Fejlődési rendellenességek, teratológiaDr. Nagy Nándor

1925-ben, az Egyesült Államokban felismerték, hogy a röntgensugárzás értelmi fogyatékosságot okoz

1941-ben Norman McAlister Gregg, ausztrál szemész felismerte, hogy a veleszületett szürkehályog (cataracta) esethalmozódásának hátterében az országon végigsöprő rubeola járvány állt.

1961. novemberében Widukind Lenz, nyugat-németországi genetikus bejelentette, hogy a végtaghiányos rendellenesség (phocomelia, e: fokomélia) okozója a terheseknek különösen ajánlott nyugtató, a Contergan volt.

"semmi sem árt" időszakát a "minden árt" érája vette át.

Norman McAlister Gregg

KÓROS FEJLŐDÉS: a normális embryonális fejődés elsődleges zavara,

mely a szervek vagy szövetek kialakulását, morfogenezisét érinti.

teratologia: a szörnyek (torzok) tana, méhen belüli magzati ártalmakkal foglalkozik

--FejlFejlőődési rendellenességek feleldési rendellenességek felelőősek a spontán abortussek a spontán abortuszzok több mint feléértok több mint feléért

--FejlFejlőődési rendellenességre vezethetdési rendellenességre vezethetőő vissza a csecsem vissza a csecsemőőhalálozások 2halálozások 255%-a és a%-a és agyermekhalálozások 10%-agyermekhalálozások 10%-a

--A felnA felnőőttkori rokkantság és szellemi visszamaradottság gyakran fejlttkori rokkantság és szellemi visszamaradottság gyakran fejlőődési dési rendellenesség következményerendellenesség következménye

Fejlődési rendellenességek okai Genetikai Faktorok

Chromosoma abnormalitás környezeti Faktorok

Drogok (nikotin, gyógyszerek, stb) Vírusok

Több faktor Gének + környezet

A szájpadhasadék (farkastorok) gyakorisága eltérő a különböző rasszok esetében:

távol-keleti > (2x) kaukazoid > (2x) afro-amerikai

A Down kór gyakoriságát az anya életkora befolyásolja (bal görbe)

míg az Apert szindrómáét (jobb oldali kék görbe) az apa életkora

Apert szindr.: turricephalus

Down kór: a 21. kromoszóma három példányban (21 trisomia).

Tünetei: Mongolredő, arcfejlődési rendellenesség, mentalis visszamaradottság, majomredő (tenyéren)

Az ivari kromoszómák aneuploidiái:

Turner szindróma: 45 X,O (másként X monoszómia): nő, de gyenge női fenotípus, sterilitás

Egyéb mutációk:

XXY: Klienefelter szindróma: férfi, de kis herék, steril, hosszú végtagok

XYY: normálisnak tűnő férfi, magas termet, túl heves (robbanékony) viselkedés

XXX: „szupernő”: normálisnak tűnő, nagyon nőies testalkat, de gyakran szellemileg visszamaradott.

Androgénérzéketlenségi Androgénérzéketlenségi szindróma (androgen szindróma (androgen insensitivity syndrome)insensitivity syndrome)

férfi !!!!!! (heréi vannak)

prosztata, ondóhólyag, ondóvezeték nincs!

nincs petefészke, petevezetője, méhe, csak vakon végződő hüvelye…

Nem ritka fotómodelleknél…

Hermaphrodite Hermes és Aphrodite bájos fia volt. Salmakis Nympha szerelme volt, aki az istenekhez imádkozott, hogy örökre vele lehessen. Az istenek egyike meghallgatta kívánságát és a két formát egybe öntötte, mely egyszerre volt férfi és nő.

Marfan syndromaMarfan syndromaMarfan syndromaMarfan syndroma Mutáció a 15q21 területenMutáció a 15q21 területen

fibrillinfibrillin (extracellularis (extracellularis matrix protein) defektusa: matrix protein) defektusa: ‘ ‘

CutisCutis hyperelasticahyperelastica’’ ElElőőfordulása 1 : 10000 - 1 : 20000fordulása 1 : 10000 - 1 : 20000 Megjelenése:Megjelenése:

magas, vékony testalkat, magas, vékony testalkat, hosszú végtagokhosszú végtagok

hyperflexibilis izületekhyperflexibilis izületek mitralis prolapsusmitralis prolapsus dissecáldissecálóó aorta aneurysmaaorta aneurysma

Mutáció a 15q21 területenMutáció a 15q21 területen

fibrillinfibrillin (extracellularis (extracellularis matrix protein) defektusa: matrix protein) defektusa: ‘ ‘

CutisCutis hyperelasticahyperelastica’’ ElElőőfordulása 1 : 10000 - 1 : 20000fordulása 1 : 10000 - 1 : 20000 Megjelenése:Megjelenése:

magas, vékony testalkat, magas, vékony testalkat, hosszú végtagokhosszú végtagok

hyperflexibilis izületekhyperflexibilis izületek mitralis prolapsusmitralis prolapsus dissecáldissecálóó aorta aneurysmaaorta aneurysma

Abraham Lincoln

Hoxd13HoxD13 mutáció (polysyndactylia)

Holt-Oram syndroma:Holt-Oram syndroma:-TBX5 mutáció-1:100.000-végtag (100%) szív (67%)-phocomelia-radius

Ganglionléc sejtek----bél idegrendszer

AlbinizmusAlbinizmusAlbinizmusAlbinizmus

c-kitc-kit tirozináz defektus c-kitc-kit tirozináz defektus

albino

MUTÁCIÓK:GDNF (glial cell line-derived factor)

Endothelin-3 ENDRB:

Hirschprung kór (aganglionosis)-fejlődési rendellenesség; bél idegrendszer hiányzik-1:5000

Human megacolon ( 1892. )

(BMPs, neurotrophin-3, hedgehog, netrin, etc.)

ET-3 mutáció.

KÖRNYEZETKÖRNYEZETKÖRNYEZETKÖRNYEZET

TermészetesTermészetes Tengerszint feletti Tengerszint feletti

magasság - Omagasság - O22

koncentrációkoncentráció HőmérsékletHőmérséklet UV sugárzásUV sugárzás TáplálékTáplálék Fertőző ágensekFertőző ágensek

TermészetesTermészetes Tengerszint feletti Tengerszint feletti

magasság - Omagasság - O22

koncentrációkoncentráció HőmérsékletHőmérséklet UV sugárzásUV sugárzás TáplálékTáplálék Fertőző ágensekFertőző ágensek

MesterségesMesterséges Élvezeti szerekÉlvezeti szerek Gyógyszerek Gyógyszerek VegyszerekVegyszerek SugárzásSugárzás Környezetszennyező Környezetszennyező

anyagokanyagok Fertőző ágensekFertőző ágensek

MesterségesMesterséges Élvezeti szerekÉlvezeti szerek Gyógyszerek Gyógyszerek VegyszerekVegyszerek SugárzásSugárzás Környezetszennyező Környezetszennyező

anyagokanyagok Fertőző ágensekFertőző ágensek

A THALIDOMIDE MA IS HASZNÁLATOS HATÉKONY GYÓGYSZER!!

Pl. A MYELOMA MULTIPLEX TERÁPIÁJÁBAN

Drugs: Thalidomid (Contergan),

•1960-as évek: Thalidomide botrány (phocomelia)

Thalidomid (Contergan), nyugtató (altatóként és hányáscsillapytóként szedte sokezer terhes anya, mígnem kiderültek a rémisztő hatásai.

•A becslések szerint körülbelül 40 ezer emberben fejlődött ki perifériás ideggyulladás; 8-12 ezer fejlődési rendellenességben szenvedő gyermek született, akik közül több, mint 5 ezren érték meg a felnőttkort…

Gyógyszerek:évente 5-6000 magzat életébe kerül MagyarországonHormonok (vetélés), citosztatikumok (autoimmun betegségek)Retinoidok (szív, fül fejl. rendel., hidantoin Trimetadion, valproátok

1959-ben született Németországban. Édesanyját a reggeli rosszullétek ellen Thalidomide-dal kezelték. Nagyon alacsony (134 cm), felső végjai phocomelia-sak, csak 7 ujja van.

THOMAS QUASTHOFF Grammy-díjas bassz-bariton énekes

TERATOGÉN ÁGENESEKGYÓGYSZEREK ÉS VEGYSZEREK• Alkohol• Cigaretta füst• Kokain• Heroin• Ólom• Higany• Kadmium• Dioxin• Diethylstylbestrol (DES)• Retinsav• DDT• Tetracyclin (Tetrán)• Streptomycin• Gentamycin• Thalidomide• Diphenylhydantoin

FERTŐZŐ ÁGENSEK,MIKROORGANIZMUSOK

• Rubeola • Herpes• Cytomegalovírus• Toxoplasma gondii • Treponema pallidum (szifilisz)

ANYAI ANYAGCSERE HATÁSAI

• Diabetes• Fenilketonuria• Hiánybetegség, éhezés• Autoimmunbetegség (Rh összeférhetetlenség)

IONIZÁLÓ SUGÁRZÁS

HYPERTHERMIA

A VITAMIN

Normálisegér embrió

Retinsav: számos

csigolya hiánya

Nagy dózisú Retinsav: nem

fejlődik hátsó végtag

Hedgehog útvonal

Hh kötődésé-nekhatására proteolízis történik és aTF leválik a citoszolikus komplexről majd bejut a sejtmagba

cyclopia

DES= diethylstilbestrol katasztrófa1945-1971

1. Hüvelyrák vagy méhnyakrák (adenocarcinoma)2. A méh és a hüvely fejlődési rendellenességei,

amelyek:• Sterilitáshoz (meddőség)• Spontán vetéléshez• Koraszüléshez• Halva szüléshez• Méhen kívüli terhességhezvezethetnek

Az anyai DES kezelés következményei a lány utódokban

Egy elrettentő kezelési protokoll

A gyógyszerek teratogén hatásával kapcsolatban hallható legnagyobb tévedés az antibiotikumokkal kapcsolatos.

Emberben teratogén antibiotikum nem létezik. A magas láz viszont súlyosan magzatkárosító. 38,5 °C feletti hőmérséklet mellett az anatómiai rendellenességek kockázata elérheti a 14%-ot! A magzat későbbi élete során a tartósan magas anyai láz értelmi és mozgászavarokat, tanulási nehézséget, viselkedészavarokat okozhat. Ezért antibiotikum, lázcsillapító terhes nőtől való megtagadása ma már műhibának minősülhet!

Más esetekben maguk a gyógyszergyártók írják rá az ártalmatlan készítményeikre, hogy terhességben ellenjavallt. Ha ugyanis aszpirinszedés mellett mondjuk hatujjú gyermek születik, a szülő bepereli a gyógyszergyárat. Természetesen a pert nem nyerheti meg, mert a rendellenesség és a gyógyszerszedés között nincs ok-okozati összefüggés, - "így a vétkes hanyagság törvényi tényállása sem valósul meg" - , a szenzációhajhász média mégis tönkre teheti a gyógyszergyár jó hírnevét, melyet peres úton nem lehet visszaszerezni.

Vegyszerek/gyógyszerek:

Etilalkohol: Fetales Alcohol Syndrome (FAS): a terhesség alatti ivás elsősorban az előagy fejlődését zavarja meg. Az ilyenkor kialakuló tünetek elnevezése: holoprosencephalia

Higany(Minamata Bay Disease)-idegrendszer

NormálisFötális alkohol szindrómás

MAGZATI AGYAK

AZ ALKOHOL HATÁSA A SEJTADHÉZIÓRA

(AZ L1 SEJTADHÉZIÓS MOLEKULA GÁTLÁSA)

Rubeola German or Three-Day Measles First trimester – most serious

Cytomegalovirus (CMV) Herpes Simplex Virus (HSV) Varicella Human Immunodeficiency Virus (HIV) Toxoplasmosis Congenital Syphilis

Sugárzás

Mechanikai faktorok Normálisan kialakult szerv teljes vagy részleges

pusztulása miatti torzfejlôdés Okai:

Amnionszalag miatti leszorítás Intrauterin érelzáródás és infarctus

atresiák, porencephaliák

TERATOGÉNEK IRÁNTI ÉRZÉKENYSÉG

HalálHalál Major Major malformációkmalformációk

Funkc. def. - minor malform.Funkc. def. - minor malform.

Központi idegrendszerKözponti idegrendszer

SzívSzív

FülFül

SzemSzem

Felső végtagFelső végtag

Alsó végtagAlsó végtag

AjakAjak

FogakFogak

SzájpadSzájpad

Külső nemiszervekKülső nemiszervek

A különböző szervtelepek eltérő érzékenységi periódusa

Tetraciklin: - az anya kezelése a 120. embrionális napot (ED) követően: a tejfogak színeződnek el;-az anya kezelése az ED250-t követően: csak a maradó fogak színeződnek el.

Rubeola fertőződés:ED0 - ED60: Katarakta és szívfejlődési rendellenességekED0 - ED120: süketség

veleszületett csípveleszületett csípőőficamficam dongaláb (pes equinovarus) dongaláb (pes equinovarus) nyúlajak (cheiloschisis)nyúlajak (cheiloschisis) farkastorok (palatoschisis)farkastorok (palatoschisis) szív sövényhibáiszív sövényhibái congenitalis pylorus stenosiscongenitalis pylorus stenosis velvelőőcscsőő záródási rendellenességek záródási rendellenességek phenolketunuriaphenolketunuria

Gyakori rendellenességek