Aplicaciones de la monitorización del tratamiento con...
Transcript of Aplicaciones de la monitorización del tratamiento con...
Aplicaciones de la monitorización del tratamiento con fármacos:
¿Cuáles hacer?
Fernando Izquierdo Quirce
FEA Análisis Clínicos. Hospital Galdakao-Usansolo, Bizkaia
Comisión de monitorización de fármacos y toxicología clínica de la SEQC
Comisión de interferencias y efectos de los medicamentos de la SEQC
Madrid, 7 de Octubre de 2015
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
• TDM a priori:consiste en determinar el régimen de dosis inicial que haya de atribuirse a un paciente, basado en criterio de
valoración clínica y sobre relaciones farmacocinético-farmacodinámicas (PK / PD) sobre poblaciones definidas. Estas relaciones ayudan a identificar subpoblaciones de pacientes con diferentes requerimientos de dosificación, mediante la utilización de datos demográficos, datos clínicos, resultados de química clínica y/o en su caso, características farmacogenéticas.
• TDM a posteriori:incluye las fases pre-analítica, analítica y post-analítica, cada uno con la misma importancia; se basa con
mayor frecuencia en las determinaciones específicas, exactas, precisas y oportunas de las formas activas y/o tóxicas de los fármacos en muestras biológicas recogidas en los momentos adecuados en los contenedores correctos (monitoreo PK), o puede emplear la medición de biomarcadores como marcadores indirectos o de punto final de efecto (control PD) por ejemplo, concentración de un compuesto endógeno, la actividad enzimática, la expresión génica, etc., ya sea como complemento a la supervisión PK o como la principal herramienta TDM; requiere la interpretación de los resultados, teniendo en cuenta las condiciones pre-analíticas, información clínica y la eficacia clínica de la pauta posológica actual; esto puede implicar el modelado PK-PD; pueden beneficiarse potencialmente de enfoques PK / PD poblacionales posiblemente combinado con técnicas de predicción farmacocinéticas individuales o datos farmacogenéticos.
International Association of
Therapeutic Drug Monitoring and Clinical ToxicologyFostering education, research and practice in TDM and CT
Amended by IATDMCT Executive Committee, 2011Approved by IATDMCT Executive Committee, 2004Proposed by Standards of Laboratory Practice Committee, 2003
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Evolución TDM fármacos HGUCongreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Evolución TDM fármacos HGUCongreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
¿Qué fármacos hay que monitorizar?
• No existe un consenso común en laboratorio acerca de la clasificación dela utilidad y necesidad de monitorizar los niveles de distintos fármacos.
• En entorno clínico hay recomendaciones basadas en la evidencia,conferencias de consenso y reuniones de expertos.
• Se consideran generalmente varios grupos o niveles, en función delgrupo de fármacos.
• Los más habituales valoran varios niveles de monitorización, en loscuales varía de mayor a menor, es decir de aquellos en los que estácompletamente justificado, hasta los que no se recomienda.
• Puede haber diversas recomendaciones en función de enfermedades oprocesos.
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Harris RP, Helfand M, Woolf SH, Lohr KN, Mulrow CD, Teutsch SM, Atkins D, for the Methods Work Group, Third U.S. Preventive Services Task Force. Current methods of the U.S. Preventive Services Task Force: a review of the process. Am J Prev Med 2001;20(3S):21-35.
Adaptado de
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Nivel evidencia monitorización antipsicóticos
Verdura EJ, Ballesteros D, Sanz-Fuentenebro J. Monitorización de niveles plasma de antipsicóticos atípicos. Rev. Asoc. Esp. Neuropsiq., 2012; 32 (115), 499-519.
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Álvarez-Lerma F, Olaechea P, Grau S, Marín M, Domínguez A, Martínez-Lanao J, Soy D et al. Recomendaciones para la monitorización de antibióticos en pacientes críticos ingresados en UCI. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2008 Apr;26(4):230-9.
Recomendaciones1. La obtención de muestras para la determinación de Cmín de vancomicinaadministrada en perfusión intermitente debe efectuarse inmediatamente antes de la administración de la dosis siguiente (grado de evidencia I, nivel de recomendación A).2. La obtención de muestras para la determinación de Cmáx de vancomicinaadministrada en perfusión intermitente debe efectuarse a las 2-3 h de finalizar la infusión del antibiótico (grado de evidencia I, nivel de recomendación A).3. Cuando se administra vancomicina en perfusión continua la determinación de concentraciones plasmáticas debe efectuarse a las 24 h de haberse iniciado el tratamiento si se ha administrado la dosis de carga (grado de evidencia III, nivel de recomendación A).4. La obtención de muestras para la determinación de Cmín de aminoglucósidos administrados en régimen convencional debe efectuarse inmediatamente antes de la administración de la dosis siguiente (grado de evidencia I, nivel de recomendación A).5. La obtención de muestras para la determinación de Cmáx de aminoglucósidos, tanto en régimen convencional como en régimen en ampliación del intervalo, debe efectuarse a los 30 min de finalizar la infusión intravenosa o a los 60 min de la administración intramuscular (grado de evidencia I, nivel de recomendación A).6. Cuando se administran los aminoglucósidos con ampliación del intervalo debe obtenerse una muestra adicional entre 8 y 12 h después de finalizada la infusión (grado de evidencia I, nivel de recomendación A).
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Argumentos para la realización (o no) de TDM
Evidencia de la necesidad
Nivel de Hospital/centro
Justificación demanda clínica
Disponibilidad instrumental
Disponibilidad de medios humanos
Demanda prevista
Estudio Coste/efectividad
Urgencia de la determinación
Tiempo de respuesta aceptable
Imprecisión/inexactitud test
Control de calidad del análisis
Transferibilidad de resultados
Evitación de duplicidades
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Fases Proceso de Análisis Global
•Preanalítica
•Analítica
•Postanalítica
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Fase preanalítica
• Pregunta clínica
• Selección del test
• Volante de petición
• Recolección del espécimen
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Volante de petición
Debe incluir los siguientes items:
Hora de toma de la muestra
Tiempo que lleva con el tratamiento actual
Dosis, duración, forma farmacéutica
Datos demográficos del paciente
Sospecha diagnóstica
Motivo de la solicitud
Medicación concomitante
Indicaciones para la monitorización
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Factores que afectan según el tipo de paciente
• Infancia:• vida media del fármaco mas corta, mayor variabilidad interindividual, mayor
volumen de distribución, aclaración renal mas elevada.
• Embarazo:• El fármaco puede afectar al feto, diferente unión a proteínas, variable
metabolismo, distribución y eliminación. Varios fármacos se ven afectados p.e.carbamacepina, fenitoína, valproato, fenobarbital.
• Edad avanzada• El metabolismo se puede ver afectado, así como la función renal, y situaciones
concomitantes, anemia, hipo albuminemia. También suelen ser pacientes másmedicados, la posibilidad de interacciones aumenta.
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Recogida del espécimen
• Hora de extracción
Según la determinación a realizar, verificar que corresponde a una de las siguientes situaciones:
• Extracción realizada en valle: Toma de muestra justamente antes de laadministración de una dosis. Representa el valor más bajo de concentración queel fármaco alcanza en el paciente. Además suministra información sobre elalcance de concentraciones mínimas eficaces.
• Extracción en pico: En función del fármaco, puede ser post 30, 60, 120 min, o 4horas.
• En infusión continua de fármacos la extracción de la muestra se puede realizaren cualquier momento, siempre que se haya alcanzado el estado estacionario.
• Muestras de primera hora de la mañana, generalmente son las de preferencia,siempre pre dosis, por que hay que asegurarse de que la distribución delfármaco haya sido completa (variable según fármaco).
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Recogida del espécimen
• Zona de extracción
• Generalmente por venopunción
• Si el paciente tiene abierta una vía no extraer las muestras de la mismavía de administración, con preferencia de uso del antebrazo opuesto,para evitar la contaminación por cercanía de la vía.
• Si se ha de extraer de la vía, conviene desechar los primeros 5 a 10 mL,para evitar contaminación por arrastre (ciertos fármacos se puedenadherir al catéter)
• En pacientes pediátricos se suelen requerir extracción con capilares sinanticoagulante (el número de ellos es dependiente de la cantidad desuero que se necesite para la determinación)
• Para pacientes adultos suele ser suficiente la extracción de 1 tubo (1 a 3mL de suero)
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Recogida del espécimen
• Día de extracción
Como regla general no seextraerán muestras antes deque se alcance el estado deequilibrio (generalmente seconsidera que es después de5 vidas medias del fármaco).
Excepciones a esto se pueden hacer: • Para asegurar la eficacia rápidamente.• Cuando hay sospecha de toxicidad, aunque la interpretación es
menos fiable. • En situaciones de urgencia para dar mejor idea de la situación
clínica del paciente, valorándose el resultado en el contexto clínico.
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Contenedores de muestra
• Material del tubo:
Los tubos de carácter plástico inducen formación de coágulos másgelatinosos que los de cristal, con lo que la separación del suero puedeempeorar.
• Material del tapón:
Los tapones que contienen el plastificante tris-(2-butoxietil)-fosfato (TBEP)alteran la distribución de quinidina, propanolol, lidocaína, antidepresivostricíclicos, flufenazina y clorpromazina.
• Presencia de gel separador:
Puede afectar a la adsorción de determinados fármacos al gel. Afectaprincipalmente a sustancias lipofílicas y/o hidrofóbicas tales comofenitoína, fenobarbital, carbamacepina, quinidina y lidocaína, pudiendohacer decrecer las concentraciones del fármaco desde 20 a 50 % tras 24horas a 4ºC.
La recomendación más general es que la extracción se haga en tubos singel separador.
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Contenedores de muestra
• Anticoagulante:
Algunos provocan cambios en la unión del fármaco a proteínas. Laheparina liga ciertos iones alterando la proporción de libre y unida. Elanticoagulante heparina de litio interfiere en la determinación de litio.
• Activadores de coagulación:
La sílice y silicona SF se asocian con interferencias en la medición de litio,al interactuar con las membranas electrodo selectivas produciendoresultados falsamente elevados.
• Surfactantes:
La polivinilpirrolidona (PVP) induce la producción de señales múltiples enespectrometría de masas (en el rango m/z de 1000 a 3000) que dificultany complican la interpretación de los espectros de masas de en rangos debajo peso molecular, fundamentalmente en técnicas MALDI(desorción/ionización láser asistida por matriz) o SELDI (Desorción/Ionización por Láserde Superficie)
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Material de muestra
• Suero.- obtenido por venopunción. Es el material preferente. Podemosconsiderar el suero completo y los ultrafiltrados para determinarfármaco libre.
• Plasma.- Puede ser utilizado de forma alternativa, aunque tiene unaserie de limitaciones, así en Valproato y antidepresivos tricíclicos lasmediciones no son comparables a las obtenidas con el suero.• Heparina de Litio.- Interfiere en:• Litio por el propio litio del anticoagulante
• Aminoglucósidos (por métodos EIA homogéneos, y RIA por unión de heparina los enzimas dedetección).
• Fluoruro/Oxalato.- interfiere en la medición de fenitoína y valproatodisminuyendo su concentración.
• Citrato.- interfiere en la medición de fenitoína y valproato disminuyendo suconcentración.
• Sangre anticoagulada con EDTA.- uso para aquellos fármacos condistribución eritrocitaria predominante. P.e. inmunodepresores.
• Saliva.- No invasiva. Fácil de obtener. Tiene limitaciones
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
La medida de la fracción libre en fármacos es útil en los que se unen con gran afinidad a las proteínas plasmáticas (fracción libre inferior al 0,20), es decir >80% de unión
Utilidad de la medida de fármaco libre
Causas de cambio en la unión de fármacos a proteínas
• Fisiológicas• Hipoalbuminemia (infancia, gestación, ancianos)• Aumento de ácidos grasos libres en ayuno, embarazo y ejercicio
• Farmacológicas• Fármacos con unión a proteínas variable en función de su concentración. P.e.
valproato• Competencia entre fármacos por la unión a proteínas (p.e. admón.
concomitante de salicilatos)
• Patológicas• Hipoalbuminemias
• Quemaduras• Cirrosis hepática• En situación de fase aguda (síndrome coronario, enfermedades inflamatorias,
neoplasias)
• Hiperbilirrubinemia
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Fármaco libre VS Fármaco total
Ventajas
• Es mejor indicador de la actividaddel fármaco.
• Soslaya algunas situacionesclínicas problemáticas.
• Ayuda a valorar mejor a lospacientes.
Inconvenientes
• Solamente es útil es aquellosfármacos con elevada unión aproteínas.
• Valores más bajos, la limitaciónde la técnica puede ser unproblema.
• Son precisos pasos adicionales demanipulación manual, laposibilidad de cometer erroresaumenta.
• Es menos reproducible.
La opción más adecuada es la valoración de los dos: fármaco libre y total
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Saliva como matriz en TDM
Ventajas
• Muestra relativamente fácil de obtener, haydispositivos comerciales para su obtención,y no requiere personal especialmenteadiestrado.
• Puede ser tomada en el propio hogar depaciente.
• Refleja la concentración libre del fármaco(Las concentraciones que se obtienensuelen estar en el orden de las que seobtienen en la medida del fármaco libre,excepto la gabapentina)
• Es indicativa de la actividad del fármaco.
• Se ha demostrado su utilidad encarbamacepina, fenitoína, etosuximida yprimidona (aunque estudios recientesamplían este abanico)
Inconvenientes
• Depende de propiedades físico-químicas,como peso molecular, la liposolubilidad, elpKa y la unión a proteínas.
• Pueden obtenerse resultados espuriosdebido a contaminación.
• Puede resultar insuficiente el volumenobtenido.
• Puede haber diferencias de viscosidad quedificulten la toma de muestra.
• El fármaco puede estar en concentracióndemasiado baja.
• Solo es útil cuando el fármaco se une conelevada afinidad a las proteínas (>80 %)
• Puede ser preciso la utilización defórmulas de corrección del pH.
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Causas de error en fase preanalítica
• Respecto al paciente
• Respecto a la toma de muestra
• Respecto a la farmacología/farmacodinamia
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
“Los medicamentos no funcionan en aquellos pacientes que no los toman”
Farmacocinética: CLADME
• Cumplimiento – ¿está el paciente tomando la medicación?
• Liberación
• Absorción
• Distribución
• Metabolismo
• Excreción
Dr. Everett Koop
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Causas error fase preanalítica
• Con respecto al paciente• No toma la medicación
• Error identificación paciente
• Inexactitud datos (edad, sexo, posología, etc.)
• Se ha solicitado una fármaco diferente al que toma
• Error en la administración de la dosis
• Vómitos, diarreas que modifican la dosis tomada.
• Interacción de alimentos con el fármaco en el lugar de absorción. P.e.unión de la tetraciclina a cationes, o quelación con resinas, lacolestiramina quelante de ácidos biliares secuestra la warfarina, tiroxinay digitoxina.
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Causas error fase preanalítica
• Toma de muestra
• Toma de muestra a tiempo incorrecto
• No se ha alcanzado la fase estacionaria
• Se ha tomado de catéter
• Toma post dosis
• Causas farmacológicasy/o farmacodinámicas
• Paciente con situación clínica/enfermedad que afecta ladistribución del fármaco, o a la unión entre fármaco libre yunido a proteínas.
• Interacciones medicamentosas. Algunos fármacos inducenpositivamente o negativamente sobre otros, alterando losniveles de los mismos.
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Fase analítica
• Preparación del espécimen
• Realización del análisis
• Verificación del resultado
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Preparación del espécimen
• Identificación positiva
• Toma de alícuotas
• Centrifugación
• Interferencias endógenas.
• Conservación hasta el análisis
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Causas error fase analítica
• Errores informados por la instrumentación
• Límites de linealidad
• Errores de aspiración, coágulos, burbujas, detección de nivel.
• Interferencias
• Errores de identificación del tubo
• Estado del instrumento
• Estado de los reactivos
• Errores en Calibración
• Estado del control de calidad
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Control de calidad
• Interno
Verificar las especificaciones de calidad de las técnicas.
• Externo
Inscripción a programa contrastado con número suficiente de inscritos.
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Objetivos de calidad TDM
Larry D. Bowers. Analytical goals in therapeutic drug monitoring. Clin Chem. 1998; 44(2): 375-380
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2011/08/WC500109686.pdf
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Límites admisibles EMACongreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
QC internoCongreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
QC SEQC fármacosCongreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Programa EQAS Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Programa IPTSCongreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Programa LGCCongreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Fase postanalítica
• Informe del resultado
• Respuesta clínica
• Acción tomada
• Efecto en el cuidado del paciente
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Causas de error en fase postanalítica
• Error en transcripción datos
• Error en identificación paciente
• Unidades de medida equivocadas con respecto a las que figuran en el informe
• No información de valores de referencia/terapéuticos
• Retraso en la comunicación
• No comunicación valores de pánico, intoxicación
• Errores en comunicación telefónica y/o fax, correo electrónico
• Informe farmacológico con errores
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Grupos farmacológicos
Grupo farmacológico
Fármacos tipo Uso
Antibióticos Gentamicina, vancomicina Infecciones resistentes a otros AB
Anticonvulsivantes Carbamacepina, fenitoína Epilepsia, prevención de las convulsiones
Anticancerosos Metotrexato Neoplasias
Antirretrovirales Ritonavir, indinavir VIH
Antifúngicos Fluconazol, Itraconazol Infecciones fúngicas
Antituberculosos Isoniacida, rifampicina Tuberculosis
Broncodilatadores Teofilina Asma, EPOC
Cardioactivos Digoxina, amiodarona Arritmias, insuficiencia cardíaca
Inmunosupresores Ciclosporina A, tacrolimus Prevención rechazo trasplantes
Psiquiátricas Litio, antidepresivos tricíclicos, clozapina Depresión, esquizofrenia, trastorno bipolar
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Fármacos cardioactivosClasif. Vaughan Williams
Son fármacos que tratan distintas afectaciones cardíacas, como arritmias,fibrilación, insuficiencia cardiaca congestiva. Se clasifican en:
• Antiarrítmicos de clase I .- Bloquean el canal de sodio hacia el interiordel miocardio. Tienen una toxicidad significativa, el control TDM noaumenta mucho la seguridad. Entre ellos están quinidina, disopiramida,procainamida, lignocaina, mexiletina, flecainida, propafenona.
• Agentes de Clase II .- Son simpaticomiméticos, en particularbloqueadores β-adrenérgicos. Normalmente no requieren TDM.
• Antiarritmicos de Clase III .- Incluyen el sotalol y la amiodarona, en estasuele ser útil TDM para controlar el cumplimiento y la toxicidad.
• Antiarritmicos de Clase IV .- Incluyen el verapamilo, antagonistas delcalcio y diltiazem. Estos se controlan normalmente por los efectoshemodinámicos, en lugar de utilizar TDM.
• Otros agentes .- Incluyen la digoxina y la perhexilina. TDM es útil para elseguimiento de la administración y de la seguridad.
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Digoxina
Nombre comercial: Lanacordin, DigoxinaDescripción: Es un glucósido cardiotónico obtenido a partir de la digitalis sp. (digital).Uso: En insuficiencia cardiaca congestiva, fibrilación auricular, y taquicardia supraventricular.Mecanismo de acción: Actúa aumentando la contractibilidad cardíaca (efecto inotrópico)inhibiendo la bomba Na/K ATPasa en el corazón produciendo efecto inotrópico positivo.Causas de modificación de dosis: Vigilar durante el tratamiento urea y creatinina sérica,Valorar diuresis.Efectos tóxicos: Se manifiestan por encima de 2 mg/mL, efectos cardíacos (fibrilación,arritmias, y bloqueo), letargia, gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarrea) y neurológicos(cefalea, trastornos visuales).Vida media de eliminación: 50 a 100 horas (función renal normal). Prolongada eninsuficiencia renal.Vías de eliminación: Su eliminación es renal y hepática, por lo que hay que vigilar patologíasrelacionadas con esos órganos. Algunos fármacos alteran su biodisponibilidad, y esaconsejable un control más intenso en personas de edad avanzada, fundamentalmente condeterioro de la función renal y/o deshidratación.Volumen de distribución: 7 - 8 L/kg.
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Digoxina
Factores que afectan a la concentración:
Predisponen a toxicidad: Hipopotasemia, hipomagnesemia, enfermedad arterialcoronaria, cor pulmonale, hipotiroidismo sin corregir, disfunción renal, y fármacosque disminuyen el aclaramiento de digoxina (quinidina, y verapamilo).Incrementada en uso concomitante de amiodarona, diltiacem, quinina,ciclosporina y atorvastatina, anticolinérgicos, propafenona, flecainida,antifúngicos (itraconazol, ketoconazol), lapatinib, antibióticos macrólidos(claritomicina, eritromicina), ranolacina, rifampin, y ciprofloxacino. Remediosvegetales como el hipérico (conocido también como la hierba de San Juan o St.John's wort), y lirio del valle (lily of the valley) afectan a los niveles de digoxina.También el consumo de regaliz puede afectar.
Predisponen a baja respuesta clínica: Hiperpotasemia, hipertiroidismo,medicamentos que retrasan o impiden la absorción oral (antiácidos,colestiramina, metoclopramida). Se han descrito también la domperidona, lasulfasalacina y el caolín-pectina.
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Digoxina
Tiempo hasta alcanzar estado estacionario: 5-7 días del inicio de tratamiento. 1 a 3 semanas
en insuficiencia renal.
Rango terapéutico: 0,8 y 2 ng/mL.#
Extracción de muestra:12 horas desde la última toma del fármaco.
Disponible en urgencias: Si.
Recogida del espécimen: Suero, preferentemente.
Métodos de análisis: inmunoanálisis, HPLC, LC/MS/MS
Interferencias: *
• DLIS. Equivalentes endógenos de digitalis. (pac.hipervolémicos con uremia, enf. Hepática, trasplantados, eclampsia y embarazadas).• Espironolactona.• Canreonato potásico• Digibind/DigiFab (Tratam. sobredosis digoxina)• Anticuerpos heterófilos (HAMA)• Chan-su, Lu-Shen-Wan. Remedios herbales de medicina china• Vegetales que contienen Oleander sp. (adelfa y similares).• Ginseng*
Dasgupta, Amitava. Impact of Interferences Including Metabolite
Crossreactivity on Therapeutic Drug Monitoring Results. Ther Drug Monit 2012; Vol 34(5): 496–506.
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
# Solapamiento toxicidad/No
Ju-Seop, Min-Ho Lee. Overview of Therapeutic Drug Monitoring. Korean J Intern Med. 2009 Mar; 24(1): 1–10.
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Antibióticos
Solamente una pequeña parte de los antibióticos utilizados en terapéuticaantinfecciosa suele ser susceptible de monitorización farmacológica, ysuele ser debido generalmente a la proximidad entre niveles terapéuticosy niveles tóxicos. Los antibióticos que suelen ser candidatos amonitorización son:
• Aminoglucósidos• Gentamicina
• Tobramicina
• Amikacina
• Vancomicina
• Cloranfenicol
• Tetraciclinas
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Gentamicina
Nombre comercial: Gentamicina, Rexgenta, SupragentaDescripción: Inhiben síntesis proteica de bacteria inactivando la subunidad 30S de ribosomas. Uso: Infecciones resistentes a otros AB.p.e. Acinetobacter sp, Citrobacter sp, Enterobacter sp, Escherichia coli, Klebsiella sp, Pseudomonas aeruginosa, Proteus sp, y Serratia sp.Mecanismo de acción: bactericida. Causas de modificación de dosis: ajuste en insuficiencia renal, En lactantes y neonatos los niveles a conseguir son diferentes.Efectos tóxicos: Nefrotoxicidad (5-10% de pacientes). Otros factores de riesgo son dosis totaladministrada, duración Tto., edad, deshidratación, hipovolemia, hipotensión, enfermedadhepática, acidosis metabólica, hipopotasemia, hipomagnesemia, y coadministración de otrosfármacos nefrotóxicos. Ototoxicidad (1-3% de los pacientes). Otros efectos son bloqueoneuromuscular, náuseas, dolor de cabeza, e hipersensibilidad.Tiempo de reanálisis: cada 3-4 días. No prolongar terapia más de 10 días.Vida media de eliminación: 2,5-4 horasVías de eliminación: renalVolumen de distribución: 0,3 L/Kg. Unión a proteínas: 5-9%
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Gentamicina
Tiempo hasta alcanzar estado estacionario: 12-24 horas (dep. Función renal).
Rango terapéutico: Pico 5-10 mg/L , Valle <2 mg/L. Menor pico (5 mg/L) en infección
de vías urinarias o endocarditis por bacterias gram +. Toxicidad >12 mg/L.
Extracción de muestra: suero o plasma (no heparina).
Disponible en urgencias: Si, aunque se admite antes de la siguiente dosis (<1 día).
Recogida del espécimen: pico a 30 min, I.M. pico post 60 min , valle predosis.
Factores que afectan a la concentración:
• Incrementada en insuficiencia renal.
• Disminuída en ascitis, fibrosis quística y sepsis.
Estabilidad del espécimen: 1 día a 2-8ºC, 2 Horas Tª ambiente
Interferencias: Hemólisis (por distribución intraeritrocitaria)
interacción en admón. conjunta con betalactámicos.
Métodos de análisis: Inmunoanálisis, HPLC, LC/MS/MS .
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
VancomicinaNombre comercial: Vancomicina
Descripción: Es un glicopéptido con actividad bactericida frente a cocos tanto gram (+) como gram (-).
Uso: Neumonía, osteomielitis, meningitis y endocarditis. Útil en colitis (c. difficile y S. aureus) y
estafilococos MRSA.
Mecanismo de acción: Bactericida. Inhibe biosíntesis de la pared celular bacteriana, interfiere en la
síntesis de ARN
Causas de modificación de dosis: daño renal.
Efectos tóxicos: Toxicidad renal y auditiva, bloqueo neuromuscular. Potencia efecto neuro o
nefrotóxico de: anfotericina B, aminoglucósidos, bacitracina, polimixina B, colistina, viomicina,
cisplatino. Hipersensibilidad. Riesgo de colitis pseudomembranosa y sobre crecimiento bacteriano.
Tiempo de reanálisis: nivel valle se suele tomar en el día 2 o 3 de la terapia, y semanalmente.
Vida media de eliminación: 6-10 horas (función renal normal)
Vías de eliminación: Renal, del 70-90% se elimina inalterada por orina.
Volumen de distribución: 0,7 L/Kg.
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Vancomicina
Tiempo hasta alcanzar estado estacionario: 30-35 horas.
Rango terapéutico: Valle entre 10 y 15 mg/L, pico entre 20 y 40 mg/L.
Extracción de muestra: suero.
Disponible en urgencias: Si, aunque se puede requerir con urgencia relativa (<1 día).
Recogida del espécimen: Valle antes de la dosis, cuyo rango terapéutico oscila entre 10 y 15
mg/L. Pico en algunos casos se suele medir, tomada entre 1 y 2 horas post perfusión.
Factores que afectan a la concentración:
• Incrementada en daño renal.
• Disminuída en quemaduras graves
• Realizar hemograma para descartar neutropenia
http://www.drugs.com/drug-interactions/vancomycin.html
Estabilidad del espécimen: 1 día a 2-8ºC, 2 Horas Tª ambiente
Interferencias: paraproteínas.
Métodos de análisis: inmunoanálisis, HPLC, LC/MS.
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Anticonvulsivantes o antiepilépticos
Tratamiento o prevenir las convulsiones que se producenen la epilepsia, y otros casos.
Tienen diferentes mecanismos de acción:
• Bloqueadores de los canales de sodio
• Bloqueadores de los canales de calcio
• Bloqueadores de receptores específicos
• Inhibidores de la anhidrasa carbónica
• Potenciadores del neurotransmisor GABA
• Moduladores del glutamato
• Moduladores de la corriente
La mayoría de ellos son inductores enzimáticos.
Vía principal de eliminación hepática. Las hepatopatías oel fallo hepático inducen vidas medias prolongadas.
Se unen bastante a proteínas, por lo que suelen serbuenos candidatos para medida de fármaco libre.
Entre ellos:
• Carbamacepina
• Fenobarbital
• Fenitoína
• Valproato
• Lamotrigina
• Gabapentina
• Etosuximida
• Clonazepam
• Topiramato
• Oxcarbamacepina
• Levetiracetam
• Pregabalina
• Vigabatrina
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Estructura anticonvulsivantes
Carbamacepina Fenitoína/Difenil hidantoína
Ácido Valproico/Valproato
Gabapentina
Lamotrigina LevetiracetamOxcarbamacepina/ Oxcarbazepina Topiramato
Fenobarbital
EtosuximidaVigabatrina Pregabalina
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Carbamacepina
Nombre comercial: Carbamazepina, TegretolDescripción: Es del grupo de la imipramina, no posee actividad antidepresora clara.Uso: Tratamiento de convulsiones tónico-clónicas, en neuralgia del trigémino, y en Tnobipolar.Mecanismo de acción: Modula el canal del sodio, regulando la excitabilidad de la señal neuronal. Se metaboliza a través del citocromo P450 (CYP3A4), es susceptible de inducción. Causas de modificación de dosis: La carbamazepina es una potente inductora enzimática. http://www.drugs.com/drug-interactions/carbamazepine,tegretol-xr-index.html?filter=3&generic_only=
Efectos tóxicos:. Signos neurológicos (vértigos, ataxia, diplopía, parestesias, somnolencia, nistagmo, y visión borrosa). Gastrointestinales (náuseas y vómitos, diarrea), arritmias e hiponatremia.Tiempo de reanálisis: tras cambio de dosis se recomienda valorar después de 1 semana.Vida media de eliminación: 30-35 horas (dosis única). 15-20 horas en tto. Continuo.Vías de eliminación: metabolismo hepático con producción de varios metabolitos activos (ppal. metabolito carbamazepina-10,11-epóxido). Eliminación urinaria 70%.Volumen de distribución: de 0,8 a 1,9 L/Kg.Unión a proteínas: 75% , en niños 55-60%
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Carbamacepina
Tiempo hasta alcanzar estado estacionario: >2 semanas.
Rango terapéutico: entre 4 y 12 mg/L
Extracción de muestra: predosis.
Disponible en urgencias: Si, con limitaciones. Aceptable un tiempo de respuesta < 1 día.
Recogida del espécimen: suero.
Factores que afectan a la concentración:
• Incrementada en enfermedad hepática, y por uso concomitante de eritromicina, cimetidina, diltiazem, verapamil e isoniazida.
• Disminuida por uso concomitante de fenitoina o fenobarbital .
Estabilidad del espécimen: <8h a Tª ambiente, 1 día a 2-8ºC
Interferencias: *
Métodos de análisis: Inmunoanálisis, GC, HPLC, LC/MS/MS.
*
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Fenitoína o DifenilHidantoína (DPH)
Nombre comercial: Fenitoina, Sinergina, Epanutin.Descripción: Relacionada con los barbitúricos. 5,5-difenil-2,4-imidazolidinadiona sódicaUso: Crisis epilépticas parciales simples o complejas y crisis generalizadas de tipo tónico-clónico. Reversión de arritmias causadas por intoxicación digitálica.Mecanismo de acción: Inactivación el canal del sodio estabilizando las neuronas,también tiene efecto sobre las corrientes de calcio, e inhibe la liberación deneurotransmisores excitadores dependientes del voltaje, así como la acción de lacalmodulina y segundos mensajeros. También tiene actividad antiarrítmica.Causas de modificación de dosis: Hipoalbuminemia, otros tratamientos farmacológicos.La absorción se ve afectada por administración concomitante de sales de calcio.Efectos tóxicos: En sistema nervioso central, disminución en la capacidad de raciocinio ydescoordinación motora (ataxia). También hiperplasia gingival.Vida media de eliminación: 7- 42 horas (aumenta a medida que aumenta la concentración)Vías de eliminación: metabolismo hepático 90%. Excretada a través de la bilis por la orina.Volumen de distribución: 0,6 L/KgUnión a proteínas: cerca del 90%
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Fenitoína o DifenilHidantoína (DPH)
Tiempo hasta alcanzar estado estacionario: 5-10 días.
Rango terapéutico:.10-20 mg/L. neonato 6-14 mg/L
Extracción de muestra: Predosis.
Disponible en urgencias: Si.
Recogida del espécimen: Suero preferentemente.
Estabilidad del espécimen: <8h a Tª ambiente, 1 día a 2-8ºC.
Interferencias:. Existen determinadas situaciones clínicas que pueden interferir en
la determinación (anticuerpos heterófilos, HAMA, etc.)
Existen varias fórmulas de corrección en función de la albúmina:
• Ecuación 1) Usar si CrCl >25mL/minuto: Conc.Corregida = Conc.Observada (0.02 x albumina) + 0.1
• Ecuación 2) Usar si CrCl <10mL/minuto:Conc.Corregida = Conc.Observada (0.01 x albumina) + 0.1
Métodos de análisis: Inmunoanálisis, HPLC, LC/MS/MS. Suele ser de utilidad la
medición de fármaco libre.
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Fenitoína o DifenilHidantoína (DPH)
Factores que afectan a la concentración: Tiene muchas interacciones farmacológicas y es unpotente inductor enzimático, disminuye las concentraciones de otros fármacos comocarbamazepina, etosuximida, felbamato, lamotrigina, primidona, tiagabina y topiramato.Presenta efectos sobre valproato y fenobarbital. También interacciona con anticoagulantesorales (warfarina, riboxaban), corticoides, teofilina, furosemida, praziquantel einmunosupresores (tacrolimus, ciclosporina). Su metabolismo hepático es saturable a dosisterapéuticas y pequeños incrementos en la dosis pueden inducir niveles altos. Lahipoalbuminemia (cirrosis hepática, embarazo, paciente crítico) obliga a corregir laconcentración, procediendo en este caso la medida de fenitoína libre (farmacológicamenteactiva).
• Incrementada en fallo hepático crónico y por administración concomitante de inhibidoresde enzimas hepáticos.
• Disminuída en hepatitis aguda y por administración concomitante de inductores deenzimas hepáticos.
http://www.drugs.com/drug-interactions/phenytoin.html
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Ácido Valproico/Valproato
Nombre comercial: Depakine, ValproicoDescripción: Ácido 2-propilvalérico, ácido graso de cadena ramificada relacionado con el GABA. Uso:. Crisis de ausencia, convulsiones tónico clónicas, convulsión febril, y enmioclonías, solo o asociado a otros agentes anticonvulsivantes.Mecanismo de acción:. Inhibición postsináptica del enzima GABA transaminasa,inhibe la degradación del GABA, y aumenta su síntesis estimulando la glutamicodecarboxilasa. Inhibe la transmisión excitatoria del glutámico. Afecta a laconductancia del calcio y el potasio.Efectos tóxicos:. Afectación hepática (toxicidad grave) y encefalopatía aguda.Gastrointestinales (náuseas y vómitos), síndrome del ovario poliquístico, pancreatitis,somnolencia. Cognitivas (vértigos, agresividad, temblor, debilidad), hematológicas(trombocitopenia, neutropenia, anemia aplásica), alopecia, y aumento de peso.Vida media de eliminación: 12-15 horas, 9 en politerapia.Vías de eliminación: metabolismo hepático y eliminación urinariaVolumen de distribución: 0,1-0,4 L/KgUnión a proteínas: cerca del 90%
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Ácido Valproico/Valproato
Tiempo hasta alcanzar estado estacionario: 2-3 días.
Rango terapéutico: 50-100 mg/L
Extracción de muestra: Suero, preferentemente
Disponible en urgencias:. Si
Recogida del espécimen:. Pre dosis
Factores que afectan a la concentración: Algunos fármacos inducen metabólicamente
incrementando su metabolismo renal, y disminuyen la concentraciones. Baja
correlación entre dosis administrada y concentración séricas por elevada unión a las
proteínas. Este proceso es saturable, incluso a concentracionesterapéuticas.
http://www.drugs.com/drug-interactions/valproic-acid.html
Estabilidad del espécimen: día a 2-8ºC
Interferencias: *
Métodos de análisis: Inmunoanálisis, (medida de la fracción libre), HPLC, GC/MS,
LC/MS/MS.
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Inductores positivos para antiepilépticos Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Perucca E. Clinically relevant drug interactions with antiepileptic drugs. Br J Clin Pharmacol. 2006 Mar; 61(3): 246–255.
Antiepilépticos inductores negativos Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Medicaciones psiquiátricas
• Estabilizadores del ánimo: Se utilizan principalmentepara el tratamiento del trastorno bipolar.
•Antidepresivos: Se usan en tratamiento demencia,esquizofrenia, en casos de vértigo, cuadros eméticos,deprivación alcohólica, dolor crónico neuropático,terapia de cesación de fumar.
•Ansiolíticos: Son fármacos depresores del sistemanervioso central que son utilizados para disminuir oeliminar la ansiedad.
•Antipsicóticos: Son los utilizados en el tratamiento delos distintos tipos de psicosis.
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Estabilizadores del ánimo
Entre algunos están los siguientes:
• Litio
• Ácido Valproico/Valproato
• Carbamazepina
• Lamotrigina
• Oxcarbazepina
• Gabapentina
• Topiramato
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Antidepresivos
• Inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAO)
• Antidepresivos tricíclicos clásicos
• Imipramina
• Amitriptilina
• Maprotrilina
• Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (IRSS)
• Fluoxetina
• Sertralina
• Paroxetina
• Fluvoxamina
• Escitalopram
• Inhibidores mixtos de la recaptación de serotonina/noradrenalina
• Venlafaxina
• Duloxetina
• Inhibidores mixtos de la recaptación de noradrenalina/dopamina
• Bupropión
• Antidepresivos con otro mecanismo de acción
• Mirtazapina
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Antipsicóticos
Antipsicóticos típicos (neurolépticos)
• Clorpromacina
• Levomepromazina
• Flufenazina
• Haloperidol
• Tioridazida
Antipsicóticos atípicos• Risperidona
• Olanzapina
• Quetiapina
• Clozapina
• Ziprazidona
• Amisulpiride
• Aripiprazol
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Ansiolíticos
• Clonazepam
• Alplazolam
• Lorazepam
• Midazolam
• Bromazepam
• Diazepam
• Clordiazepóxido
• Lofacepato de etilo
• Análogos de benzodiacepinas• zolpidem
• zopiclona
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Litio
Nombre comercial: PlenurDescripción: Es un alcalinotérreo usado en forma de sal, como carbonato.Uso: En depresión mayor y trastorno bipolar.Mecanismo de acción: Relacionado con la recaptación de catecolaminas, incrementanorepinefrina, y serotonina. Tiene efectos electrolíticos sobre sodio, calcio y magnesio.Causas de modificación de dosis: La excreción renal es mayor en niños, y pueden sernecesarias dosis más altas. En embarazo es potencialmente teratogénico (primer trimestre) y sedeben valorar riesgos y beneficios. El aclaramiento aumenta en embarazo, por mayor flujosanguíneo renal, mayor filtración glomerular, por lo que puede ser necesario aumentar dosis.Efectos tóxicos: Por encima de 1,5 mmol/L. Náuseas, vómitos, diarrea, aumento de peso,irritabilidad, estupor, convulsiones, hiperreflexia, letargia, apatía, sequedad de boca, dificultaden lenguaje, ataxia, trastornos cardíacos y renales. Afecta a diversos ejes hormonales.Tiempo de reanálisis: En inicio de terapia, o tras cambio de dosis monitorizar tras 4 a 5 dias (no<7 días), en fase constante cada 3 meses. En ancianos, con menor función renal, y/o entratamiento con diuréticos vigilar niveles con mayor frecuencia.Vida media de eliminación: 18 a 36 horasVías de eliminación: Renal (95%)Volumen de distribución: 0.8 L/kg.
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Litio
Tiempo hasta alcanzar estado estacionario: 4 a 7 días.
Rango terapéutico: 0.5 a 1,2 mmol/L.
Extracción de muestra: Suero, plasma (evitar plasma con heparina de litio). Se ha estudiado la
determinación en eritrocitos, y la relación RBC/plasma como indicador de respuesta terapéutica y
potencial neurotoxicidad, aunque tiene amplia variabilidad inter e intraindividual.
Disponible en urgencias: Si.
Recogida del espécimen: >12 horas postdosis (antes puede estar en distribución).
Factores que afectan a la concentración:
Incrementada en daño renal, uso de diuréticos, IECAs, antagonistas del receptor de la angiotensina
II, AINEs, en hiponatremia e infección intercurrente .
Disminuida por uso de teofilina, acetazolamida y cisplatino.
Estabilidad del espécimen: 1 día a 2-8ºC
Interferencias: * según método de análisis
Métodos de análisis: Espectrometría de emisión atómica (fotometría de llama), Espectrometría de
absorción atómica, Electrodo selectivo, Colorimetría.
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Clozapina/Norclozapina
Nombre comercial: Leponex, AremisDescripción:. Es un derivado tricíclico de dibenzodiacepinaUso: Se utiliza en esquizofrenia (resistencia a otros antipsicóticos), en trastornos con conducta suicida, depresión, estrés postraumático, pánico, obsesivo-compulsivos, y en parkinsonismo.Mecanismo de acción: Acción bloqueante sobre receptores dopaminérgicos (D1, D2, D3, D4 y D5). También posee efecto anti α-adrenérgico, anticolinérgico, y antihistamínico. Efectos tóxicos:. El principal es la agranulocitosis en 1-2 % de los pacientes, se requieren hemogramas periódicos de sangre para vigilar niveles leucocitarios. Se ha descrito que es debida principalmente a la norclozapina. Además puede inducir convulsiones (tónico clónicas, mioclónica, atónica o parcial).Tiempo de reanálisis: Semanal durante los 6 meses desde inicio, posterior mensual. Vigilar leucocitos.Vida media de eliminación: 6-26 horas (media 14 horas)Vías de eliminación: Metabolismo hepático por CIT P450 (CYP1A2 y CYP34A), varios metabolitos de los que el principal es la Norclozapina (desmetilclozapina), activo farmacológicamente aunque con menor actividad. Eliminación 50% renal por orina, y 30 % vía biliar.Volumen de distribución: 1,6 L/KgUnión a proteínas: 95%
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Clozapina/Norclozapina
Tiempo hasta alcanzar estado estacionario: 7-10 días.
Rango terapéutico: Debe incluir 3 valores: clozapina, norclozapina, y su suma, generalmente se
ignora la norclozapina. Suelen oscilar entre 100 y 600 mg/L para la clozapina y la mitad para la
norclozapina. Niveles tóxicos para clozapina + norclozapina está sobre los 1000 mg/L.
Extracción de muestra: Suero o plasma
Disponible en urgencias: No
Recogida del espécimen: >12 horas tras última dosis
Factores que afectan a la concentración: Tabaquismo, afectación hepática, absorción gástrica,
mayores en ancianos y en género femenino.
Estabilidad del espécimen: 5 días a Tª ambiente.
Interferencias: *
Métodos de análisis: HPLC, LC-MS-MS, solid phase extraction (SPE) tandem mass
spectrometry (SPE/MS/MS).
Debe detectar tanto clozapina como norclozapina.
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Clozapina/Norclozapina
inhibidores del metabolismo• Cafeína• Cimetidina• Ciprofloxacino• Fluoxetina• Fluvoxamina• Indinavir• Itraconazol• Ketoconazol• Nelfinavir• Norfloxacino• Omeprazol• Ritonavir• Saquinavir• Verapamil• Voriconazol
Inductores del metabolismo• Carbamazepina• Efavirenz• Fenobarbital• Primidona• Tabaco• Rifabutina• Itraconazol• Rifampicina• Ritonavir (dosis altas)
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Antineoplásicos
Son aquellos fármacos que tratande combatir las células de unaneoplasia caracterizadas portener una alta actividadreplicativa, aunque tambiénpueden afectar a aquellas otrasno tumorales que tambiénposeen elevada replicación comoson las células germinales, losepitelios y médula ósea.
Se caracterizan por combatir lascélulas cancerosas a través deafectación en algún paso del ciclocelular generalmente, aunquepueden tener otro mecanismo deacción.
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Clasificación de fármacos antineoplásicos
• Alquilantes• Ciclofosfamida• Nitrosureas
• Antibióticos• Bleomicina• Actinomicina D
• Antimetabolitos• Metotrexato• 5-Fluorouracilo
• Complejos de platino• Cisplatino• Carboplatino
• Fijadores de la tubulina• Paclitaxel• Docetaxel
• Inhibidores de la topisomerasa• Irinotecan
• Otros agentes
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Metotrexato
Nombre comercial: Bertanel, Metoject, Emthexate, MetotrexatoDescripción: Análogo del ácido fólico.Uso: En leucemia aguda, linfomas no Hodgkin, neoplasia trofoblástica gestacional, y otrasneoplasias. A dosis bajas se emplea para tratamiento de enfermedades autoinmunes como laartritis reumatoide, psoriasis, síndrome de Reiter y artritis juvenil.Mecanismo de acción: Es un antimetabolito antagonista del ácido folínico que tiene variasacciones: Inhibe competitivamente su la entrada al interior de la célula, disminuye lapoliglutamación compitiendo por la folilpoliglutamato sintetasa, compite directamente por ladihidrofolatorreductasa (DHFR) desplazándolo de su sitio de unión.Efectos tóxicos:. Toxicidad hepática, neumonitis intersticial, derrame pleural, insuficiencia renal,necrolisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, y agravapsoriasis.Tiempo de reanálisis: Infusión: postinfusión 24h,36h,48h,72h. Otros casos 1-3 meses, vigilarenzimas hepáticos, aclaramiento de creatinina, y realizar hemograma.Vida media de eliminación: 8-15 horas (altas dosis), 3-10 horas (bajas dosis)Vías de eliminación: Metabolismo hepático e intracelular (formas poliglutamadas). Eliminaciónpredominantemente renal (80-90%), vía biliar <10%.Volumen de distribución:.0,4-0,8 L/Kg (IV)Unión a proteínas: 50%
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Metotrexato
Tiempo hasta alcanzar estado estacionario: depende de uso y dosis
Rango terapéutico: depende de uso y dosis. Habitualmente la pauta de dosificación en
neoplasias es con dosis de choque y seguimiento. Se puede hacer medidas a 24, 48 y 72 horas
post. Si metotrexato ( >10 μmol/L a las 24 horas, > 1 μmol/L a las 48 horas, >0.1 μmol/L a las 72
horas) procede rescate.
Extracción de muestra: Suero
Disponible en urgencias: Si
Recogida del espécimen: En función de vía y dosis
Factores que afectan a la concentración: en administración oral dependiente de dosis y varía con
tránsito intestinal. La ingestión de comida, la diarrea y tratamiento con antibióticos no
absorbibles disminuyen la absorción, el estreñimiento lo aumenta.
Estabilidad del espécimen: dosis bajas 2 días Tº ambiente, 6 días a 2-8ºC
Interferencias: *
Métodos de análisis: enzimoinmunoanálisis, HPLC, LC/MS/MS y electroforesis capilar (CE).
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Interacciones Metotrexato
Amoxicilina Indometacina
Trimetoprima Nabumetona
Triamtereno Doxiciclina
Omeprazol Penicilina G
Tamoxifeno Flurbiprofeno
Ketoprofeno AAS
Clotrimoxazol Tazobactam
Piroxicam Sulfametoxazol
Diflunisal Mercaptopurina
Ketorolaco Etodolaco
Diclofenaco Aciclovir
Piperacilina Fenilbutazona
Naproxeno Citarabina
Kanamicina
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Inmunosupresores
• Inmunosupresión es la imposibilidad o la interferencia paradesarrollar una respuesta inmunitaria normal. Puede ser causada poruna enfermedad, como el VIH, o puede ser inducida médicamentepor medio de la utilización de determinados fármacos para evitar elrechazo en trasplantes.
• Existen diferentes vías por las cuales se puede conseguir ese objetivo,aunque las terapias actuales tienden a utilizar varios fármacos queactúan a diferente nivel, con objeto de conseguir una mejorinmunosupresión.
• Otra característica es que suele haber fármacos de inducción yfármacos de mantenimiento.
• Los fármacos de mantenimiento son los candidatos a TDM.
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Fármacos inmunosupresores usados
Grupo de fármacos Fármacos Indicación TDM Observaciones
Esteroides PrednisonaMetilprednisona
No
Inhibidores calcineurina Ciclosporina ATacrolimus
SiSi
Tiopurinas Azatioprina No medida de la actividad de Tiopurinametil transferasa (TPMT)
Inhibidores mTOR SirolimusEverolimus
SiSi
Inhibidor síntesis purinas Micofenolato Mofetilo(MMF)
Si
Anticuerpos BasiliximabAlemtuzumab
No Se usan en inducción
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Halloran PF. N Engl J Med 2004;351:2715-2729.
Individual Immunosuppressive Drugs and Sites of Action in the Three-Signal Model.Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Ciclosporina A (CsA)
Nombre comercial: Sandimmun, Gengraf, CicloralDescripción: Molécula cíclica de 11 aminoácidos, aislada a partir del hongo Tolypocladiuminflatum.Uso: En perfusión para trasplante de órganos sólidos (hígado, riñón, corazón, médula ósea ypáncreas) y trasplante de médula ósea. Dosis oral para uveítis endógena, síndrome nefrótico,artritis reumatoide grave, psoriasis grave, colitis ulcerosa , dermatitis atópica grave y otras más.Mecanismo de acción: Se une a inmunofilinas citoplasmáticas para inhibir la calcineurina,actuando sobre transcripción del gen de IL-2, bloqueando la proliferación linfocitaria.Distribución: En sangre es dependiente del hematocrito.20-40% en plasma, 5-15% enleucocitos, y más >50% en eritrocitos. La Tª también influye*Efectos tóxicos: Afectación hepática y renal, hipertensión, temblor muscular, náusea,hiperplasia gingival, hipercaliemia. Niveles tóxicos a partir de 600-700 ng/mL.Vida media de eliminación: 4-10 horas, trasp.renal 4-50 horas, Cirrosis hepática: 10 – 48 horasVías de eliminación: Metabolismo hepático por citocromo P450 (CYP3A4 y CYP3A5),interacciona con muchos fármacos#. Se producen metabolitos, menos activos. La eliminaciónpor bilis y heces (>90%).Volumen de distribución: 3,5-4 L/KgUnión a proteínas: 90% (depende de temperatura y otros factores).
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Ciclosporina A (CsA)
Tiempo hasta alcanzar estado estacionario: 3 días.
Rango terapéutico:Variable según casos, generalmente de 100-400 mg/L
Extracción de muestra:Sangre Anticoagulada con EDTA K3. (otros anticoagulantes pueden
producir microcoágulos que atrapan parte de la ciclosporina)
Disponible en urgencias:No
Recogida del espécimen: predosis, preferente >12 horas desde la última. Variantes*
Factores que afectan a la concentración: ver enlace
Si se utiliza la vía endovenosa no extraer la muestra del catéter, ya que la ciclosporina se adhiere
a las paredes del tubo y contamina la muestra produciendo resultados más elevados
Estabilidad del espécimen: 2h Tª ambiente, si no congelar.
Interferencias: &
Métodos de análisis: Inmunoanálisis, HPLC, LC/MS/MS.
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Documento de Consenso Español para el uso de Ciclosporina para micro-emulsión(SandimmunNeoral") en Dermatología. Ferrándiz C, Hernanz J.M, Puig L, Vanaclocha F, Andrés I.
Interaciones medicamentosas de la ciclosporina
Aumentan los niveles de ciclosporina
Antibióticos: Eritomicina, claritromicina, docicilina,Antifúngicos: ketoconazol, itraconazol, fluconazolBloqueadores del calcio: verapamil, diltiazem, nicardipinaDiuréticos: furosemida, diuréticos tiazidicosGlucocorticoides:metilprednisolonaOtras: alopurinol, bromocriptina, danazol, metoclopramida
Disminuyen los niveles de ciclosporina
Anticonvulsivantes: fenitoína, fenobarbital, CarbamacepinaAntibióticos: rifampicina, isoniacida, Trimetroprim-sulfametoxazol, nafcillina.,Otras: ticlopidina, octreótido
Aumentan nefrotoxicidad
Antibióticos: aminoglucosidos, Trimetroprim-sulfametoxazolAntifúngicos: Anfotericina B, ketoconazolAntineoplásicos: melfalanMedicaciones gástricas: Cimetidina, ranitidinaInmunosupresores: TacrolimusAINES: diclofenaco
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015
Gracias por su atención
Congreso Nacional del Laboratorio Clínico 2015