Post on 18-Jun-2022
Enseignement dirigé DFGSM3
Maladies de surcharge
Réparation Tissulaire
Dr Vanessa Szablewski MCU-PH
Département de Pathologie et d’Oncobiologie CHU Montpellier
Cas clinique 1
Histoire clinique Vous suivez depuis 2 ans Mme X âgée de 55 ans pour
un myélome. Votre patiente vous consulte pour plaintes
multiples :
transit accéléré
la tête qui lui tourne lorsqu’elle se lève trop vite.
Elle est gênée pour respirer en particulier la nuit est doit
mettre 2 oreillers sous sa tête pour dormir.
Elle se plaint également d’une lourdeur à l’hypochondre droit.
A la palpation vous identifiez une hépatomégalie
votre bilan biologique objective une importante
cholestase.
Question 1
Quelles atteintes d’organes suspectez-vous devant les
symptômes présentés par votre patiente?
Réponses
Une atteinte cardiaque: Insuffisance cardiaque gauche par
cardiopathie hypertrophique (orthopnée)
une atteinte du système nerveux autonome: hypotension orthostatique
Une atteinte digestive: troubles du transit
Une atteinte hépatique: hépatomégalie et cholestase
Question 2
Dans le contexte de myélome multiple quel diagnostic
évoquez vous pour relier l’ensemble de ces atteintes?
Réponse
Une amylose AL
Réponse L’amylose AL
Il s’agit de l’amylose la plus fréquente
C’est une amylose acquise, non héréditaire
C’est une amylose systémique atteignant plusieurs
organes
Elle est en rapport avec une sécrétion anormale de
chaînes légères d’Immunoglobulines monoclonales liée à
une prolifération clonales de plasmocytes: le myelome
Question 3
Donnez une définition de l’amylose
Réponse Les amyloses sont un ensemble de maladie
caractérisées par le dépôt pathologique extra-cellulaire,
intra-tissulaire de substance amyloïde
Il s’agit d’un groupe de maladie ayant en commun la
capacité d’aboutir au dépôt pathologique de substance
amyloïde
La substance amyloïde est une substance protéique
pathologique qui se dépose entre les cellules de divers
tissus et d’organes
Réponse Les amyloses sont donc un groupe de maladie
Point commun: la capacité d’aboutir au dépôt
pathologique de substance amyloïde
La substance amyloïde est une substance protéique
pathologique qui se dépose entre les cellules de divers
tissus et d’organes
Il existe plusieurs types biochimiques de substances
amyloïdes
Différentes sortes de protéines peuvent être précurseurs des
dépôts d’amylose
Question 4 Quelles sont les propriétés communes des amyloses?
Réponse Un aspect éosinophile, anhiste, homogène après coloration
standard à l’hématéine-éosine (HE).
Une affinité tinctoriale pour la coloration spéciale de Rouge Congo avec une biréfringence vert-jaune en lumière polarisée.
Des propriétés métachromatiques avec la coloration de Cristal Violet (CV).
Une fluorescence après coloration par la thioflavine T.
Un aspect microfibrillaire en microscopie électronique (ME).
Une structure moléculaire de protéine organisée en feuillets Béta-plissés.
Une résistance aux enzymes protéolytiques (protéases).
Microscopie électronique: dépôts
fibrillaires
Coloration standard HE
Rouge Congo et lumière polarisée
Rouge Congo et lumière polarisée
Rouge Congo et lumière polarisée
Question 5 Comment sont classées les amyloses?
Réponse Les amyloses sont classée en fonction de la nature
biochimique des fibrilles (protéine responsable des dépôts) et non en fonction des syndromes cliniques
Il existe plus d’une quinzaine de formes distinctes biochimiquement de protéines amyloïdes identifiées
L’amylose peut-être systémique (généralisée), atteignant ainsi plusieurs organes, ou être localisée quand les dépôts ne touchent qu’un seul organe
Amylose à calcitonine du cancer médullaire de la thyroïde
L’amylose peut être héréditaire ou acquise
Question 6 Quels sont les 5 types d’amylose les plus fréquentes?
Réponse (1) Amylose AL
Amylose la plus fréquente
Acquise, non héréditaire
Infiltre les reins, le foie, le cœur, le TD et le tissu sous
cutané
En rapport avec une sécrétion anormale de chaînes
légères d’Ig monoclonales, liée à une prolifération
clonales de plasmocytes
Ces plasmocytes sécrètent une Ig détectable dans le
sang et/ou les urines
EEP
Amylose AL: pathologie
dérivée du plasmocyte
• Myélome
• MGUS
• Lymphome lymphoplasmocytaire (Maladie de Waldenstrom)
• Lymphome de la zone marginale
Réponse (2) Amylose AA
Amylose généralisée, secondaire à l’inflammation chroniques
Elle infiltre principalement les reins, le foie, la rate, les surrénales
Principales étiologies par ordre de fréquence
Polyarthrite rhumatoïde
Spondylarthrite ankylosante
Rhumatisme psoriasiques
Maladie de Crohn
Maladie périodique
Ostéomyélite chronique, abcès récidivants et infections chroniques
Maladie de Hodgkin
Tuberculose
Réponse (3) Amylose à TTR
Amylose à TTR héréditaire
TTR mutée, transmission, autosomique dominante
Dépôts généralisés avec tropisme pour le système nerveux
périphérique
Amylose à TTR sénile
Dépôts de TTR normale (non muté)
Dépôts généralisés de substance amyloïde chez les sujets âgés
Atteinte prépondérante du cœur.
Réponse (4) β2 microglobuline
L’amylose du patient hémodialysé
β2 microglobuline n’est pas épurée par les membranes
de dialyse. Elle s’accumule dans le sang en cas
d’insuffisance rénale dialysée
Atteinte généralisée avec localisation préférentielle en
ostéo-articulaire
Réponse (5) Amylose Aβ
Au cours de la maladie d’Alzheimer
Localisée dans les hémisphères cérébraux
Question 7 Vous suspectez donc une amylose AL chez votre
patiente. Comment confirmez-vous votre diagnostic?
Réponse (1) 1-diagnostic de l’amylose: mise en évidence de dépôts
amyloïdes
2-typage des dépôts d’amylose pour confirmer
l’amylose AL
Réponse (2) Une seule méthode diagnostique: la biopsie d’organe
Dépôts éosinophiles, anhistes, homogènes après
coloration à HE
Coloration rouge Congo
affinité tinctoriale: apparaissent rouges/orangés
biréfringence vert-jaune en lumière polarisée
PBR: indiquée s’il existe une protéinurie
BGSA: biopsie des glandes
salicaires accessoires
Dépôts d’amylose
entre les acini
Coloration en Rouge Congo
Réponse (3) Typage de l’amylose
Par technique d’IHC sur paraffine:
AC anti-chaîne légère Lambda (L)
AC anti-chaîne légère Kappa (K)
AC anti-Protéine SAA
AC anti-B2microglobuline
AC anti-transthyrétine
Par technique d’IF sur coupes congelées: avec les
mêmes anticorps
Cas clinique 2
Histoire clinique
Mr X vous consulte car depuis plusieurs mois il ressent
une pesanteur au niveau de l’hypochondre droit.
Mr X est âgé de 57 ans et présente un embonpoint
A l’examen clinique, le foie est augmenté de taille.
Dans ses antécédents vous notez un diabète de type 2.
Vous calculer un IMC à 32 kg/m2
Question 1 A ce stade quelle étiologie la plus probable évoquez-
vous pour expliquer l’hépatomégalie de Mr X
Réponse Une stéatose hépatique en raison de
Hépatomégalie
Syndrome métabolique
Question 2 Donner une définition de la stéatose
Réponse La stéatose correspond à l’accumulation intracellulaire
anormale de triglycérides
Elle est fréquemment observée dans les hépatocytes,
fortement impliqués dans le métabolisme lipidique :
stéatose hépatocytaire.
Elle est principalement liée au syndrome métabolique
Question 3 Votre patient vous explique que sur sa dernière prise
de sang son taux de cholestérol était au dire de son
médecin traitant trop élevé. Il vous demande si son
hypercholestérolémie peut être à l’origine de sa
stéatose. Que lui répondez-vous?
Réponse Non, le cholestérol et ses dérivés sont responsables de
lésions sous cutanées et tendineuses appelées
xanthomes et xanthélasma.
Les lipides neutres (TG) sont responsables de la
stéatose
Question 4 Mr X est intrigué par l’état de son foie. Il se demande à
quoi il peut ressembler.
Quels sont les aspects macroscopiques d’un foie
stéatosique
Réponse Hépatomégalie
Consistance molle
Couleur jaune
Comparable à un foie gras
Question 5 Mr X est inquiet et vous demande comment va évoluer
sa maladie. Que lui répondez-vous
Réponse (1) La stéatose hépatique peut régresser si son syndrome
métabolique est bien maîtriser
Contrôle du diabète
Contrôle de l’hypertension artérielle
Contrôle du métabolisme lipidique
Contrôle de l’obésité viscérale
Ou évolution vers
NASH: stéato-hépatite non alcoolique
Fibrose puis cirrhose: irréversible
Carcinome hépato-cellulaire
Réponse (2) La stéatose hépatique peut se compliquer de stéato-
hépatite
Associe des lésions de stéatose à des lésions
inflammatoire (hépatite). On parle de NASH (non
alcoholic steato-hepatitis ou stéato-hépatite non
alcoolique).
Etat encore réversible
Réponse (3) Evolution vers la fibrose puis la cirrhose
La cirrhose peut se compliquer d’un carcinome hépato-
cellulaire
Question 6 Afin de confirmer le diagnostic de stéatose hépatique
de Mr X vous réaliser une ponction biopsie hépatique.
Quelles lésions élémentaires allez-vous retrouver?
Réponse (1) le premier signe de la stéatose est la présence de petites
vacuoles cytoplasmiques autour du noyau des hépatocytes (stéatose micro-vésiculaire ou micro-vacuolaire)
Lorsque la stéatose progresse les vacuoles fusionnent formant des vacuoles plus volumineuses qui refoulent le noyau en périphérie de la cellule (stéatose macro-vésiculaire ou macro-vacuolaire
Les vacuoles apparaissent sous la forme de vacuole optiquement vide car les TG contenus dans ces vacuoles ont été dissouts lors du processus de déparaffinage (passage dans le toluène).
Réponse (2) Pour pouvoir visualiser les graisses le prélèvement doit
être adressé au laboratoire à l’état frais où il sera
congelé et coupé au cryostat puis coloré par des
colorations spéciales (le Noir Soudan et l’Oil ed-O ou
huile rouge) qui colorent les lipides en rouge orangé.
Réponse (3) Au stade de stéato-hépatite en plus de la stéatose on
observe des lésions d’hépatite
une ballonisation hépatocytaire
infiltrat inflammatoire à prédominance de lymphocytes
dans les espaces lobulaires
Ballonisation: clarification hépatocytaire
Infiltration inflammatoire lobulaire
Fibrose hépatique
Cas clinique 3
Histoire clinique Mme A une patiente de 62 ans vous consulte pour une
pesanteur de l’hypochondre droit avec asthénie et
amaigrissement.
Votre examen clinique objective une hépatomégalie
Le bilan biologique montre une insuffisance hépatique
sévère nécessitant une greffe de foie.
Votre patiente est transplantée rapidement et vous
recevez son foie au laboratoire d’anatomie et cytologie
pathologiques
Question 1 Vous effectuez l’examen macroscopique du foie. Il est
hypertrophique et pèse 1990g. Il montre un aspect
micronodulaire. A la coupe, vous trouvez un nodule
jaune suspect de 8mm. Que vous suggère cet aspect
macroscopique du foie?
Réponse Une cirrhose hépatique compliquée d’un carcinome
hépato-cellulaire
Cirrhose: aspect micronodulaire du foie
CHC: nodule suspect jaunâtre de 8 mm
Question 2
L’examen microscopique confirme votre diagnostic.
Vous observez par ailleurs un pigment brun jaunâtre.
Une coloration spéciale vous permet de colorer ce
pigment en bleu
Question 2 A quoi correspond le pigment brun-jaunâtre?
Quelle est la coloration spéciale qui le colore en bleu?
Réponse Le pigment brun-jaunâtre correspond à de
l’hémosidérine
Ce pigment apparaît en bleu avec la coloration de
Perls
Pigment d’hémosidérine L’hémosidérine est un pigment brun-jaunâtre ou brun
granuleux qui dérive de l’hémoglobine
Il s’agit d’une forme de stockage du fer dans les cellules.
A l’état normal on peut observer des petites quantités d’hémosidérine dans les macrophages (alors appelés sidérophages) de la moelle osseuse, de la rate, du foie, ces organes participants activement à la dégradation des globules rouges
Une accumulation de fer s’accompagne d’une accumulation d’hémosidérine à l’intérieur des cellules. Cette accumulation peut être locale ou généralisée.
Pigment d’hémosidérine En coloration standard à l’hématéine éosine (HE) les
pigments d’hémosidérine apparaissent sous la forme
de granulations brun-ocres ou brun-jaunâtres
La coloration spéciale de Perls colore l’hémosidérine
en bleu
Question 3 Votre patiente est intriguée car lorsque vous lui parlez
de pigments bleus Elle vous explique avoir eu un
problème aux poumons il y a 2 ans pour lequel elle a
subit une fibroscopie avec analyse d’un liquide. A cette
époque on lui avait déjà parlé de pigment bleu et le
diagnostic retenu avait été celui d’hémorragie intra-
alvéolaire.
De quelle analyse parle votre patiente?
Réponse Il s’agissait d’un liquide de lavage broncho-alvéolaire
(LBA)
Sur ce LBA une coloration de Perls eté effectuée afin
d’évaluer le score de Golde
Le score de Golde évalue la charge en fer des
macrophages contenus dans le LBA
Il permet de diagnostiquer des hémorragies alvéolaires
occultes
Score de Golde et charge en fer des macrophages
Valeur (de 0 à 4) selon la charge en fer des macrophages (comptage sur 200 cellules)
Résultat (score de Golde)= somme du nombre des macrophages x valeur correspondante (0 à 4) puis divisé par 2 (comptage sur 200 cellules)
Le score de Golde peut être élevé chez les greffés cardiaques
Valeur 0 1 2 3 4
Aspect des
macrophages
négatif Bleu faible pas de
granulations
Bleu modére diffus
avec quelques grains
>50% de la surface
cytoplasmique
Granulations >50%
de la surface
cytoplasmique ou
positivité diffuse
Forte positivité
masquant le
noyau
Score de Golde 0 à 20 20 à 70 >70 >100
Résultat normal Résorption
intermédiaire
Résorption élevée Hémorragie
alvéolaire occulte
Question 4 A ce stade de l’examen de la pièce d’hépatectomie,
quelle est la cause la plus probable de la cirrhose?
Réponse Une cirrhose développée sur une hémosidérose
Question 5 Comment sont classées les hémosidéroses?
Réponse
Une accumulation de fer s’accompagne d’une accumulation d’hémosidérine à l’intérieur des cellules.
Cette accumulation peut être locale ou généralisée.
Accumulations locales de fer et d’hémosidérine: conséquence d’hémorragies macroscopiques ou de multiples hémorragies microscopiques en rapport avec une congestion vasculaire intense (ex « bleu » d’origine traumatique)
Accumulations généralisées en fer
quelles qu’en soient les causes, l’hémosidérine se dépose dans divers organes et tissus ; c’est se qu’on appelle l’hémosidérose généralisée
Elle peut être due (1) à une augmentation de l’absorption de fer alimentaire, (2) à une anomalie de l’utilisation du fer, (3) à une anémie hémolytique, (4) à des transfusions répétées, les hématies transfusées constituant un apport exogène en fer
On distingue les hémosidéroses généralisées primitives (hémochromatose génétique) et secondaires
Question 6 Finalement vous suspectez fortement une
hémochromatose génétique chez votre patiente. Cette
dernière vous demande des explications sur sa
maladie. Que lui répondez vous?
Réponse Maladie héréditaire génétique
Mutation du gène HFE ( High/ Fe= Fer)
Maladie responsable de l’hyper-absorption de fer par l’intestin entraînant son accumulation dans l’organisme
Mutation C282Y
Remplacement en position 282 d’une cystéine par une tyrosine
Transmission autosomique dominante
Pénétrance incomplète
Expressivité variable
Cette accumulation de fer dans les cellules aboutit à leur destruction et à une fibrose.
Question 7 Elle vous demande quels peuvent être les
manifestations cliniques de sa maladie
Réponse (1) Atteinte hépatique
Elévation des enzymes hépatiques prédominant sur les
ALAT
Hépatomégalie
Complications
Cirrhose
Carcinome hépato-cellulaire
Cirrhose et ses complications
Responsable de 90% des décès
Réponse (2) Atteinte cardiaque
Cardiopathie dilatée
Fibrillation auriculaire
Risque de mort subite
Atteinte endocrinienne Diabète
Par accumulation pancréatique de fer
Hypogonadisme
Par accumulation de fer dans l’hypophyse
Impuissance
Aménorrhée
Perte de la libido
Réponse (3) Atteinte articulaire
Arthrite chronique des 2è et 3è MCP (poignée de main
douloureuse)
Atteinte cutanée
Coloration grisâtre des téguments
Autres signes
Asthénie
Amaigrissement
Question 8 Lors du suivi de Mme X pour sa pathologie elle vous
explique être intriguée que sa maladie ait été
diagnostiquée si tardivement. Elle a fait la
connaissance de Mr Y atteint de la même pathologie
mais chez qui le diagnostic a été établi à l’âge de 31
ans. Que lui répondez-vous
Réponse Du fait des pertes menstruelles et des grossesses qui
font perdre beaucoup de fer, la maladie s’exprime plus
tardivement chez les femmes que chez les hommes