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Claudia Cappello - Il super donatore
Attenzione! Questo materiale didattico è per uso personale dello studente ed è coperto da
copyright. Ne è severamente vietata la riproduzione o il riutilizzo anche parziale, ai sensi e
per gli effetti della legge sul diritto d’autore (L. 22.04.1941/n. 633).
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Indice
1. CARATTERIZZAZIONE ED EFFETTO DEL SUPERDONATORE ...................................................................... 3
2. INFLUENZA SUL FMT .................................................................................................................................. 6
3. ABBANDONARE L’APPROCCIO “ONE STOOL FITS ALL” ........................................................................ 9
4. CONCLUSIONE....................................................................................................................................... 11
BIBLIOGRAFIA ................................................................................................................................................. 12
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1. Caratterizzazione ed effetto del superdonatore
Il trapianto del microbiota fecale (FMT) è diventato una batterioterapia altamente efficace
per l'infezione ricorrente da Clostridium difficile. Nel frattempo, l'efficacia del FMT per il trattamento
delle malattie croniche associate alla disbiosi microbica è stata finora modesta con una variabilità
molto più elevata nella risposta del paziente.
In particolare, una serie di studi suggeriscono che il successo del FMT dipende dalla diversità
microbica e dalla composizione di feci del donatore, portando al suggerimento dell'esistenza di
super-donatori per il FMT. L'identificazione e la successiva caratterizzazione del microbioma
dell'intestino super-donatore aumenteranno inevitabilmente la nostra comprensione della
componente microbica delle malattie croniche e consentiranno approcci di batterioterapia più
mirati in futuro.
La crescente evidenza di un ruolo causale del microbiota intestinale in condizioni
patologiche multiple ha portato allo sviluppo di approcci terapeutici mirati progettati per alterare
la composizione microbica. Tra questi, il trapianto di microbiota fecale (FMT) ha costantemente
dimostrato una capacità di superare la disbiosi associata a una serie di condizioni attraverso un
profondo effetto prolungato sul microbioma intestinale. Il FMT è considerato una forma non
raffinata di batterioterapia che utilizza la diversa comunità dell'intestino microbico di un donatore
sano.
Può anche essere definito da uno spostamento nel profilo del microbioma intestinale di un
individuo verso quello del donatore. Sosteniamo che il successo del FMT può essere considerato un
processo in due fasi; prima richiede che il microbioma trapiantato si innesti nel nuovo ospite e
aumenti la comunità commensale locale, dopo di che si può osservare un miglioramento clinico.
La selezione di un donatore di feci appropriato è una componente chiave del successo del
FMT. I donatori sono sottoposti a screening clinico per assicurarsi che non contengano alcun
patogeno o malattia trasmissibile. Un elenco dettagliato delle linee guida per la selezione dei
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donatori può essere trovato nel rapporto evidence-based pubblicato di recente sulla FMT nella
pratica clinica.
I donatori sono generalmente descritti come efficaci o inefficaci rispetto alla loro capacità
di contribuire al successo del FMT. Il confronto tra i profili del microbiota intestinale di diversi
donatori ha rivelato che la diversità microbica è un predittore affidabile per il successo FMT.
Tuttavia, una varietà di fattori aggiuntivi, sia genetici che ambientali, sono noti anche per
influenzare il successo FMT.
La diversità microbica del donatore è un buon predittore del successo del FMT nel
ricevente. Tuttavia, la compatibilità tra donatore e ricevente svolge anche un ruolo influente nel
determinare il successo del FMT. La compatibilità donatore-ricevente può derivare da fattori
genetici come le differenze nelle risposte immunitarie innate o fattori ambientali tra cui la dieta,
l'esposizione xenobiotica e le interazioni microbiche.
Recentemente, il termine "super-donatore" è stato proposto per descrivere i donatori le cui feci
risultano in risultati di FMT significativamente più positivi rispetto alle feci di altri donatori.
Per chiarire le diverse risposte dei pazienti al FMT e scoprire eventuali effetti dipendenti dal
donatore, un certo numero di studi ha effettuato una profilazione microbica su donatori e riceventi
prima e dopo il FMT. Nonostante la mancanza di studi basati su grandi coorti, è iniziato a emergere
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un tema chiave: la diversità microbica del donatore ha un ruolo influente nel successo terapeutico
del FMT.
È stato costantemente dimostrato che i destinatari di FMT sperimentano un aumento
significativo della diversità del microbiota intestinale, tipicamente spostando la composizione verso
il profilo del rispettivo donatore di feci. Coloro che ottengono una risposta clinica al FMT
(responder) presentano in genere una maggiore diversità microbica rispetto a quelli che non lo
fanno (non responder).
In linea con queste osservazioni, la diversità microbica del donatore di feci ha dimostrato di
essere uno dei fattori più significativi che influenzano l'esito della FMT.
Collettivamente, le osservazioni pubblicate suggeriscono che il restauro microbico può
portare ad alterazioni nei risultati metabolici, che potrebbero essere responsabili del ripristino
dell'omeostasi dell'intestino in individui disbiotici. Ciò è coerente con l'idea che la chiave del
successo del FMT risieda nella capacità del donatore di trasferire elevati livelli di particolari specie
ai destinatari.
Per condizioni infiammatorie, come IBD e sindrome metabolica, il trasferimento di taxa che
producono butirrato può essere importante per il ripristino terapeutico. Al contrario, i donatori con
un'elevata abbondanza di Bifidobacterium possono essere più efficaci nel trattamento di pazienti
con IBS.
Sebbene la selezione razionale dei donatori sia un passo nella giusta direzione, questi
risultati suggeriscono che l'arricchimento microbico nel donatore non garantisce completamente
l'arricchimento nel ricevente FMT. Pertanto, le forze che governano l'attecchimento FMT non
devono essere basate esclusivamente sull'input dei donatori.
Al momento mancano prove dei super-donatori FMT in altri disturbi al di fuori di IBD. Le serie
di casi e i report limitano la capacità di identificare gli effetti dei super-donatori a causa delle
dimensioni del campione limitate. Tuttavia, nonostante la mancanza di ampi studi di coorte, diversi
studi hanno suggerito la possibilità di un effetto dipendente dal donatore sul risultato FMT.
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2. Influenza sul FMT
- Interferenza microbica
L'attecchimento FMT comporta l'integrazione o la creazione di ceppi microbici derivati dai
donatori nella comunità microbica intestinale del ricevente. Attualmente, sembra che i fattori più
importanti che prevedono l'attecchimento del ceppo nel FMT siano l'identità tassonomica e
l'abbondanza di ceppi sia nel donatore che nel ricevente prima del FMT. Il sequenziamento
metagenomico profondo consente l'analisi del livello di deformazione per tracciare le alterazioni
microbiche e l'attecchimento nel microbioma dell'intestino post-FMT.
I risultati di diversi studi ha portato a suggerire che le differenze nell'attecchimento del
microbioma tra individui dello stesso donatore possono derivare da incompatibilità tra il donatore e
il ricevente FMT
Nel frattempo, a livello di comunità, i destinatari di FMT ospitavano una miscela complessa
di specie derivate dal ricevente, derivate da donatori e di nuova acquisizione post FMT.
Complessivamente, sembra che le interazioni microbiche abbiano un ruolo significativo nell'innesto
FMT, il che aiuta a spiegare perché i doppi destinatari di un FMT donatore non mostrano profili
identici di microbiota intestinale.
- Genetica
La genetica è stata stimata per spiegare il 5-10% della variabilità dei taxa batterici osservati
tra individui. Tra i taxa che sono stati trovati per essere ereditari, la maggior parte è stata collegata
a geni che sono coinvolti nell'immunità innata. Il microbiota intestinale è noto per essere
intrinsecamente connesso al sistema immunitario dell'ospite attraverso una reciproca relazione
evolutiva.
Nello specifico, il microbioma è fondamentale per lo sviluppo appropriato del sistema
immunitario e, a sua volta, il sistema immunitario aiuta a modulare la comunità dei microbioma
attraverso un equilibrio tra percorsi pro e anti-infiammatori. Pertanto, è possibile che incompatibilità
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che derivano da FMT possa essere attribuibile ad una maggiore risposta immunitaria al microbiota
trapiantato, probabilmente derivante da una differenza genetica sottostante tra il donatore e il
ricevente.
- Altri fattori
Si potrebbe sostenere che un FMT di successo non richiede soltanto che il microbiota
trapiantato si innesti nell'intestino del ricevente, ma che anche i nuovi organismi acquisiti debbano
essere supportati per il mantenimento del beneficio terapeutico. Sulla base di analisi longitudinali in
pazienti che hanno ricevuto FMT per infezione da C. difficile ricorrente, è noto che le alterazioni del
microbiota indotte da FMT possono durare da pochi giorni a pochi anni dopo il trasferimento.
Oltre alle sottostanti differenze genetiche tra donatore e ricevente, è probabile che anche
le pressioni sulla selezione alimentare e le successive esposizioni antibiotiche influenzino l'efficacia a
lungo termine della terapia FMT. Per gli individui affetti da ricorrenti infezioni da C. difficile, la
stabilità a lungo termine dell'FMT è meno rilevante poiché la clearance del patogeno e il ripristino
della popolazione commensale sono raggiunti rapidamente.
Pertanto, è improbabile che una deviazione graduale dal profilo intestinale del donatore
determini la ricomparsa della malattia, supponendo che non vi siano ulteriori insulti alla
popolazione dell'intestino commensale. Al contrario, la sostenibilità del microbiota post-FMT in
pazienti con malattia cronica, come IBD o obesità, può essere molto più pertinente. Questo
perché la disbiosi microbica associata a queste condizioni non è stata ancora dimostrata negli
esseri umani come causale o conseguente alla malattia.
È più probabile che la disbiosi microbica sia solo uno dei numerosi fattori che contribuiscono
alla progressione della malattia in questi individui. In tal caso, può darsi che FMT offra solo un
sollievo temporaneo ai sintomi del paziente e che siano necessari "FMT top-up" aggiuntivi per la
gestione continua della malattia. L'ottimizzazione degli approcci di consegna FMT non invasivi,
come la consegna basata su capsule, sarà quindi importante per andare avanti.
È noto che la dieta svolge un ruolo significativo nel plasmare il microbioma intestinale in via
di sviluppo durante l'infanzia così come in tutta l'età adulta. La dieta fornisce i microbi commensali
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con substrati necessari per la loro proliferazione e sopravvivenza. È stato dimostrato che un rapido
cambiamento nella dieta, come il passaggio da una dieta basata su animali a un'alimentazione
esclusivamente vegetale, può alterare la composizione del microbiota intestinale entro 24 ore.
In condizioni infiammatorie, come l'IBD e la sindrome metabolica, l'FMT può agire per
superare l'ostacolo iniziale nel fornire ai pazienti livelli terapeutici di batteri anti-infiammatori.
Successivamente, la dieta può essere cruciale nel fornire la fibra necessaria per supportare la
crescita dei batteri produttori di SCFA.
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3. Abbandonare l’approccio “One Stool Fits All”
“Disbiosi microbica” è un termine generico per una comunità intestinale malsana o
squilibrata. In quanto tale, la struttura della popolazione che è considerata rappresentare la
disbiosi microbica è variabile tra diversi disturbi.
Inoltre, il deficit microbiotico di un individuo potrebbe non rispecchiare necessariamente
quello di un altro individuo e quindi non sorprende che i pazienti rispondano in modo diverso alla
FMT. Man mano che vengono generati più dati clinici e microbici correlati al FMT, sta diventando
chiaro che “ciò che va bene per qualcuno non a bene per tutti” nel contesto del trattamento di
malattie croniche con disbiosi microbica.
Allo stesso modo, la selezione dei donatori basata esclusivamente sulle linee guida per lo
screening clinico non fornisce alcuna garanzia del successo del FMT. Sembra che la risposta del
paziente al FMT dipenda prevalentemente dalla capacità del microbiota del donatore di
ripristinare i disturbi metabolici specifici associati al suo particolare fenotipo patologico. Se questo è
vero, un approccio di abbinamento donatore-ricevente, in cui un paziente viene sottoposto a
screening per identificare le perturbazioni funzionali specifiche del proprio microbioma, può essere
la migliore soluzione.
Il paziente potrebbe quindi essere abbinato a uno specifico donatore FMT noto per essere
arricchito in taxa associato alla via metabolica che deve essere ripristinata. Lo screening della
tolleranza immunitaria sarebbe anche utile per ridurre l'impatto delle incompatibilità tra donatore e
ricevente derivanti da differenze sottostanti nelle risposte immunitarie innate.
Un approccio alternativo all'abbinamento tra donatore e ricevente consiste nel
somministrare FMT di precisione, che sono più simili a un probiotico rispetto a un trapianto di fecale
intero. Oltre agli ovvi vantaggi normativi e di consumo insiti in questo approccio, un FMT di
precisione rimuove gli effetti dipendenti dal donatore fornendo ai pazienti una miscela definita di
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batteri che in precedenza hanno dimostrato di essere utile per la risoluzione della malattia (ad
esempio, migliorare la produzione di butirrato in condizioni infiammatorie).
Ad esempio, fornire ai pazienti IBD una formulazione mirata a base di microbiota
contenente solo i produttori di butirrato sarebbe un'alternativa logica, più sicura e potenzialmente
preferibile al paziente rispetto al trapianto di fecale intero. Gli approcci di precisione sono stati
finora sperimentati nel trattamento con CDI ma con risultati misti.
Può essere che la struttura della comunità microbica nel suo complesso giochi un ruolo più
influente nel successo FMT rispetto all'isolamento delle sole specie critiche. Indipendentemente da
ciò, gli approcci di batterioterapia mirati dovrebbero essere studiati per le malattie croniche come
mezzo per aggirare i rischi associati alla somministrazione di materiale fecale.
Sebbene gran parte della letteratura FMT si sia focalizzata sull'agente terapeuticamente
attivo dei batteri, la risoluzione positiva dell’infezione da C. difficile usando filtrati fecali sterili ha
suggerito che elementi non batterici potrebbero avere un ruolo più significativo di quello
precedentemente apprezzato.
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4. Conclusione
Nonostante sia stato riportato in letteratura fin dal IV secolo, la ricerca sulla FMT è ancora
agli inizi, in particolare per quanto riguarda il suo meccanismo di effetto. La mancanza di ampi
studi clinici controllati randomizzati su FMT per il trattamento di malattie croniche ha fatto sì che
molte osservazioni, come l'esistenza di super-donatori FMT, non siano ancora supportate da prove
empiriche.
Il crescente numero di studi su piccola scala, sebbene difficili da comparare, suggeriscono
tuttavia che il donatore svolge un ruolo influente nei risultati FMT per indicazioni al di fuori
dell’infezione da C. difficile.
Da allora sono stati fatti sforzi considerevoli per identificare i vari fattori che contribuiscono
al successo della FMT. In senso lato, l'elevata diversità del microbiota intestinale, in particolare nel
donatore, sembra predire al meglio la risposta del paziente alla FMT. Più specificamente, l'efficacia
di FMT dipende probabilmente dalla capacità del donatore di fornire i taxa necessari a ripristinare
deficit metabolici nei destinatari che contribuiscono alla malattia.
Un'ulteriore caratterizzazione dei super-donatori porterà probabilmente allo sviluppo di
formulazioni FMT più raffinate per aiutare a standardizzare la terapia e ridurre la variabilità nella
risposta del paziente.
Parallelamente, la continua ottimizzazione dei protocolli FMT, incluso uno spostamento verso
approcci basati su capsule, aiuterà a combattere i problemi di longevità associati alla FMT e
creerà un'alternativa più favorevole ai pazienti agli attuali schemi di gestione della malattia.
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Bibliografia
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Aroniadis, Olga C., and Lawrence J. Brandt. "Fecal microbiota
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Cammarota, G., Ianiro, G., Tilg, H., Rajili´c-Stojanovi´c, M., Kump, P., Satokari,
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transplantation in clinical practice. Gut 66, 569–580. doi: 10.1136/gutjnl-2016-
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