlenionych lipidów)
- detoksykacja związków egzogennych
(ksenobiotyków)
Wybrane enzymy rodziny GST i ich geny
• GSTT1 i GSTM1 – regulują m.in. Metabolizm
styrenu i podatność na jego toksyczne
działanie
• Allele „+” lub „-”
• GSTM1 „-” = brak allela → brak enzymu
- większa wrażliwość na genotoksyczne
działanie dymu papierosowego
- większe ryzyko nowotworu
• GSTP1 – obniżona aktywność enzymu
związaną ze zdolnością
metabolizowania wielu substancji o
działaniu kancerogennym
• XPD = helikaza ATP-zależna
- enzym związany z jądrowym
systemem naprawczym
m.in. Usuwa uszkodzenia DNA
powstałe pod wpływem promieniowania
UV oraz addukty chemiczne
• CYP1A1 = gen kodujący enzym z rodziny
cytochromu P450
- odpowiedzialny za metabolizm
substancji prokancerogennych uwalnianych
podczas palenia papierosów (np. amin
aromatycznych)
Wolne rodniki
• Uszkodzenie DNA mutacje
Antyoksydanty żywności
a stabilność DNA
• Witamina E
• Witamina C
• Karotenoidy - -karoten
• Polifenole roślinne
Witamina C
właściwości antyutleniające
rola ochronna wobec lipofilnych
antyutleniaczy np. witaminy E
Witamina C - 100 mg/dzień
Saturacja – komórki
Niski stopień uszkodzeń DNA
- badania in-vitro
Nowicka et al.
Witamina C
• Wit. C – spożycie poniżej 50 mg/dz
• 2-razy wyższe ryzyko uszkodzeń DNA
niż przy spożyciu 100 mg wit.C/dz
Nowicka et al.
Witamina E
• Spożycie wit. E w ilości poniżej 5
mg/dzień wiąże się z istotnym
wzrostem uszkodzeń DNA
• Wzrost spożycia - ok. 10 mg/dz
powoduje zmniejszenie stopnia
uszkodzenia DNA
- zdrowi dorośli
Nowicka et al.
Foliany a struktura DNA
Foliany a struktura DNA
- Rola w produkcji nukleotydów
- produkcja nukleotydu
zawierającego tyminę
- Rola w metylacji DNA
Foliany
Metionina dUMP
Homocysteina
DNA
Synteza
Naprawa
DNA
Metylacja
S - AM
S - AH
MS
B12
DHF
THF
B6
5,10-MeTHF
MTHFR
5-MeTHF
Puryny
dTMP
F -THF
Epigenetyka
• Cechy genomu niezwiązane ze
zmianami w sekwencji nukleotydów
DNA, przekazywane komórkom
potomnym, które regulują ekspresję
genów (wykorzystanie, interpretację
informacji genetycznej),
• Metylacja DNA, modyfikacja histonów,
powstawanie miRNA
DNA
CH3-DNA
RNA Białka
Epigenemika
Metylacja DNA
• Przyłączanie grup metylowych głównie
do cytozyny
• Kluczowy element procesu interpretacji
i wykorzystania informacji genetycznej
Metylacja DNA
• stabilna
• regulowana
• odwracalna
• Wymaga dowozu z dietą donora grup
metylowych oraz kofaktorów
• Sposób żywienia – ważny modulator
procesu metylacji DNA
Kod epigenetyczny
• Przekazywany komórkom potomnym profil
metylacji DNA oraz acetylacji histonów