Post on 17-Apr-2015
Diabetes mellitus primáriaDiabetes mellitus primária DID (tipo 1)
DNID (tipo 2)Não obesoObesoMODY
Cromossoma 6, < 40 anos, Insulina plasmatica bx, cetoacidose
Hereditariedade. Sindroma cardiovascular metabólica
Obesidade, insulina plasmatica N-alta Coma hiperosmolar Resistência à insulina
Diagnóstico Diagnóstico
Glicémia Plasmática Classificação
Jejum Pós prandial
< 6.1 mmol / l < 7.7 mmol/l < 110 mg / dl < 140 mg / dl
Normal
>=6.1 < 7.0 mmol / l >=7.7 < 11.1 mmol / l > = 110 < 126 mg / dl > = 140 < 200 mg / dl
>=7mmol / l > = 11.1 mmo l/ l > = 126 mg / dl > = 200 mg / dl
Intolerância aGlicose
Diabetes mellitus
Fonte: Expert Commitee of the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus
I -
Diabetes mellitusDiabetes mellitus Glicemia jejum > 126 mg/dl - DM POTG (2h) > 200 mg/dl - DM
POTG (2h) 140-200 mg/dl – Diminuição tolerância glicose
Gravida -1h apos 50 g glicose > 140 mg/dl – Diab gestacional
In people with diabetes
Nearly 75% of deaths are attributable to CV disease
In people with diabetes
Nearly 75% of deaths are attributable to CV disease
Geiss LS et al. In: Diabetes in America. 2nd ed. Bethesda: National Institutes of Health, 1995:233-257.
Ischemic Other Diabetes Cancer Stroke Infection Otherheart heart
disease disease
% o
f de
ath
s
50
40
30
20
10
0
50-75% death in DM are due to CVD
Mortality in People with Diabetes (US)Approximate Distribution of Causes of Death
Efeitos da insulinaEfeitos da insulina Fígado
Músculo
Adipócito
Inibição glicogenólise Inibição da cetose (a partir de AGL) Aumento da lipogénese Inibição neoglicogénese
Aumento da captação glicose Aumento síntese proteica Aumento síntese glicogénio
Aumento da síntese de TG Inibição lipase intracelular Aumento da captação glicose
Diabetic honeymoonDiabetic honeymoon
Stress agudo
Cetoacidose
Diabetes clinica
Cap
acid
ade
secr
etór
ia d
e in
sulin
a
12 13 14 anos
GENETICAEXTERNALINF T activadosAutoimunidadeDestruição cel beta
CetoseCetose Excesso de glicagina
• Redução malonil CoA• Aumento carnitina• Activação carnitina
aciltransferase• Aumento ACoA
• Carencia de insulina• Lipólise
• Aumento AGL
• Formação de ACoA
• Acetona, ácido acetoacetico e beta hidroxibutírico
InsulinasInsulinas Acção rápida
• Actrapid soluvel• Actrapid HM penfill
Acção intermedia• Protaphane HM (NPH)
Acção longa• Ultratard (insulina~zinco)
misturas• Ex. Penmix 30 (30%
soluvel+70% NPH)
• Inicio 0.5h, duração 6 h
• Inicio 1.5h, duração 18 h
• Inicio 6h, duração 26 h
• Inicio 1h, duração 18 h
DIABETES MELLITUSTIPO II
DIABETES MELLITUSTIPO II
DIABETES TIPO II
Doença metabólica crónica, envolvendo distúrbios no metabolismo dos carbohidratos, lípidos e proteínas. O tratamento efectivo requer a compreensão das 3 principais desordens metabólicas :
Resistência à insulina ;
Secreção aumentada de insulina ;
Aumento da gliconeogénese hepática.
SindromeMetabólico
Insulino resistência
Hiperinsulinémia
Dislipidémia
Alteração da fibrinólise
Microalbuminúria
DisfunçãoVascular endotelial
Inflamação sistémica
Hipertensão
Fígado Gordo
Hipertrofia Benigna da Próstata
Os três processos básicos (estadios de desenvolvimento simplificado), incluem:
Resistência à insulina – resposta diminuída do organismo aos níveis de insulina secretados (defeito na acção da hormona e seu receptor celular);
Disfunção das células B-pancreáticas – alteração do padrão secretório pulsátil de insulina (fase precoce) e defeito na libertação da insulina estimulada pela glc (fase tardia);
Hiperglicémia – representada pela falência das células B (diabetes franca).
Progressão da Diabetes Tipo IIProgressão da Diabetes Tipo II
Resistência à insulinaHiperinsulinémiaFase Compensada(tolerancia à glicose normal)
Disfunção celulas BIntolerância a glicoseFalência celulas B
Factores Genéticos
Hiperglicemia(gluconeogenese hepática)Aumento de Ac. Gordos LivresDiabetes tipo II
Fisiopatologia da Diabetes Tipo 2Fisiopatologia da Diabetes Tipo 2
Tecido adiposo visceralInsulino-resistência
Tecido AdiposoTecido AdiposoMúsculoMúsculo
Lipólise
Mobilização de AGLInsulino-ResistênciaMuscular
PâncreasPâncreas
FígadoFígado
Oxidação dos AGL Oxidação dos AGL
↓ ↓ produção de insulinaprodução de insulina↓ utilização da glicose gliconeogenese
HIPERGLICEMIAHIPERGLICEMIA
Papel de FFAs na fisiopatologia da diabetesPapel de FFAs na fisiopatologia da diabetes
Concentração plasmática FFA
Competição substrato
Captação glucose mediada por insulina
Lipotoxicidade
Inibição da função células
Output glucose hepática
Diabetes Tipo II
músculo
pâncreas
fígado
É possível prevenir a Diabetes ? É possível prevenir a Diabetes ?
Estudos efectuados na Finlândia e USA mostraram que:
1. A modificação do estilo de vida (dieta, exercício e diminuiçãodo peso) reduziu o risco de desenvolver diabetes em 50 e 58 %
respectivamente;
2. A utilização de metformina sem intervenção no estilo de vida reduziu o risco em 31% (DPP);
(1 - Finnish study, Tuomilehto J – Preventionof Type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. - N Engl. J. Med. 2001, May 3 ; 2 – DPP – US Diabetes Prevention Programme2002)
É possível prevenir a Diabetes ?É possível prevenir a Diabetes ?
Estes estudos concluíram que, medidas como dieta e actividade física atrasam o desenvolvimento fenotípico da diabetes tipo II;
De acordo com a ADA estas medidas devem ser consideradas de 1ª linha durante um período de cerca de 3 meses, antes do início do tratamento farmacológico;
Apesar da sua importância, estas medidas não conseguem muitas vezes manter a glicémia normal durante períodos prolongados;
É possível prevenir a Diabetes ?É possível prevenir a Diabetes ?
Estudos recentes sugerem que medicamentos como In.ECA, ARAs, Antagonistas do cálcio, Estatinas, Glitazonas, etc podem atrasar o desenvolvimento da diabetes.
MANUSEIO DA DIABETES TIPO II
Diagnóstico - usar um dos três testes (o resultado deve ser confirmado no dia seguinte):
1-Glicémia casual : >= 200 mg/dl (>=11.1 mmol/l) + sintomas 2-Glicémia em jejum: >= 126 mg/dl ( >=7.0 mmol/l) 3-Teste de tolerância à glicose positivo
Educação sobre dieta e exercício/monitorização glicemia digitalObjectivo: glicemia em jejum < 126 mg/dl (<7.0 mmol/l) HbA1c < 7 % avaliado em três meses
Iniciar monoterapia se dieta e exercício não forem suficientes
Classificação dos Agentes Anti-diabéticos orais
Classificação dos Agentes Anti-diabéticos orais
1 – Secretores de insulina
sulfonilureias - acção prolongada -
- 1ª geração ( acetohexamida, clorpropamida, tolazamida, tolbutamida)
- 2ª geração (glimepiride, glipizide, gliburide)
metaglinidas (repaglinide, nateglinide) – acção rápida
2 – Sensibilizadores de insulina
biguanidas (metformina)
tiazolidinedionas (roziglitazona, pioglitazona)
3 – Inibidores da α glucosidase (acarbose, miglitol )
TratamentoTratamento
Eficácia Clínica dos Agentes Hipoglicemiantes Orais:
Classe dos agentes Redução Redução da glicémia hipoglicemiantes da HbA 1c (%) em jejum (mg / dl [mmol / l])
Sulfonilureias 0.8 – 2.0 60 – 70 [ 3.3 – 3.9] Meglitinidas 0.5 – 2.0 65 – 75 [ 3.6 – 4.2] Biguanidas 1.5 – 2.0 50 – 70 [ 2.8 – 3.9] Tiazolidinedionas 0.5 – 1.5 25 – 50 [ 1.4 – 2.8] Inibidores 0.7 – 1.0 35 – 40 [ 1.9 – 2.2] alfa-glucosidase
American Family Physician – May 1, 2001- Volume 63 nº 9
Agentes Anti-diabéticos OraisAgentes Anti-diabéticos Orais
Sulfonilureias:
1ª escolha no diabético tipo II não obeso;
25% dos doentes controlam-se com monoterapia;
São contra-indicados em presença de insuficiência renal;
Diminui o seu efeito com a evolução da doença levando a uma falência secundária ( 5 a 10% doentes/ano).
SulfonilureiasSulfonilureias Estimulação das cel beta
• (diminuição conduct ao K) Ligeira inibição da secreção
somatostatina
Ligeira inibição da secreção glicagina
Possível aumento da sensibilidade à Insulina
Efeito tipo dissulfiram Salicilados e cetoconazol
aumentam risco de hipoglicemia
• Geração 1
• Tolbutamida, cloropropamida, etc
• longa duração > 18h
• Geração 2
• Glibenclamida, glipizide, glimepiride
• Curta duração acção 6-12 h > potencia
Agentes Anti-diabéticos OraisAgentes Anti-diabéticos Orais
Metaglinidas:
Indicados no controle da hiperglicémia pós-prandial;
Maior efeito terapêutico quando associado à metformina;
Devem ser administrados antes das refeições
Eliminação hepática (alternativa às sulfonilureias na presença de insuficiência renal);
Reguladores da glicose pos-prandial Reguladores da glicose pos-prandial
Nateglinida, repaglinida
Controlo da glicemia pos-prandial
(risco de aumento de peso e hipoglicemia – 3% c/ nateglinida, > 25% com repaglinida))
Nateglinida Aumento da libertção da insulina, efeito rápido, ausencia de hiperinsulinemia prolongada,
“Libertadores de insulina”“Libertadores de insulina” Repaglinida, nateglinida (derivado do AA D –
fenilalanina) Aumento da libertação de insulina (optimização da fase
de secrecção precoe da insulina) 2.2 episodios de hipoglicemia Discreto aumento ponderal Metabolismo hepatico
Agentes Anti-diabéticos OraisAgentes Anti-diabéticos Orais
Biguanidas ( metformina):
1ª escolha no diabético tipo II obeso;
Diminui a produção de glicose hepática e aumenta a sua utilização periférica;
Reduz os triglicéridos e os níveis de LDL-Colesterol;
A sua utilização reduz o risco de complicações cardiovasculares em obesos (Effect of Intensive blood-glucose control witm metformin on complication in over-weight patients with type 2 diabetes-Lancet 1998)
Quando utilizado na presença de intolerância à glicose reduz a
incidência de diabetes em 31 % ( Diabetes Prevention Program reserch Group, N Engl J Med 2002; 346:393)
Biguanidas Biguanidas Metformina e fenformina
Excreção renal predominante
• Aumento da sensibilidade à insulina (fig, musculo)
• Redução absorção de HC e viT B12
• Inibição da neoglicogénese
• Redução secreção de glicagina
• Redução libertação glicose pelo fígado
• Independente de cel beta funcionantes
Agentes Anti-diabéticos OraisAgentes Anti-diabéticos Orais
Tiazolidinedionas:
Classe de anti-diabéticos orais mais recente;
Importante no sindrome metabólico associado à obesidade, dislipidémia e hipertensão arterial;
Diminuem a resistência à insulina sobretudo quando usados em combinação com outros AD orais (American Family Physician, May 1, 2001
Volume 63 nº 9);
Parecem melhorar a acção das células β pancreáticas (American Family Physician, December 1, 2001);
Diminuem os triglicéridos séricos, aumentam as HDL-Colesterol e melhoram a disfunção endotelial (American Family Physician, December 1, 2001)
Tiazolidinedionas Tiazolidinedionas Troglitazona, pioglitazona, rosiglitazona, etc
Aumento dos efeitos periféricos da insulina > uptake glicose musculo
Actuação nos receptores PPAR gama
Toxicidade hepática
Membros da superfamília de receptores nucleares de factores de transcrição
Liga-se ao ADN como heterodimero com RXR
PPAR
PPAR
ADN Ligando
83% 68%
86% 70% PPAR
PPAR RXR+/-
Activada por ácidos gordos alimentares
Regula os genes envolvidos no metabolismo dos ácidoscidos gordos
Receptores Activação da Proliferação Peroxisomial (PPARs)
Receptores Activação da Proliferação Peroxisomial (PPARs)
Willson et al (2000)Willson et al (2000)
Tiazolidinedionas ou GlitazonasTiazolidinedionas ou Glitazonas Novo grupo de ADO insulinosensibilizadores Pertencem ao grupo dos Agonistas dos PPAR Os PPAR são receptores nucleares que regulam a
expressão de vários genes envolvidos no metabolismo. Controlam:
a diferenciação dos adipócitos
a acumulação de lípidos
a sensibilidade à insulina Efeitos não metabólicos
Defesas do hospedeiro
Proliferação celular
Tumorigénese
Padrões de Expressão dos receptores PPAR Padrões de Expressão dos receptores PPAR
PPARPPAR
FígadoFígadoRimRimCoraçãoCoraçãoMMúúscscuulloo
PPARPPAR
Tecido adiposoTecido adiposoIIntestinntestino grossoo grossoCCéélluullaas monocs monocitáriasitárias
PPARPPAR
Quase todos osQuase todos ostecidostecidos
Kliewer (1999)Kliewer (1999)
Actividade Comparativa no PPAR humanoActividade Comparativa no PPAR humano
PPAR HumanoPPAR Humano EC EC5050 (nM) (nM)
0,10,1 11 1010 100100 10001000
N OS
N H
O
O
PioglitazonaPioglitazona
OO
H O
SN H
O
O
Troglitazona Troglitazona
N NO
SN H
O
O
Rosiglitazona Rosiglitazona
C O2H
HN
OO
O
N
GI262570GI262570
AdaptAdaptadoado dede Willson et al (2000), Gampe et al (2000), Henke et al (1998), Henke et al (2000) Willson et al (2000), Gampe et al (2000), Henke et al (1998), Henke et al (2000)
PPototênciaência
Áreas de Potential Preocupação Baseados em Estudos ou Achados ou Experiência com Troglitazona*
Áreas de Potential Preocupação Baseados em Estudos ou Achados ou Experiência com Troglitazona*
Segurança cardíaca Hemoglobina/hematócrito reduzida Expansão de volume plasmáticoGanho de pesoSegurança hepática
Tiazolidinedionas ou GlitazonasTiazolidinedionas ou Glitazonas
Potenciais Efeitos Colaterais
Frequência Relativa
+++
++
+
+
+
?
?
Efeito Colateral
Ganho de peso
Aumento das LDL
Retenção de líquidos
Interacções medicamentosas
Hepatotoxicidade
Hipertrofia cardíaca
Indução de pólipos cólicos
Inibidores alfa-glucosídase Inibidores alfa-glucosídase
Acarbose, miglitol, voglibose
Inibição das dissacaridáses
Diarreia e flatulencia Diminui absorção metformina
Agentes Anti-diabéticos OraisAgentes Anti-diabéticos Orais
Inibidores da α glucosidase :
Atrasam a absorção da glicose e outros monossacáricos inibindo as enzimas intestinais e interferindo com a hidrólise dos CBH;
A acarbose atrasa o desenvolvimento da Diabetes nos doentes com intolerância à glicose (J-L Chiasson et al, Lancet 2002, 359:2072);
São contra-indicados na presença de doenças intestinais crónicas, ulceração do cólon e obstrução intestinal de qualquer ordem;
OUTROSOUTROS Insulin releasers : novas glitazonas – darglitazona, T174
Agonistas PPAR alfa – (redução oxidação dos AG)
Moduladores metabolicos – inib da CPT1 (carnitina palmitoil trasferase), reduzem transferencia da ACoA para a mitocondria, reduzem oxidação AG cadeia longa e a neoglicogenese)
Farmacos antiobesidade – orlistat, sibutramina, bromocriptina, pramlintide
FARMACOS INTERFEREM SISTEMA ENDOCANABINOIDE(RIMONABANT) – Redução ponderal e cessação de fumar
INSULINA INALATÓRIA
Agentes Anti-diabéticos OraisAgentes Anti-diabéticos Orais
Terapêutica combinada :
O objectivo do tratamento é diminuir a HbA1c até 7 % ( a monoterapia diminui cerca de 2%);
Em geral, os agentes orais atingem 70 a 80% do efeito máximo com metade da dose máxima recomendada;
A adição da 2ª droga é preferível ao aumento da dosagem da 1ª nos doentes com hiperglicémia persistente ( Tratment Guidelines from the
Medical Letter, Vol 1, Sept. 2002);
Terapêutica combinada :
Apesar do tratamento com agentes AD orais, a progressão da doença provoca hiperglicémia;
Após 3 anos de tratamento 50% dos doentes necessitam adição de 2ª droga. Após 9 anos esta proporção aumenta para 75% (RC
Turnae et al, JAMA 1999; 281:2005);
A 2ª droga adicionada deve ter diferente mecanismo de acção;
A insulinoterapia é instituída quando há falência secundária aos anti-diabéticos orais (control glicémico inadequado)
Opções de Terapia CombinadaOpções de Terapia Combinada
Sulfonilureia Biguanida + Biguanida + Biguanida + Terapia de comb.Tripla + Meglitinida Tiazolidinedionas Inib. α glucosidase Sulfonilureia+biguanida+ Biguanida
Tiazolidinedionas
ou ou Tiazolidinedionas Sulfonilureia+biguanida+ ou Inib. α glucosidase
Inib. α glucosidase
Se o objectivo terapêutico não for conseguido com estas combinações, adicionar insulina
Opções para Monoterapia
sulfonilureias
População alvo - ∆ recente - < 5 anos duração
Vantagens -rápida redução de glicémia -baixo custo
Desvantagens -aumento de peso -risco de hipoglicémia
Meglitinidas
População alvo - ∆ recente - glc pos prandial
Vantagens - risco ↓ de hipoglc - acção curta - dose ajustada à re- feição
Desvantagens - alto custo
Biguanidas
População alvo - Excesso peso/obeso -Resistência insulina
Vantagens - não peso - risco ↓ hipoglc
Desvantagens - disturbios GI -alto custo - rara/ acid. latica
Tiazolidinedionas
População alvo - Resistência insul. - Exc. peso/obeso
Vantagens -necessidade insulina - risco de hipoglc
Desvantagens - alto custo - peso - inicio de acção lento - toxicidade hepatica
InibidoresΑ glucosidase
População alvo - glc posprandial
Vantagens - risco↓hipoglc
Desvantagens -alto custo - distúrbios GI
Iniciar terapia combinada se um único agente for insuficiente
Sites of Action by Therapeutic OptionsSites of Action by Therapeutic Options
Adapted from Sonnenberg and Kotchen Curr Opin Nephrol Hypertens 1998;7(5):551-555.
INCREASED GLUCOSE
ABSORPTION
MUSCLE
PANCREAS
ADIPOSE
TISSUE
LIVER
INTESTINE
HYPERGLYCEMIA DECREASED PERIPHERAL
GLUCOSE UPTAKE
INCREASED GLUCOSE
PRODUCTION
DECREASED INSULIN SECRETIO
N
Therapy:Thiazolidinediones
(Biguanides)
Therapy:SulfonylureasMeglitinides
Insulin
Therapy:Biguanides
Thiazolidinediones
Therapy:Alpha-glucosidase
inhibitors
Algoritmo de tratamento da Diabetes Tipo 2Algoritmo de tratamento da Diabetes Tipo 2
GPJ >126
“Dieta e exercício”
126-140 mg/dL 140-200 mg/dL 200-240 mg/dL 240-300 mg/dL >300 mg/dL
MetforminaGlitazonasAcarbose
Sint
Insulina
S/ Sint
Sulfonilureia
SemS/Sint
Sulfonilureia
Critérios em evoluçãoSe GPJ >140 mg/dL (126 mg/dL?)HbA1c >8% (7%?)
– Adicione 2º ADO e aumente até dose máxima
Se não há melhoria:Tente outro sensibilizadorOu terapêutica tripla?Ou Continue c/ ADO(s) e adicione Insulina ao jantar ou ao deitar
Sint
Sulfonilureia
S/ Sint
Sulfonilureia
Metformina
Acarbose
Glitazonas
Meglitinidas
Metformina
Oral Combinada Terapêutica Tripla
Monoterapia
Sulfonilureia
ConclusõesConclusõesO diagnóstico precoce da Diabetes tipo II, permite atrasar o surgimento das complicações tardias. Para isso recomendam-se despistes periódicos sobretudo em indivíduos com factores de risco.
A modificação do estilo de vida é benéfica atrasando o aparecimento da doença ;
A monitorização permanente através da glicémia digital é fundamental para manter o doente controlado por período mais prolongado. Só é possível atrasar as complicações com a normoglicémia;
São componentes importantes do tratamento, o manuseio dos factores de risco não glicémicos, incluíndo dislipidémia e HTA ;
ConclusõesConclusões
Terapias combinadas são provávelmente melhores para o controle dos níveis de glicémia, especialmente quando há progressão da doença;
A insulina é usada em doentes que não normalizam a HbA1c com doses máximas de AD orais. Muitos doentes requerem tratamento com insulina (esta é a progressão natural da doença).