Post on 07-Aug-2018
Control de la terapia con anticoagulantes orales
dirigidos: ¿es realmente necesaria?
Eduardo Arellano Rodrigo
Servicio de Hemoterapia y Hemostasia
El Laboratorio Clínico en la era de los anticoagulantes orales dirigidos
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Hein Heidbuchel et al. Europace 2013;15:625
Farmacología predecible de los anticoagulantes orales dirigidos
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Eficacia y seguridad de los anticoagulantes orales dirigidos
http://www.pbs.gov.au/info/industry/listing/elements/pbac-meetings/psd/2012-11/apixaban-eliquis
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Situaciones clínicas que requieren un control de la terapia anticoagulante con ACOD
Variables Situaciones
Adherencia o eficacia
del tratamiento
• Valoración del cumplimiento del tratamiento
• Nuevo episodio trombótico bajo tratamiento
Acumulo, sobredosis,
cirugía y sangrado
• Insuficiencia renal aguda
• Intento de autolisis
• Cirugía urgente
• Sangrado Mayor
Pengo V. Thromb Haemost 2011;106:868
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Riesgo de sangrado mayor por warfarina vs ACOD
Wallentin et al. Lancet 2010;376:975
Granger et al. N Engl J Med 2011;365:98
Giugliano RP. N Engl J Med 2013; 369:2093
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Makris M et al. Br J Haematol 2013;160: 35 Siegal et al. Blood 2014;123:1152
Manejo clínico de la diátesis hemorrágica
• Tiempo desde la última dosis del anticoagulante
• Pruebas cualitativas de cribado: TP, TTPa, TT
• Si patológicas o duda: pruebas cuantitativas (TTd, ecarina, anti-Xa)
• Suspender el tratamiento anticoagulante
• Compresión mecánica
• Acido tranexámico
• Retrasar o suspender
siguiente dosis
Leve Moderada Grave
• Las previas
• Soporte con fluidos
• Diuresis forzada
• Transfusión
• Carbón activado si
ingesta <2 h
• Acido tranexámico ev
• Radiología
intervencionista
• Diálisis si insuficiencia
renal
• Complejo protrombínico
(CP 50 UI/kg)
• CPa (50-75 UI/Kg)
• Antídotos (ensayos):
Idarucizumab o Adexanet
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Pruebas de laboratorio para cuantificar el efecto de los ACOD
Fármaco Prueba
Todos • Cromatografía líquida de alta precisión seguida de
espectrometría de masas
Todos • Tromboelastometría
• Generación de trombina
• Estudios de perfusión
Dabigatran • Tiempo de trombina diluido (TTd)
• Tiempo de Ecarina
• Anti-IIa cromogénico
Rivaroxaban • Anti-Xa cromogénico
Apixaban • Anti-Xa cromogénico
Edoxaban • Anti-Xa cromogénico
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Uso de la cromatografía líquida de alta precisión seguida espectrometría de masas
Schmitz EMH et al. J Thromb Haemost 2014;12: 1636
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
RotemR delta (Pentapharm)
Condiciones de la prueba
• exTEM (Factor tisular)
• Solución de calcio específica (6mM)
CT : 0-2 mm
CFT: 2-20 mm
MCF: Máxima firmeza del coagulo
Parámetros de estudio:
Efecto de los ACOD en la tromboelastometría Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
mm
60
40
20
20
40
60
20 40 50 min10 30
CON V4 (DABI)V2 (RIV)
mm
60
40
20
20
40
60
20 40 50 min10 30
CON CON V4 (DABI)V4 (DABI)V2 (RIV)V2 (RIV)
Tromboelastometría tras tratamiento con rivaroxaban o dabigatran
Arellano-Rodrigo et al. Transf Rev Med 2015;29:242
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Fluorescence
Reagents RD (PL) or RCL (TF+PL)
Chromogenic substrate
IIa
PPP
Generación de trombina Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
EFECTO DEL TRATAMIENTO CON RIVAROXABAN
CON V1
V2+ aPCC
RIV V2
V2+ rFVIIa
V2+ PCC
0
100
200
300
400
0:00 0:15 0:30 0:45 1:00 1:15 1:30
time (h:min)
Th
rom
bin
(n
M)
Reactivo RCL (TF+Fosfolipidos)
EFECTO DEL TRATAMIENTO CON DABIGATRAN
CON V3
V4+ APCC
DABI V4 V4+ rFVIIa
V4+ PCC
0:00 0:15 0:30 0:45 1:00 1:15 1:30 time (h:min)
0
200
400
600
800
1000
Th
rom
bin
(n
M) Reactivo RCL
(TF+Fosfolipidos)
Fase
Lag
Tiempo al pico Pico de trombina
Efectos de ACOD sobre la generación de trombina Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
600s-1; 10 min
annular chamber
with damaged rabbit aorta
adhesionthrombus
% surface covered by platelets
% surface covered by fibrin
fibrin deposition
0 %
contact
100 %
Subendothelium
peristaltic pump
600s-1; 10 min
annular chamber
with damaged rabbit aorta
adhesionthrombus
% surface covered by platelets
% surface covered by fibrin
fibrin deposition
0 %
contact
100 %
Subendothelium
peristaltic pumpannular chamber
with damaged rabbit aorta
adhesionthrombus
% surface covered by platelets
% surface covered by fibrin
fibrin deposition
0 %
contact
100 %
Subendothelium
adhesionthrombus
% surface covered by platelets
% surface covered by fibrin
fibrin deposition
0 %
contact
100 %
Subendothelium
peristaltic pump
CON
RIV
DABI
Influencia de ACOD en estudios de perfusión
Arellano-Rodrigo et al. Transf Rev Med 2015;29:242
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Dabigatran: Tiempo de trombina diluido (TTd)
Trombina (IIa)
Fibrinógeno Fibrina
Plasma problema diluido (1:8-1:20)
+Plasma normal
Douxfils et al. Thromb Haemost 2012;107:985
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Dabigatran: TTd y curva de calibración
Stangier et al. Blood Coagul Fibrinolysis 2012;23:138
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Calidad del TTd para dabigatran en diferentes centros
ECAT. Meijer P. Clotting Times 2013;3:38
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Tiempo coagulación con ecarina
MeizoTrombina (IIa)
Fibrinógeno Fibrina
Ecarina
FII
Sus. cromogénico
paraNitroanilina 405 nm
Echis carinatus
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Efecto de dabigatran en el tiempo de ecarina cromogénico
Douxfils et al. Thromb Haemost 2012;107:985
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Hawes et a. J Thromb Haemost 2013; 11: 1493
Cuantificación de dabigatran mediante el tiempo
de ecarina según el autoanalizador
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Pollack CV Jr et al. N Engl J Med 2015;373:511
Efecto del antídoto para dabigatran (idaruzimab) en el tiempo
de trombina diluido y de ecarina en pacientes con sangrado mayor
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Cuantificación de la actividad anti-IIa para dabigatran
Factor IIa en exceso
Anti-FIIa
(Muestra) IIa residual
S. cromogénico
405 nm
Helin et al. Thromb Res 2015;136:154
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Cuantificación de la actividad anti-Xa para los
inhibidores directos del factor Xa
Factor Xa en exceso
Anti-FXa
(Muestra) Xa residual
S. cromogénico
405 nm
Samama et al. J Thromb Thrombolysis 2013;35:140
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Rathbun et al. Thromb Res 2015;135:394 & Skeppholm et al. Thromb Res 2015;136:148
Correlación de actividad anti-Xa cromogénica (calibradores específicos)
con la concentración de rivaroxaban o apixaban medida por espectrometría
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Calidad de anti-Xa para rivaroxaban en diferentes centros
ECAT. Meijer P. Clotting Times 2013;3:38
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Gosselin et al. Ann Pharm 2015;49:777 & Adcock et al. Thromb Res 2015;136:7
Correlación de actividad anti-Xa cromogénica (calibradores para heparina)
con la concentración de rivaroxaban o apixaban medida por espectrometría
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Eficacia de edoxaban valorada por actividad anti-Xa
Ruff et al. Lancet 2015;285:2288
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Efecto del antídoto para apixaban o rivaroxaban (Adexanet)
en la actividad anti-Xa en sujetos sanos de edad avanzada
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
El futuro del control de los ACOD converge
en la tecnología point of care
Gurbel et al. J Am Coll Cardiol 2015;65(10_S): doi:10.1016/S0735-1097(15)60366-7
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Detección de dabigatran o rivaroxaban mediante un point of care
en muestras de orina basado en un método cromogénico
Dabigatran Rivaroxaban
Harenberg et al. Thromb J 2013;11:15:doi:10.1186/1477-9560-11-15
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Fármaco Prueba Utilidad Experiencia de
laboratorio Sensibilidad Reactivos
Dabigatran
Tiempo de
trombina diluido
(ISTH)
Probada: estima las
concentraciones
plasmáticas
Se requiere.
Calibradores y controles
10 ng/mL HYP Hemoclot
DG-Clot DTI
Technoclot DTI
Tiempo de
coagulación con
ecarina
Limitada: pendiente de
estandarización y
validación
Se requiere. Mayor
variabilidad que
requiere calibradores y
controles
15 ng/mL STA-ECT
Tiempo de
ecarina
cromogénico
Probada: estima las
concentraciones
plasmáticas
Se requiere.
Calibradores y controles
10 ng/mL
STA-ECA
Haemosys-ECA-T
Actividad anti-IIa
cromogénica
Limitada: pendiente de
estandarización y
validación
Se requiere. Mayor
variabilidad que
requiere calibradores y
controles
15 ng/mL DTI-Chrom anti-IIa
Rivaroxaban
Apixaban
Edoxaban
Actividad anti-Xa
cromogénica
(ISTH)
Probada: estima las
concentraciones
plasmáticas
Se requiere.
Calibradores y
controles. Sin AT
exógena
10 ng/mL
STA-liquid anti-Xa
DG-Chrom anti-Xa
Tecnochrom anti-Xa
Biophen LRT anti-Xa
Conclusiones
Baglin et al. J Thromb Haemost 2013;11:756, Cuker et al. J Am Coll Cardiol 2014;64:1128,
Favaloro et al. Semin Thromb Hemost 2015;41:208, Douxfils et al. BioMed Res Inter 2015:ID 345138
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015